ANTECEDENTES
El cáncer de mama es un problema de salud pública que ocupa el quinto lugar entre las principales causas de mortalidad en el mundo.1-4 En México ocasiona más de 6000 muertes cada año.1
La mayoría de las mujeres con diagnóstico de cáncer de mama en etapas iniciales (I y II) tienen un buen pronóstico si reciben el tratamiento adecuado, con tasas de supervivencia a 5 años de 80 a 90% y tasas de recidiva de 12.5 a 20%.2
Hay reportes de diferencias en factores pronóstico asociados con recurrencia debidas a heterogeneidad importante en la expresión y comportamiento tumoral, así como en los desenlaces del tratamiento.3
Luego de la aparición del tumor, la expresión tumoral de receptores de estrógeno y progesterona y del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) influye en la proliferación de las células tumorales.4 Esto debido a que las proteínas son factores transcripcionales capaces de aumentar la expresión de proteínas cinasas que, a su vez, incrementan la proliferación y crecimiento celular5 Por ello, la expresión tumoral de los receptores hormonales se asocia con el pronóstico de cáncer de mama, junto con otras características: tamaño tumoral, tabaquismo y extensión tumoral a los ganglios linfáticos.6
Aunado a lo anterior, las diferencias en los márgenes libres del tumor y el tratamiento complementario con radio y quimioterapia influyen, también, en el pronóstico de las pacientes.7
Por lo anterior, y ante el desconocimiento de los desenlaces del tratamiento de pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas en el Benemérito Hospital General Juan María de Salvatierra, el objetivo de este estudio fue: identificar los factores asociados con la recidiva de cáncer de mama en pacientes con cirugía conservadora.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio observacional, de cohorte retrospectiva, efectuado a partir de expedientes de pacientes con cáncer de mama en estadios T1N0M0, T1N1M0, T2N0M0, T2N1M0 (según la clasificación del American Joint Commite for Cancer Classification; AJCC8) intervenidas mediante cirugía conservadora en el Benemérito Hospital General Juan María de Salvatierra de La Paz, Baja California Sur, entre enero de 2014 y enero de 2020. Se excluyeron las pacientes que durante más de un año no acudieron a consulta y las de información incompleta en el expediente.
Enseguida de la selección de los casos se obtuvo la siguiente información de interés: edad, embarazos, edad a la menarquia, antecedente familiar de cáncer de mama, estadio, subtipo histológico, positividad para receptores de estrógeno, progesterona y Her-2, márgenes libres de enfermedad, tiempo de seguimiento, recidiva y periodo libre de enfermedad.
El tipo de radioterapia administrada conforme al registro del expediente clínico y el año en que fueron tratadas fue: del 2014 al 2018 cobalto 160. La técnica 2D, con equipo Teratron, a 50 Gray (GY) en 25 sesiones (1 sesión diaria de lunes a viernes) llamado fraccionamiento convencional (2 gray al día).
Del 2019 al 2020 se utilizó un acelerador lineal modelo Varian Clinac IX, con dos tipos: 50 Gray cada 25 sesiones y 40.05 Gray cada 15 sesiones (se ofrece a pacientes con cicatriz menor de 15 cm).
A las pacientes con cirugía conservadora de mama y factores de riesgo mencionados en la guía NCCN (bordes quirúrgicos positivos, menores de 50 años y tumor de alto grado) se les indicó fraccionamiento convencional en 40.05 Gray en 5 sesiones.
El estudio se apega a los principios éticos para investigaciones médicas en seres humanos establecidos en la Declaración de Helsinki de la Asamblea Médica Mundial, en las disposiciones de la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos en materia de investigación en salud y a los reglamentos nacionales e internacionales vigentes en cuanto a control de datos y confidencialidad de la información.
El análisis estadístico descriptivo e inferencial se procesó en el programa SPSS v.26 para Mac. El análisis descriptivo consistió en frecuencias y porcentajes para variables cualitativas nominales u ordinales. Para las variables cuantitativas se utilizaron media y desviación estándar. La tasa de recidiva se estimó por cada 100 casos. Con el propósito de identificar los factores asociados con la recidiva tumoral se hizo un análisis bivariado con el método de Kaplan-Meier y la prueba de log-rank como test inferencial. El análisis multivariado se procesó con el modelo de riesgos proporcionales de Cox (método hacia atrás de Wald). Las variables con valor de p < 0.20 en el análisis bivariado se introdujeron en el modelo multivariado. Un valor de 0.05 se consideró significativo.
