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ANTECEDENTES
La obesidad es una enfermedad sistémica, crónica y multifactorial, no exclusiva de países económicamente industrializados, que implica a todos los grupos de edad, etnias y clases sociales; la enfermedad ha alcanzado proporciones epidémicas en todo el mundo. En la actualidad, México ocupa el primer lugar en obesidad en el mundo; 73% de la población adulta tienen exceso de peso. La prevalencia tiende a incrementarse durante la edad reproductiva de ambos sexos, el mayor número de casos, por grupo de edad, se encontró entre personas de 25-44 años.1
El sobrepeso y la obesidad incrementan significativamente el riesgo de padecer enfermedades crónicas no trasmisibles; se asocian en la patogénesis de enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, hipertensión, dislipidemia y algunos tipos de cáncer.2 El sistema reproductor también se ve afectado de manera negativa por la obesidad, por lo menos en 10% de la población.3-5 Existen discrepancias acerca de este tema debido a que algunos estudios han demostrado un efecto negativo de la obesidad en la concepción espontánea y con técnicas de reproducción asistida mientras que otros reportan resultados reproductivos similares a los que se obtienen en la población sana.6-8
Las contribuciones del sobrepeso y la obesidad femenina a la fertilidad se han estudiado ampliamente.9 Las publicaciones recientes confirman que la obesidad materna se relaciona con cambios en el ovocito que repercuten negativamente el desarrollo embrionario y reducen las tasas de embarazo en las técnicas de fertilización in vitro.10-12 Aun cuando el éxito del desarrollo embrionario depende de las contribuciones genéticas y epigenéticas del gameto femenino o masculino, la repercusión del factor masculino en la calidad embrionaria y subsecuente desarrollo ha sido poco estudiada. La edad y el índice de masa corporal del padre (IMC) pueden contribuir de manera importante al desarrollo embrionario.13
La obesidad masculina en pacientes en edad reproductiva se ha triplicado en los últimos 30 años, lo que coincide con un incremento de la infertilidad masculina en todo el mundo, reflejado en mayor número de parejas que acuden a la clínicas de infertilidad para recibir tratamientos de reproducción asistida, sobre todo la inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI).14,15
La infertilidad afecta, aproximadamente, a 15% de las parejas, y 40% es atribuida al factor masculino.16 En la actualidad se ha demostrado una asociación entre obesidad masculina y subfertilidad, que es independiente del incremento del índice de masa corporal femenina.8,17,18 La obesidad es un factor importante que contribuye a la infertilidad masculina.19 Existe evidencia del efecto negativo de la obesidad en el potencial reproductivo del hombre, que no solo afecta los parámetros seminales, sino también altera la estructura física y molecular de las células germinales en el testículo y en el espermatozoide maduro.20,21
En dos metanálisis publicados recientemente se reporta que no encuentran una correlación clara entre el incremento del IMC del hombre y los parámetros seminales,22,23 y que puede haber otros factores en el paciente obeso que disminuyen la capacidad reproductiva; como el incremento en la fragmentación del ADN espermático y una capacidad reducida de unión ovocito-esperma;24,25 estas alteraciones no se ven reflejadas en el análisis del semen convencional, pero sí afectan los resultados de las técnicas de reproducción asistida.
Existe información limitada e inconsistente del efecto de la obesidad del padre en los resultados de la fertilización in vitro. En un estudio prospectivo efectuado por Colaci y colaboradores, en el que analizaron 114 parejas, no encontraron asociación significativa entre hombres con sobrepeso-obesidad comparados con pacientes de peso normal.26 Por lo contrario, Bakos y su grupo reportaron una reducción lineal en la tasa de embarazo y en la de nacidos vivos, así como aumento en la tasa de aborto con el incremento del IMC del varón al analizar 305 parejas.7
Son necesarios más estudios para clarificar si la obesidad paterna representa un problema para los resultados de éxito en las técnicas de reproducción asistida con ICSI.
