Introducción

En la vida fetal, el metabolismo de la glucosa está regulado por múltiples procesos fisiológicos y persiste hasta las primeras semanas de la vida posnatal. El feto conserva una concentración de glucosa alrededor del 70-80% dependiente de la materna, mediante la difusión facilitada a través de la placenta, incrementando las reservas de glucógeno en el hígado, esqueleto y músculo cardiaco por medio de un proceso llamado gluconeogénesis. La glucemia en la vena umbilical es del 80-90% de la materna, al momento del corte del cordón umbilical hay una disminución fisiológica en las primeras dos horas de vida, donde comienza el proceso de glucogenólisis para estabilizar la glucosa a las seis horas de vida, para mantenerla en un rango de 50-70 mg/dl, formando así parte de la adaptación metabólica al nacimiento¹.

En condiciones normales, la glucosa aporta aproximadamente el 70% de la energía que requiere el cerebro, el otro 30% aproximado depende de otras fuentes energéticas como el lactato y los cuerpos cetónicos, lo que hace un factor protector en los periodos de hipoglucemia en el recién nacido. El perfil dinámico de las tasas metabólicas de la glucosa en la corteza cerebral corresponde a la proliferación sináptica y la arborización dendrítica en el periodo posnatal².

La transferencia placentaria está regulada por factores anatómicos, fisiológicos y bioquímicos²-⁵; los mecanismos de transferencia se muestran en la tabla 1.

En la vida neonatal el 30-70% de la producción de glucosa será por medio de la glucogenólisis, agotando las reservas en un periodo alrededor de 12 horas, siendo más evidente en los recién nacidos pretérmino, peso bajo para la edad gestacional y retardo en el crecimiento intrauterino⁶.

El feto recibe un flujo de glucosa por medio de la placenta de 4-5 mg/kg/min (GKM, glucosa/kilo/minuto) y el neonato tiene la capacidad de producir glucosa a un ritmo de 6-9 mg/kg/min, los cerebros de recién nacidos prematuros tienen un consumo superior de glucosa, lo que los predispone a tener concentraciones séricas de glucosa bajas⁷.

La incidencia general de hipoglucemia en recién nacidos de término es del 5-7% y del 3.2-14.7% en prematuros, y en el 70% de los casos es transitoria⁸.

Para el metabolismo cerebral es fundamental el aporte de oxígeno y glucosa. Dado que el consumo cerebral de oxígeno es relativamente menor, cobra mayor importancia el de glucosa, por lo que la deficiencia de glucosa sérica puede generar una encefalopatía severa. Se desconoce cuál es el límite inferior crítico de glucosa para mantener la integridad neuronal del recién nacido, ya que hay circunstancias que la incrementan o la modifican (hipoxia, isquemia, flujo sanguíneo cerebral y utilización cerebral de glucosa).

Los efectos nocivos en el desarrollo cognitivo secundario a hipoglucemia se han encontrado en concentraciones por debajo de los 45 mg/dl que persiste después de los tres días de vida, dejando claro que la duración y el grado de hipoglucemia es decisiva. El lóbulo occipital, la corteza visual primaria y las áreas visuales extraestriadas son susceptibles a la lesión secundaria a hipoglucemia, ya que llegan a afectar el desarrollo del nervio óptico⁹.

Metabolismo y secreción de insulina

El páncreas está conformado por alrededor de un millón de islotes de Langerhans, que representa aproximadamente el 2% del peso de este. Se encuentran cuatro tipos de células generando una conexión autocrina¹⁰. En la tabla 2 se describen los tipos de células pancreáticas y en la figura 1 la localización topográfica.

Figura 1 Islote de Langerhans: distribución topográfica. 

El equilibrio en las concentraciones de glucosa depende del equilibrio entre glucagón e insulina, hormonas pancreáticas secretadas por las células a y b respectivamente. El glucagón incrementa los niveles de glucosa (glucogenólisis) y la insulina los disminuye al favorecer la introducción de glucosa a las células, principalmente en músculo estriado, hígado y tejido graso, para su metabolismo (glucólisis) o almacenamiento (gluconeogénesis)¹⁰.