RESULTADOS
Se estudiaron 53 pacientes con edad media de 51.0 ± 9.4 años, con edad a la menarquia de 12.7 ± 1.5 años; fue temprana en 24 y 3 eran nulíparas. Los antecedentes de importancia y estadio de la neoplasia se exponen en el Cuadro 1.
Variable | Frecuencia | % | Media y DE | ||
---|---|---|---|---|---|
Edad | 51.0 ± 9.4 | ||||
Menarquia temprana | Sí | 24 | 45.3 | ||
No | 29 | 54.7 | |||
Nulípara | Sí | 2 | 3.7 | ||
No | 51 | 96.1 | |||
Tabaquismo | Sí | 2 | 3.3.7 | ||
No | 51 | 96.2 | |||
Alcoholismo | Sí | 4 | 7.5 | ||
No | 49 | 92.4 | |||
Estadio | T1N0M0 | 24 | 45.3 | ||
T1N1M0 | 29 | 54.7 | |||
T2N0M0 | 26 | 49.1 | |||
T2N1M0 | 2 | 5.3 | |||
Subtipo histopatológico | Ductal | 27 | 49.0 | ||
Lobulillar | 2 | 3.8 | |||
Otro | 2 | 3.8 | |||
Perfil inmunohistoquímico | Receptores de progesterona (RP)+ | 48 | 90.6 | ||
Receptores de estrógenos (RE)+ | 48 | 90.6 | |||
Her2+ | 7 | 13.2 | |||
Triple negativo | 3 | 5.7 | |||
Luminal A | 43 | 81.1 | |||
Luminal B | 6 | 11.3 | |||
Márgenes libres | Sí | 43 | 84.3 | ||
No | 10 | 18.6 | |||
Tratamiento | Quimioterapia | 17 | 32.1 | ||
Radioterapia | 44 | 83 | |||
Hormonoterapia | 33 | 62.3 |
RP+: receptores de progesterona positivo; RP+: Receptores de estrógenos positivos; Her2+: Her2 neu positivo.
El subtipo histopatológico más frecuente fue el ductal en 49 de las 53 pacientes; en 48 de ellas los tumores fueron positivos para receptores de progesterona, en 7 de 53 para Her-2 y en 3 de 53 triple negativo. En 43 de 53 se encontró tipo luminal A y en 6 tipo luminal B; 45 de 53 pacientes tuvieron márgenes libres de la enfermedad.
La tasa de recidiva de cáncer de mama fue de 13.2% (es decir: 7 de 53 pacientes). El tiempo libre de enfermedad en quienes recayeron fue de 30.6 ± 24.8 meses (Cuadro 1). El seguimiento medio fue de 42.3 ± 22.4 meses. A lo largo del seguimiento la tasa de recidiva de cáncer de mama fue de 13.2% (n = 7); el 9.4% tuvieron recidiva regional y el 3.8% local (Figura 1). La mayor parte de las recaídas sucedió en los primeros 24 meses (4 de 7 recaídas).