El objetivo primario de este estudio fue: determinar la influencia de la obesidad paterna en la tasa de embarazo, implantación, aborto y tasa de recién nacido en casa en pacientes que reciben tratamientos de fertilización in vitro con ICSI. El objetivo secundario fue: determinar la repercusión del IMC del padre en la calidad seminal, tasa de fertilización y calidad embrionaria.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio retrospectivo, comparativo y observacional efectuado en ciclos consecutivos en fresco en el Instituto de Ciencias en Reproducción Humana Vida en León, Guanajuato, entre octubre de 2012 y abril de 2015; con indicación de ICSI por: factor masculino, factor de origen desconocido, falla en la fertilización mediante el método in vitro convencional en un ciclo previo, ciclos de PGD y con un número limitado de ovocitos maduros.27
Se incluyeron en este estudio las parejas masculinas de las mujeres que recibieron fertilización in vitro por ICSI, sin antecedente de vasectomía; en ciclos con gametos homólogos, con información completa de peso y talla. Se excluyeron los hombres con muestras provenientes de biopsia testicular.
Determinación del índice de masa corporal
Los datos se obtuvieron de un cuestionario que respondieron todos los pacientes antes de la obtención de la muestra seminal; se solicitó información acerca de los antecedentes reproductivos y médicos, estilo de vida y datos que pudieran afectar el estudio. El cuestionario contenía las siguientes preguntas: nacionalidad, edad, peso, estatura, días de abstinencia sexual, ocupación, consumo de tabaco y de alcohol, fiebre en los últimos 15 días, administración de algún medicamento, padecimiento actual de alguna enfermedad, vasectomizado, tratamiento con quimioterapia y antecedentes de varicocele.
El peso y la talla se utilizaron para calcular el IMC con la fórmula: IMC = peso/talla2 (kg/m2). Los pacientes se dividieron en tres grupos según la clasificación establecida por la Organización Mundial de la Salud (OMS): peso normal (18.5-24.99 kg/m2), sobrepeso (25-29.99 kg/m2) y obesidad (≥ 30 kg/m2).
Estimulación ovárica
La estimulación ovárica se efectuó conforme a lo indicado en el protocolo descrito,28 con FSH recombinante, el segundo día de la menstruación, dependiendo de las características clínicas de las pacientes y su reserva ovárica. Al quinto día, o al encontrar un folículo mayor de 14 mm mediante ultrasonido, se indicó la administración de antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (aGnRH); y hGC recombinante cuando dos o más folículos tenían ≥ 18 mm de diámetro.
Aspiración folicular
La aspiración de los ovocitos se efectiuó a las 37 h posteriores a la aplicación transvaginal de la hCG guiada por ultrasonido. Luego de identificar los complejos ovocito-corona-cúmulus se lavaron en human tubal fluid (HTF) con hepes complementado con 5% de albúmina sérica humana y, posteriormente, se cultivaron individualmente en microgotas de 20 µL de global total for fertilization, que estaban cubiertas con parafina. Se conservaron en un ambiente de 6% de CO2, 37°C y 90% de humedad relativa, al menos dos horas antes de ser decumulados para su microinyección.
Preparación del semen
El semen se preparó con las técnicas de gradientes de densidad y lavado, dependiendo de la concentración y movilidad de la muestra. En las muestras seminales preparadas por gradientes se utilizaron dos fases: una de alta y otra de baja densidad.
Las muestras de semen con oligozoospermia o astenozoospermia severa se procesaron mediante lavado, consistente en diluir la muestra 1:1 con medio de cultivo y centrifugar, durante 10 minutos, a 60 rpm; por último, se decanta para eliminar el sobrenadante y el pellet que se formó en el fondo se resuspende de nuevo.