Para hacer una adecuada secreción de insulina (Fig. 2) posterior a la absorción del alimento en el tubo digestivo, incrementan las concentraciones de glucosa en sangre, siendo esto detectado por las células b de los islotes de Langerhans (sensores energéticos: glucosa), iniciando en el retículo endoplásmico rugoso la formación de preproinsulina, que es enviada el aparato de Golgi en forma de preinsulina, donde van a tener efecto las enzimas proteolíticas para liberar las moléculas de insulina y péptido C, las cuales serán acumuladas en gránulos, los cuales serán expulsados hacia la membrana celular; al ser fusionadas ambas membranas se secretará por exocitosis el contenido del gránulo al torrente sanguíneo¹⁰.

Figura 2 Secreción de insulina. 

La insulina es una hormona polipeptídica de 51 aminoácidos producida por las células b de los islotes de Langerhans del páncreas, sus funciones están relacionadas con el metabolismo de nutrientes. Es la hormona anabólica por excelencia, ya que favorece la introducción de glucosa a la célula, donde por medio de la glucólisis y la cadena respiratoria se obtiene energía (ATP, trifosfato de adenosina)¹¹.

En el feto, un signo característico es la macrosomía secundario al efecto de la insulina como factor de crecimiento principal para la mitogénesis y embriogénesis por la secreción del factor de crecimiento insulínico tipo 1, además favorece la acumulación de grasa y volumen de los órganos (excepto cerebro)¹².

Se describió por primera vez la hipoglucemia hiperinsulinémica congénita persistente (HHCP) en 1938 por Laidlaw como una proliferación ductoendocrina difusa de células b; en 1988 McKusick la nombra nesiodioblastosis con rangos autosómicos recesivos. Tiene una incidencia de 1:40.000-50.000 recién nacidos vivos. Se identificó el gen en el cromosoma 11p14-15.1 y posteriormente se rastreó el gen SUR en 11p15.1¹³-¹⁵.

Hipoglucemia persistente

Se define como aquella que requiere infusión de glucosa > 12 GKM por un periodo mayor de siete días para alcanzar concentraciones séricas normales de glucosa¹⁶,¹⁷. Las causas se describen en la tabla 3.

Dentro de las manifestaciones clínicas de HHCP se encuentran: palidez, diaforesis, hipoactividad, irritabilidad, rechazo al alimento, taquicardia, cianosis, macrosomía, hepatomegalia, temblores, convulsiones, hasta coma; que pueden tener falta de respuesta al tratamiento, generando crisis hipoglucémicas agudas, graves y prolongadas¹⁸.

Se debe de considerar HHCP cuando se presentan las manifestaciones clínicas, exploración física, relación glucosa: insulina < 5, infusiones de glucosa > 12 GKM, ausencia de cetonemia, cetonuria y acidosis al momento de la hipoglucemia, incremento de la glucemia > 30 mg/dl posterior a la administración de glucagón¹⁹.

En la figura 3 se encuentra el algoritmo para el estudio inicial del paciente; se requieren niveles de insulina, cortisol, hormona del crecimiento (en periodo de hipoglucemia).

Figura 3 Algoritmo diagnóstico de hipoglucemia persistente. 

El objetivo del tratamiento urgente es mantener las concentraciones de glucosa sérica normales y evitar periodos de hipoglucemia. La vía parenteral es la de elección para la corrección de glucosa en forma rápida. A los pacientes con hipoglucemia sintomática se les debe administrar un bolo de dextrosa al 10% (200 mg/kg = 2 ml/kg) e incremento de 2 en la GKM, tomando controles cada 30-60 minutos y ajustando soluciones en una forma dinámica. En caso de llegar a una infusión de GKM de 13, se debe iniciar corticosteroide²⁰-²³. También se cuenta con tratamiento médico específico y quirúrgico (Tabla 4).

