ANTECEDENTES

La endometriosis es la existencia de tejido endometrial (glándula o estroma) fuera de la cavidad uterina, el sitio más frecuente es el ovario.^1,2 En 1920 Cullen la describió por primera vez.³ Su prevalencia es difícil de determinar debido a lo inespecífico de los síntomas, aproximadamente 5 a 10% en mujeres en edad reproductiva.^4,5,6 De 30 a 50% de las pacientes con endometriosis tienen infertilidad.^6,7 La Fundación Mundial para la Investigación en Endometriosis (WERF) estima que afecta a 176 millones de mujeres.⁸ El estudio EndoCost estimó que hay deterioro en la calidad de vida y una repercusión económica derivada del tratamiento, similar a la de la diabetes mellitus.⁹ Sus síntomas son variables y no tienen relación con el grado de severidad.¹⁰ Puede cursar asintomática o manifestarse con dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico o infertilidad.^11,12 Es responsable de 15% de todas las histerectomías¹³ y se encuentra en 25% de todas la piezas de histerectomía.¹⁴

La patogénesis es multifactorial, incluye: tejido endometrial ectópico, inmunidad alterada, proliferación, apoptosis celular desequilibrada, señalización aberrante y factores genéticos.¹⁵ Por su cuadro clínico variable e impredecible evade el diagnóstico simple y rápido, que se retrasa, incluso, 8 a 10 años.¹⁶ La anamnesis y la exploración física tienen una sensibilidad y especificidad escasa. La visualización de los focos endometriósicos por cirugía es la prueba diagnóstica de referencia.¹⁷ Es costosa y, como todo procedimiento quirúrgico, puede tener complicaciones. La mayor parte de las veces es necesario recurrir a técnicas diagnósticas complementarias (estudios de imagen o de laboratorio).¹⁸ Los hallazgos de imagen no son patognomónicos, pero sí presuntivos. Puede haber endometriomas (quistes con un patrón homogéneo, en forma de vidrio despulido), nódulos del septo rectovaginal y vesicales.¹⁹ Los hallazgos de laboratorio tampoco son patognomónicos. El CA-125 es el marcador biológico sanguíneo más estudiado, seguido de los anticuerpos antiendometriales CA-19.9 e IL-6.²⁰

Algunos marcadores biológicos (CA-125 y CA-19.9) tienen una asociación estrecha con neoplasias del ovario, páncreas, árbol biliar, estómago, hígado, colon y recto,²¹ por esto se utilizan para la diferenciación de enfermedades benignas y malignas, sobre todo en los tumores del ovario.^22,23 Cuando en una paciente se encuentran valores por arriba del punto de corte mayor de 37 UI/mL es indispensable una evaluación multidisciplinaria para descartar cualquier proceso maligno.

Se reporta el caso de una paciente con endometriosis y CA-19.9 de 2,920 UI/mL y CA-125 de 142.37 UI/mL, sin malignidad coexistente.

CASO CLÍNICO

Paciente de 32 años de edad, sin antecedentes heredofamiliares, con sobrepeso (IMC 29.1 kg/m²) y sin otros antecedentes personales patológicos relevantes. Antecedentes ginecoobstétricos: menarquia a los nueve años, ciclos regulares, de 28 x 3 días, con dismenorrea severa, sin dispareunia. Citología cervicovaginal negativa a malignidad. Infertilidad primaria de 10 años de evolución. Durante el protocolo de estudios de la pareja infértil se detectaron: resistencia a la insulina (insulina 18.4UI/mL, glucosa 87 mg/dL, HOMA 3.95), hipotiroidismo subclínico (TSH 4.57 uIU/mL, T3T 102 ng/dL, T4L 1 ng/dL, anticuerpos anti TPO y antimicrosomales negativos).

En el ultrasonido el útero midió 7.0 x 3.0 x 3.8 cm, con miomas intramurales de 1.0 x 0.6 cm y 0.7 x 0.4 cm, endometrio de 3 mm. El ovario derecho midió 9.3 x 7.3 x 7.9 cm, volumen de 222 cc, a expensas de una imagen de ecogenicidad heterogénea con ecos, sin vascularidad al modo Doppler. El ovario izquierdo midió 4.5 x 3.0 x 3.9 cm, con volumen de 27.8 cc; se observó una imagen de características similares a la descrita de 3.0 x 2.3 x 4.0 cm, con volumen de 14.8 cc, sugerente de focos endometriósicos bilaterales. Figura 1

Figura 1 Ovario derecho de 9.3 x 7.3 x 7.9 cm, con volumen de 222 cc, a expensas de endometrioma (A). Ovario derecho con endometrioma con un volumen de 209 cc (B). Ovario izquierdo de 4.5 x 3.0 x 3.9 cm, con volumen de 27.8 cc (C). Ovario izquierdo con endometrioma con volumen de 14.81 cc (D). 