Procedimiento de ICSI y cultivo embrionario
La ICSI convencional se llevó a cabo con un microscopio invertido Olympus IX71 equipado con inyectores Eppendorf Celltram Air y Celltram Vario. Se valoró el estado de madurez nuclear y solo los ovocitos en metafase II se microinyectaron. Los espermatozoides se seleccionaron con una magnificación de 400 x con modulación de Hoffman. Con esta magnificación se excluyeron los espermatozoides con alteraciones morfológicas severas y la microinyección se llevó a cabo según nuestra técnica descrita.29 El tiempo aproximado requerido parea efectuar un procedimiento de ICSI fue de 20, máximo 40 minutos por paciente. Para el cultivo de los embriones se utilizó global total medium.
La fertilización se confirmó por la existencia de dos pronúcleos y dos cuerpos polares entre 16-18 horas después de la microinyección. Los cigotos con adecuada fertilización se cambiaron a medio fresco cada 24 horas. Los embriones se clasificaron excelentes cuando en el día 2 tuvieron menos de 10% de fragmentación y 4 blastómeras simétricas, y en día 3 menos de 10% de fragmentos y 8 blastómeras simétricas, sin multinucleación. La transferencia embrionaria se efectuó en día 3, y se seleccionaron los embriones de excelente calidad con base en el criterio descrito.
Soporte de fase lútea
Como soporte de fase lútea se indicó progesterona intramuscular, que se aplicó 24 horas después de la aspiración folicular, 50 mg diarios durante 8 a 10 semanas, a menos que la fracción beta hGC hubiese sido negativa. La prueba de fracción beta hGC se llevó a cabo a los 14 días posteriores a la transferencia de embriones. El embarazo clínico se definió como la existencia de latido cardiaco fetal por ultrasonido a las 6-7 semanas.
La tasa de implantación se calculó con el número de sacos gestacionales implantados en los embriones transferidos.
Los resultados se expresan en porcentajes. Las diferencias entre las tasas de fertilización, embriones de excelente calidad, embarazo, implantación, aborto y tasa de recién nacido en casa entre los grupos clasificados por el IMC paterno se analizaron en una tabla de contingencia 2×2 mediante prueba de Fisher. Las variables continuas en medias y sus diferencias se analizaron con t Student. Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo. El análisis se realizó con el paquete estadístico Graphpad Prism versión 6.0.
RESULTADOS
En el programa de fertilización in vitro de nuestro centro se analizarron 365 ciclos de ICSI en fresco, de los que en 352 se realizó la transferencia embrionaria. En 13 ciclos no se efectuó transferencia embrionaria y los embriones se criopreservaron; 11 ciclos debido a falta de desarrollo endometrial y 2 porque fueron ciclos de ICSI con PGD. Los pacientes varones de las parejas se dividieron en 3 grupos según su IMC: peso normal (18.5-24.99 kg/m2), sobrepeso (25-29.99 kg/m2) y obesidad (≥ 30 kg/m2). Puesto que no hubo pacientes con bajo peso, no se incluyó este grupo en el estudio.
No hubo diferencia entre los grupos con respecto a la edad del padre, y como no hubo diferencias con significación estadística en cuanto a los factores contribuyentes femeninos en el grupo normal, sobrepeso y obesidad; se incluyeron: edad, FSH basal, días de estimulación, dosis de gonadotropinas (Gn), pico de estradiol, número de ovocitos aspirados y ovocitos maduros. Cuadro 1
El IMC promedio de la población estudiada fue de 28.2 kg/m2; de los 352 pacientes analizados 19.3% (n= 68) tuvieron peso normal, 50.9% (n=179) sobrepeso y 29.8% (n=105) obesidad. En 80.7% de los ciclos analizados, el varón tuvo sobrepeso u obesidad. No se encontró diferencia significativa entre los grupos en cuanto a la causa de la infertilidad. Cuadro 2 La mayoría de las parejas con causas múltiples tuvieron un factor masculino junto con un factor tubárico o factor uterino.
En el análisis de datos se encontró mayor porcentaje de pacientes con parámetros seminales normales en el grupo de IMC normal (66.2%) comparado con el grupo de sobrepeso y obesidad (40.8% y 36.2%, respectivamente), lo que tuvo significación estadística (Cuadro 3). Existe asociación entre la tasa de desarrollo de embriones de excelente calidad en día 3 y el IMC del padre. Se observa una tendencia en la que la calidad embrionaria disminuye conforme se incrementa el IMC del padre; con una tasa significativamente mayor de 54.3% en el grupo de pacientes con IMC normal versus el grupo de pacientes con obesidad (47.7%; p= 0.03).