Aunque se han descrito múltiples mutaciones genéticas que favorecen la presencia de hiperinsulinemia (ABCC8, KCNJ11, GLUTD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF4A y HNF1A)²¹, en la forma neonatal y severa se asocian²⁴-²⁷:

La mayor parte de ultrasonidos, tomografías y resonancias magnéticas se reportan sin alteraciones³⁰. Se ha realizado la estimulación arterial selectiva con calcio por cateterismo y la determinación de insulina, pero siendo un procedimiento riesgoso, invasivo, complejo, con un valor predictivo limitado, se considera con una baja precisión diagnóstica³¹,³².

Es de suma importancia diferenciar la presentación difusa y focal, ya que la estrategia de tratamiento y pronóstico son diferentes. Por lo que se ha utilizado la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-fluoro-l-DOPA (PET/TC 18F-DOPA) en el diagnóstico diferencial de ambas formas o para demostrar lesiones ectópicas en el duodeno o yeyuno³³.

La PET/TC 18F-FDOPA se realiza con una infusión de glucosa que permita mantener normoglucemia en el paciente, bajo sedación y sin medicamentos que interfieran con la función de las células b del páncreas (glucagón) o retirarse en las 12 horas previas al estudio. Ya que se utiliza un radiofármaco, se debe de hidratar en forma adecuada al paciente para que se elimine lo antes posible. Se administran 4.2 MBq/kg de 18F-DOPA 60 minutos antes por vía intravenosa y se realiza el estudio de PET durante 10-15 minutos. En este estudio también se pueden visualizar ganglios basales del cerebro, vesícula biliar, vía biliar y eliminación renal. El análisis de imágenes pancreáticas se hace mediante las regiones: cabeza, cuerpo y cola, estableciéndose un índice entre el foco de máxima captación y la captación promedio del resto del páncreas. El punto de corte establecido es de 1.2-1.5 a partir del cual el estudio es compatible con la forma focal de hiperinsulinismo congénito. Aunque lesiones menores de 1 cm, con forma plana, cercanas al riñón y vesícula biliar pueden generar falsos positivos y negativos. El aumento en la captación de la PET/TC 18F-DOPA se debe a una mayor densidad de células b y no por la secreción de insulina, siendo la forma de distribución homogénea en todo el páncreas en la forma difusa, aunque se pueden presentar varias formas focales en el mismo paciente³⁴. En la figura 4 se da el ejemplo de PET/TC con imagen tanto focal como difusa.

Figura 4 Ejemplo de PET/TC 18F-DOPA. A: Captación pancreática en la cabeza del páncreas (focal). B: Captación pancreática en todo el páncreas (difusa). PET/TC: tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 3,4-dihidroxi-6-18F-fluoro-L-fenilalanina. 

La PET/TC 18F-DOPA es el estudio de elección para el diagnóstico diferencial de la forma focal y difusa del hiperinsulinismo congénito, con una sensibilidad del 85%, especificidad del 96% y valor predictivo positivo del 96%³⁵.

Presentación del caso clínico

Madre de 31 años, secundaria incompleta, soltera, O+, niega toxicomanías; producto de la gestación 1, fecha última de menstruación 28/01/2015 (33.5 semanas de gestación [SDG]), mal control prenatal (tres consultas desde el segundo trimestre), se diagnosticó diabetes gestacional en el segundo trimestre (273 mg/dl, hemoglobina glucosilada [HbA1c] 9.7%) con tratamiento (insulina NPH [Neutral Protamine Hagedorn]/rápida: mañana 24/8 UI, tarde 6/6 UI) e hipertensión arterial gestacional sin tratamiento.