Los marcadores tumorales se reportaron como: CA-125 de 142.37 UI/mL (elevado), CA-19.9 de 2,828.42 U/mL (elevado), HGC-B menor de 2 mIU/mL (normal), alfafetoproteína 0.87 U/m (normal), CAE 0.50 ng/mL (normal). Con una diferencia de 40 días se confirmó el CA-19.9 con 2,920 U/mL (elevado). Debido a este valor en el punto de corte se solicitó una interconsulta con los especialistas del servicio de Oncología, quienes completaron el protocolo de estudio para descartar malignidad en otro origen primario o metástasis.

Las pruebas de funcionamiento hepático se reportaron normales. En la tomografía simple y contrastada se observó, en el anexo derecho, una imagen quística compleja, de 5.0 x 10 cm en sus ejes mayores. Las cadenas ganglionares del retroperitoneo y pelvis se encontraron sin evidencia de adenomegalias, anexo izquierdo y sin alteraciones. No se observaron lesiones infiltrativas ni en el estómago ni en el páncreas. Figura 2

Figura 2 Tomografía axial computada sin datos de lesión infiltrativa en el estómago (A). Tomografía axial computada sin datos de lesión infiltrativa en el páncreas (B). Tomografia axial computada que muestra el endometrioma derecho (C y D). 

Con la finalidad de descartar algún tipo de cáncer gastrointestinal se realizó una panendoscopia, que mostró al esófago sin alteraciones, gastropatía folicular en el cuerpo y erosiva en el antro. En el bulbo duodenal se encontraron dos úlceras. En las biopsias gástricas se documentó gastritis crónica folicular con actividad leve, asociada con infección por H. pylori; no se documentaron ni metaplasia ni displasia.

En la laparotomía exploradora, protocolizada para tumor de ovario, se encontró un tumor en el ovario derecho, de 10 x 8.0 cm y en el ovario izquierdo de 3.0 x 2.0 cm. También se localizaron algunas adherencias laxas, firmes al apéndice cecal, ciego y colon ascendente. En el fondo de saco posterior no se observaron datos de malignidad. Las cadenas ganglionares del retroperitoneo y pelvis sin evidencia de adenomegalias. El estudio transoperatorio reportó un quiste endometriósico, negativo a malignidad. La salpingooforectomía derecha se concluyó con cistectomía del ovario izquierdo y se corroboró la permeabilidad de la salpinge izquierda. No se registraron incidentes ni complicaciones. La paciente se dio de alta del hospital al tercer día. El reporte definitivo de patología fue: quistes endometriósicos, sin datos de malignidad. El estudio citogenético no se efectuó debido a que tenía que ser subrogado a otra Institución. Figura 3

Figura 3 Amplificación de 10 x, se observa el estroma (A). Con una amplificación de 40 x, se observa el estroma y los macrófagos (B). 

En el seguimiento del servicio de Oncología, a los 40 días se reportó un CA-19.9 de 41.38 U/mL. Los médicos del servicio de Reproducción asistida solicitaron la cuantificación de las concentraciones de hormona antimülleriana, que fue de de 0.17 ng/dL. A los 60 días del posoperatorio la paciente logró el embarazo espontáneo.