Los resultados clínicos obtenidos se muestran en el Cuadro 3. En la tasa de embarazo no se encontró diferencia estadísticamente significativa. La tasa de implantación en el grupo de peso normal, sobrepeso y obesidad fue de: 26.8, 26.7 y 23.1%, respectivamente. Hubo disminución en el grupo de obesidad aunque no se encontró diferencia con significación estadística. La tasa de aborto fue significativamente mayor en el grupo de obesidad (39.0%) comparado con el grupo normal (12.9%), así como una reducción en la tasa de recién nacido en casa con el incremento de IMC del padre. El grupo con IMC normal y sobrepeso tuvo una tasa de recién nacido en casa de 38.6% (33 nacidos sanos) y 37.6% (98 nacidos sanos) respectivamente, ambas significativamente mayores que 23.6% en el grupo con obesidad (37 nacidos sanos).
DISCUSIÓN
En la población estudiada 80.7% de los pacientes varones que recibieron un tratamiento in vitro en nuestro centro tenían sobrepeso u obesidad, con solo 19.3% de los pacientes con peso normal. Esto es de esperarse con la prevalencia de obesidad en México, aunque esta cifra también indica que quizá el sobrepeso y la obesidad sean más comúnes en la población subfértil.
En este estudio retrospectivo no se encontró asociación alguna entre el incremento de IMC del padre con las tasa de embarazo y de implantación; nuestros resultados son consistentes con los de trabajos previos.26,30,31 Si el incremento del IMC del hombre repercute negativamente en el desarrollo embrionario, también en la tasas de aborto y recién nacido en casa.
Varios estudios han demostrado el efecto negativo del aumento del IMC en los resultados clínicos. En un estudio llevado a cabo por Anifandis y su grupo en el que analizaron el efecto de la obesidad masculina y femenina en las tasas de embarazos y nacidos vivos, concluyeron que el sobrepeso y la obesidad masculina tuvieron mayor influencia en la reducción de la tasa de embarazo.13
Keltz y sus colegas reportaron una disminución en la tasa de embarazo clínico con el incremento del IMC del padre, con reducción de 79% de probabilidad de lograr el embarazo con fertilización in vitro, lo que revela su posible influencia negativa en la interacción ovocito-espermatozoide.8 Por el contrario, Kupka y su grupo, en un estudio retrospectivo, analizaron los resultados de 12 años, incluidos 650,452 ciclos de 120 centros. Encontraron la mayor tasa de embarazo en el grupo de pacientes con IMC materno normal con parejas varones obesos en ciclos de FIV e ICSI.32
En nuestro estudio encontramos que las tasas de embarazo son muy similares entre todos los grupos; este resultado coincide con los reportados por Kupka y su grupo,32 aun cuando no hubo diferencia estadísticamente significativa. Por lo que se refiere a la tasa de implantación se observa una disminución en el grupo de obesidad comparada con los demás grupos, sin significación estadística. La tasa de aborto se incrementó en el grupo de obesidad (39.0%), mientras que en el grupo sano fue de 12.9%, con una diferencia con significación estadística, lo que confirma los resultados publicados por otros autores.7,33 De igual manera, la tasa de recién nacido en casa disminuyó significativamente por el incremento del IMC del padre (p = 0.04). Cuadro 3
Al parecer, la asociación de la obesidad masculina con el incremento en las tasas de aborto en pacientes que reciben tratamientos de reproducción asistida puede deberse a la disminución en la calidad embrionaria y fragmentación del ADN espermático.7-8,32,34.