Acude al servicio de urgencias por presentar edema de pies importante, trabajo de parto y cifras tensionales elevadas (138-148/93-96 mmHg), sin pérdidas transvaginales, datos de bajo gasto o encefalopatía hipertensiva. Fondo uterino de 31 cm, frecuencia cardiaca fetal de 134-146 x’. Los laboratorios maternos a su ingreso se encuentran dentro de rangos normales, solo con dislipidemia (colesterol 238 mg/dl, triglicéridos 376 mg/dl).

Se inició manejo con nifedipino, alfa-metil-dopa e hidralazina, se administró solo una dosis de dexametasona 8 mg previo al nacimiento.

Al estabilizar la tensión arterial, se interrumpió el embarazo vía abdominal. Nace niña de 34 semanas, con abundante líquido amniótico, placenta normal, cordón umbilical ingurgitado; vigorosa, se realizan maniobras básicas de reanimación.

Peso 2,920 g (percentil > 90%), talla 49 cm (percentil > 90%), perímetro cefálico 33 cm (percentil 89%), Apgar 7/8. Sin malformaciones evidentes.

Por antecedentes maternos (diabetes gestacional-insulina, peso grande para la edad gestacional), se inició control metabólico, se detectaron hipoglucemias sintomáticas desde las primeras 24 horas, glucemia de 35 mg/dl, diaforesis, hipoactividad y convulsiones (mioclonías de extremidades, no agotables, que duraron más de 10 segundos), requiriendo incremento progresivo de GKM hasta llegar a 13, hidrocortisona (1 mg/kg/dosis), logrando mantener glucemias por arriba de 47 mg/dl en las primeras 48 horas de vida. Al llegar la segunda semana de vida, con presencia de hipoglucemias asintomáticas a pesar de contar con aporte de glucosa parenteral, se inicia abordaje de hipoglucemia persistente.

En figura 6 se muestran los niveles de glucosas (mg/dl) en los diferentes momentos del internamiento de la paciente.

Figura 5 PET/TC F18-DOPA realizada a la paciente, llegando al diagnóstico de hipoglucemia hiperinsulinémica congénita persistente tipo difuso. 

Figura 6 Niveles de glucosa (mg/dl) antes y después de la cirugía (día de cirugía marcada con flecha). 

En la tabla 5 se muestran los resultados de biometrías hemáticas, glucosa, insulina, cortisol y hormona del crecimiento tomadas en forma seriada, tanto de controles como en presencia de hipoglucemia. Con índice glucosa: insulina de 1.77, con valores normales de cortisol y hormona del crecimiento.

En el Hospital Regional de Alta Especialidad de Ixtapaluca no se cuenta con diazóxido, por lo que se inició tratamiento con octreótida con incrementos progresivos hasta dosis máxima de 50 mcg/kg/día, sin presentar mejoría, por lo que se agrega nifedipino (25 mcg/kg/día), con lo que se logra mantener estabilidad, se hace reducción de GKM de 1/día y se inicia la vía oral; al llegar a vía oral a 100 ml/kg/día y GKM de 3 se mantuvieron glucemias en límites normales (~60 mg/dl).

Al no lograr la retirada de aporte de glucosa parenteral se realizó PET/TC F18-DOPA, donde se reportó: estudio con zonas de concentración anormal altas del radiotrazador en cabeza, cuello y cuerpo del páncreas, compatible con hiperinsulinismo difuso (Fig. 5). Se presentó el caso al servicio de cirugía pediátrica y se realizó pancreatectomía subtotal del 95%.

Sin presentarse complicaciones en el procedimiento quirúrgico, se reinició alimentación enteral con incrementos progresivos, con tomas mínimas de 80 ml (160 ml/kg), y se inició prednisolona por uso prolongado de octreótida (supresor de eje suprarrenal), lográndose egreso y seguimiento en consulta externa.