DISCUSIÓN

A lo largo de la historia se han intentado, sin éxito, formas no invasivas para diagnosticar y estadificar la endometriosis y reducir el costo y los riesgos de las cirugías. Un metanálisis de Cochrane evaluó la capacidad de los marcadores biológicos sanguíneos para diagnosticar endometriosis de una forma no invasiva.²⁰ Se observó que esos marcadores tenían mayor especificidad que sensibilidad. El CA-125 es el de mayor especificidad, con un valor de corte mayor de 35 U/mL de 91% (IC95%: 0.88-0.94) y para sensibilidad de 40% (IC95%: 0.32- 0.49), seguido del CA-19.9 (con 3 estudios, 330 mujeres) con un valor de corte mayor de 37 UI/mL, especificidad de 87% (IC95%: 0.75-0.99) y sensibilidad de 36% (IC95%: 0.26-0.45). Los anticuerpos antiendometriales (con 4 estudios, 759 mujeres) tuvieron una especificidad de 75% (IC95%: 0.46-1.00) y sensibilidad de 81% (IC95%: 0.76-0.87) y finalmente la IL-6, (con 3 estudios, 309 mujeres) con un valor de corte de más de 1.90 pg/mL tuvo especificidad de 69% (IC95%: 0.57-0.82) y sensibilidad de 63% (IC95%: 0.52-0.75). Los factores de angiogénesis, crecimiento, apoptosis, adhesión celular, hormonales, del sistema inmunitario, estrés oxidativo o microARN tuvieron tamaños de muestra pequeños, utilizaron puntos de corte heterogéneos o demostraron resultados contradictorios.²⁰

Algunos de esos marcadores biológicos (CA-125 y el CA-19.9) son útiles para establecer la diferenciación con malignidad.²² El CA-19.9 es una proteína que se sintetiza en las células pancreáticas, conductos biliares, células bronquiales, salivares y endometriales. Se utiliza en tumores pancreáticos para establecer el diagnóstico, como factor pronóstico para la susceptibilidad a ciertos tratamientos, como: monitorización a la respuesta del tratamiento e, incluso, para la detección de recurrencias o enfermedad metastásica.^24,25 Para diagnosticar malignidad de manera general, el CA-19.9 utiliza un valor de corte (más de 37 UI/mL) con sensibilidad de 80%, especificidad de 90%, valor predictivo positivo de 69% y valor predictivo negativo de 90%.²⁶ Los valores mayores de 300 UI/mL tienen un valor predictivo positivo mayor de 90% para cáncer de páncreas. Los valores entre 37-100 UI/mL se observan en enfermedades benignas gastrointestinales (esteatosis hepática, colangitis, colecistitis), endometriosis severa^20,27-30 y tumores benignos de ovario (teratomas, endometriomas, mucinosos).^31,32

En la revisión bibliográfica solo se encontró un reporte de caso de un endometrioma sin malignidad, con un valor de CA-19.9 más alto (15,653 UI/mL);³³ otros valores inusualmente elevados, sin malignidad, fueron 2,380 UI/mL³⁴ y 2,262.49 UI/mL.³⁵ Con respecto a la estirpe, el teratoma se ha reportado con valores incluso de 25,590 UI/mL.³⁶ Por último, los tumores mucinosos reportan valores de 3,170 UI/mL,³⁷ y 1,999 UI/mL.²⁸

En la última década, la epigenética ha tomado diferentes aplicaciones clínicas en la Medicina, que incluyen marcadores diagnósticos, pronósticos y de monitorización asociados con diferentes padecimientos, incluidos el cáncer y la endometriosis. Este fenómeno está relacionado con una pérdida de metilación en las regiones repetitivas del genoma; en el caso de la endometriosis (CpG) provoca inestabilidad cromosómica en estas células.³⁸ Las descritas incluyen metilación del genoma del receptor de progesterona (PGR), E-cadherina (CDH1), homeobox A10 (HOXA10), receptor de estrógenos 2 (ESR2), inhibición de la histona desacetilasa (HDACi), factor inhibidor de la leucemia (LIF),³⁹ ADN-metiltransferasa (DNMT).⁴⁰ Con esta inestabilidad genómica, los polimorfismos genéticos y su haplotipo pueden hacer sospechar supresiones epigenéticas que promueven la carcinogénesis relacionada con la endometriosis.⁴¹ Los futuros exámenes de detección por ADN podrían detectar metilación u otras modificaciones epigenéticas que se dan específicamente en la endometriosis, con ello podría ser posible desarrollar fármacos dirigidos a estos genes diana.

CONCLUSIONES

La endometriosis es un padecimiento que origina diversos síntomas, circunstancia que dificulta el diagnóstico. Debe sospecharse en mujeres en edad reproductiva, con dismenorrea, dolor pélvico crónico, dispareunia e infertilidad. En la actualidad no se dispone de una prueba no invasiva, capaz de reemplazar la cirugía diagnóstica. En general, no hay suficientes pruebas para recomendar el estudio con algún marcador biológico sanguíneo. Cuando los marcadores biológicos reportan valores muy por encima del punto de corte, es importante descartar la malignidad. Se recomienda atender a estas pacientes con un equipo multidisciplinario.