Al analizar nuestros resultados obtenidos con respecto a la tasa de desarrollo de embriones de excelente calidad, las tasas fueron significativamente menores en el grupo de pacientes con obesidad; lo que coincide con los resultados reportados por Anifandis y colaboradores.13
Una posible explicación de porqué se observa menor tasa de embriones de excelente calidad en el grupo de pacientes con obesidad, se debe a que los espermas morfológicamente normales seleccionados para la microinyección intracitoplásmica pueden tener alteraciones en el ADN. Aun cuando el espermatozoide con ADN fragmentado puede fertilizar de manera exitosa, algunos genes importantes pueden dañarse en el momento de la activación del genoma del padre en día 3, lo que origina fallas en el desarrollo embrionario,35 por eso se encontró que el incremento en la fragmentación del ADN espermático tiene una correlación negativa con embarazos exitosos.36-41
Varios estudios han reportado la influencia del IMC del padre en los parámetros seminales establecidos por la quinta edición del manual de la OMS, con resultados inconsistentes. Nuestros resultados reflejan que la obesidad sí tiene repercusión porque el mayor número de pacientes con muestras seminales normales se encontró en el grupo de peso normal, con una diferencia significativa al compararlo con los grupos de sobrepeso y obesidad (Cuadro 3). Varios estudios han demostrado que más allá de afectar los parámetros seminales la obesidad masculina altera la composición molecular del espermatozoide, lo que no solo tiene implicación en la función espermática sino también en el embrión resultante.
Las tasas de gestación de nuestro estudio resultaron elevadas en todos los grupos, lo que coincide con los datos reportados por Thomsen y sus coautores.42 A todos los ciclos incluidos en nuestro trabajo se les realizó ICSI; las excelentes tasas de embarazo sugieren que esta técnica puede sobrepasar cualquier disfunción espermática que pueda estar vinculada con la obesidad, en cuanto a la alteración del espermatozoide con respecto a la capacidad de unión con el ovocito. El tipo de fertilización, por FIV convencional o ICSI, juega un papel decisivo en los resultados clínicos obtenidos.
Los pacientes con obesidad y con fragmentación del ADN espermático elevado tienen mayor posibilidad de lograr el embarazo con las técnica de ICSI que con la fertilización in vitro convencional, debido a que en el ICSI los gametos no están sujetos a cultivo prolongado para llevar a cabo la fertilización. Así, el espermatozoide sufre menos daño por las especies reactivas de oxígeno (ROS) que pueden producirse durante este periodo, a diferencia de la fertilización in vitro convencional.43 Incluso 40% de los hombres infértiles con obesidad tienen concentraciones elevadas de ROS y su contenido antioxidante es significativamente menor que en pacientes fértiles.44 Durante el proceso de FIV convencional, el ovocito está expuesto a ROS liberados por el espermatozoide. Esto puede dañar la capacidad funcional del ovocito para reparar la fragmentación del ADN espermático después de la fertilización y antes del clivaje. En contraste a la FIV, en el ICSI los espermatozoides se inyectan a un ambiente óptimo del ooplasma a pocas horas de la eyaculación, lo que permite al ovocito iniciar la reparación del ADN espermático dañado.45
Los resultados de nuestro estudio, aunados a los de estudios previos, indican que aun cuando existe una correlación entre el IMC del padre con los parámetros seminales, y su importancia en la evaluación de la infertilidad masculina, el análisis de la fragmentación del ADN espermático debe realizarse de manera rutinaria, sobre todo en pacientes con obesidad, previo a cualquier tratamiento de reproducción asistida; su efecto puede influir en los resultados de ICSI, lo que hemos estandarizado en los últimos años en nuestro centro.
CONCLUSIÓN
Los resultados obtenidos en este estudio demuestran que aun cuando las tasas de embarazo e implantación son elevadas en pacientes con sobrepeso y obesidad utilizando la técnica de ICSI, la tasa de desarrollo embrionario y tasa de recién nacido en casa se ven afectadas con el incremento del IMC del padre, así como un incremento en la tasa de aborto en pacientes con IMC del padre ≥ 30 kg/m2, lo que tiene repercusión negativa en el resultado de éxito de las técnicas de reproducción asistida.