Discusión

El término nesidioblastosis se mencionó por primera vez en 1938 por Laidlaw para describir esta patología³⁶, en la actualidad es más utilizado el término de HHCP, donde en forma congénita (herencia autosómica recesiva) hay una alteración en las células b de los islotes de Langerhans. La glucosa es el principal nutriente energético que estimula la secreción de insulina de los gránulos de almacenamiento. Se han identificado dos formas: una forma difusa y una focal, con manifestaciones clínicas idénticas, pero con mecanismos patológicos diferentes. La forma focal caracterizada por un tumor localizado a los islotes (pérdida del cromosoma 11p15); la forma difusa es un desorden heterogéneo que involucra anomalías tanto en el receptor de la sulfonilurea, así como en los canales de potasio dependientes de ATP.

En el caso clínico presentado, los factores de riesgo para hipoglucemia fueron la prematurez (33.5 SDG), hijo de madre con diabetes gestacional (segundo trimestre, glucemias de 273 mg/dl y HbA1c 9.7%), peso y talla grandes para la edad gestacional (2,920 g y 49 cm), presentando hipoglucemias sintomáticas (diaforesis, hipoactividad, glucemias capilares y centrales por debajo de 47 mg/dl) que requirieron incremento de GKM hasta 13, el uso de hidrocortisona fue necesario hasta la segunda semana de vida. Se realizó diagnóstico de hiperinsulinismo³⁷,³⁸ con las manifestaciones clínicas, exploración física, la persistencia de hipoglucemias y la necesidad de aporte de GKM > 12, junto con relación de glucosa: insulina < 5 (1.7 y 2.4), llegando así al diagnóstico de hiperinsulinismo. Se solicitó PET/TC (Fig. 6).

El tratamiento médico se realiza con diazóxido (derivado benzotiadiazina, inhibidor del receptor de la sulfonilurea) y octreótida (análogo de la somatostatina, inhibe el influjo del calcio) y en los casos que se corrobore una alteración focal o difusa de hiperinsulinismo (caso clínico), se necesitará realizar el tratamiento quirúrgico. Hasta en el 95% de los casos no hay respuesta al tratamiento médico, requiriendo pancreatectomía subtotal (preservar la porción subyacente entre el conducto biliar común y el duodeno), aunque es el pilar del tratamiento, incrementa el riesgo de morbimortalidad perioperatoria, así como de diabetes mellitus tipo 1³⁷-³⁹.

En el paciente presentado no se utilizó diazóxido, ya que no contamos con el medicamento. La literatura menciona que la combinación de octreótida y nifedipino es una alternativa de tratamiento, dado el mecanismo de secreción de insulina³⁸,³⁹. Al no presentar mejoría y confirmar hiperinsulinismo difuso, se realizó pancreatectomía subtotal el 14 de diciembre, sin complicaciones, logrando reiniciar alimentación enteral con adecuada tolerancia, suspensión progresiva de nutrición parenteral y controles tras el procedimiento quirúrgico dentro de rangos normales (Fig. 6). Egresó el 29 de diciembre sin complicaciones. En el seguimiento pediátrico con adecuada tolerancia a los carbohidratos y controles de insulina en rangos normales (Tabla 6), siendo valorado por el servicio de neurología, donde no se encontraron alteraciones⁴⁰.

Conclusión

Es indispensable el control prenatal para prevenir, detectar y tratar comorbilidades tanto en la madre como en el feto. La HHCP es poco frecuente, pero los pacientes requieren monitorización estrecha por el riesgo neurológico; posteriormente a la pancreatectomía se debe mantener en vigilancia la posible progresión a diabetes dependiente de insulina a mediano plazo. Aunque en la literatura está reportado el uso combinado de octreótida y nifedipino, en nuestro paciente no se logró una retirada completa de la nutrición parenteral, requiriendo el tratamiento quirúrgico. Dadas las comorbilidades asociadas a la pancreatectomía subtotal se debe realizar seguimiento por un grupo multidisciplinario: pediatras, endocrinólogos, gastroenterólogos, nutriólogos, neurólogos y rehabilitación.