En el análisis bivariado mediante Kaplan-Meier y prueba de log-rank la edad, la menarquia temprana, nuliparidad, tabaquismo, alcoholismo, antecedente familiar de cáncer, los márgenes tumorales libres, el subtipo histopatológico, la positividad para Her-2, radioterapia u hormonoterapia no se asociaron significativamente con recaída. En cambio, sí lo registraron de manera relevante con mayor tasa de recidiva y periodo libre de enfermedad los estadios 1 y 2 con nódulos linfáticos positivos (p = 0.001) (Figura 2A), la no expresión de receptores de progesterona (p < 0.001) (Figura 2B) o de estrógeno (p = 0.045) (Figura 2C), las tumoraciones triple negativo (p < 0.001) (Figura 2D) y la quimioterapia. Cuadro 2
Variables | Periodo libre de enfermedad (meses) | ||||
---|---|---|---|---|---|
Tasa de recidiva | Media | IC95% | Valor de p* | ||
% (n) | Inferior | Superior | |||
Edad
≥50 años (n = 27) <50 años (n = 26 |
11.1 (3)
18.1 (4) |
71.2
102.3 |
63.2
85.7 |
79.1
119.0 |
0.897 |
Menarquia temprana
Sí (n = 15) No (n = 19) |
6.7 (1)
21.1 (19) |
73.2
98.3 |
66.0
77.2 |
80.4
119.3 |
0.442 |
Nuliparidad
Sí (n = 2) No (n = 36) |
0.0 (0)
16.7 (6) |
- | - | - | 0.685 |
Tabaquismo
Sí (n = 2) No (n = 51) |
50.0 (1)
11.8 (6) |
72.0
103.5 |
72.0
92.1 |
72.0
114.9 |
0.222 |
Alcoholismo Sí (n = 4) No (n = 49) | 25.0 (1) 12.2 (6) |
43.3 100.4 |
37.5
85.7 |
49.2
115.1 |
0.285 |
Antecedente familiar de cáncer Sí (n = 14) No (n = 37) |
21.4 (3) 10.8 (4) |
67.4 103.9 |
56.1 88.5 |
78,7 119.2 |
0.385 |
Estadio de neoplasia T1N0M0 (n = 31) T1N1M0 (n = 5) T2N0M0 (n = 16) T2N1M0 (n = 1) |
9.7 (3) 20.0 (1) 12.5 (2) 10.0 |
72.7 22.6 108.7 26.0 |
66.5 16.6 89.5 26.0 |
79.3 28.6 127.9 26.0 |
0.001 |
Subtipo histopatológico
Ductal (n = 49) Lobulillar (n = 2) Otro (n = 2) |
14.3 (7) 0.0 (0) 0.0 (0) |
- | - | - | 0.712 |
Perfil inmunohistoquímico RP+ RP- RE+ RE- Her2+ (n = 7) Her2- (n = 46) Triple negativo (n = 3) Sin triple negativo (n = 50) Luminal A (n = 43) Luminal B (n = 6) |
8.3 (4)
60.0 (3) 10.4 (5) 40.0 (2) 14.3 (1) 13.0 (6) 66.6 (2) 10.0 (5) 9.3 (4) 16.7 (1) |
73.7 25.0 71.8 51.4 62.0 70.5 17.3 72.3 73.2 62.0 |
68.8
11.6 66.1 21.7 53.7 64.1 5.3 66.9 67.7 53.7 |
78.6
38.3 77.6 81.1 70.3 76.8 29.4 77.7 78.6 70.3 |
<0.001
0.045 0.814 <0.001 0.458 |
Márgenes libres Sí (n = 43) No (n = 8) |
13.9 (6)
12.5 (1) |
69.1
68.2 |
62.1
52.2 |
76.1 84.3 |
0.684 |
Tratamiento complementario
Quimioterapia (n = 17) Sin quimioterapia (n = 36) Radioterapia Sí (n = 44) Radioterapia No (n = 9) Hormonoterapia Sí (n = 33) Hormonoterapia No (n=20) |
29.4 (5)
5.5 (2) 15.9 (7) 0.0 (0) 15.1 (5) 10.0 (2) |
58.4
75.6 - - 69.9 72.1 |
44.7
71.2 - - 62.6 63.9 |
72.1
80.1 - - 77.1 76.1 |
0.012 0.212 0.904 |
*Prueba log-rank.
En el análisis multivariado mediante el modelo de riesgos proporcionales de Cox, los únicos factores independientemente asociados con recaída o recurrencia fueron: tener un tumor triple negativo (OR = 51.8; IC95%: 4.9-548.4; p = 0.001) y recibir quimioterapia (OR = 8.0; IC95%: 1.4 -46.1; p = 0.020). Cuadro 3
DISCUSIÓN
Puesto que el cáncer de mama es el tumor ginecológico más frecuente en México y uno de los de mayor prevalencia en el mundo, es fundamental ofrecer un tratamiento adecuado e identificar los factores asociados con la recurrencia para ofrecer a las pacientes el mejor tratamiento y cuidados disponibles con la finalidad de mejorar su pronóstico.8 Enseguida se analizan los hallazgos del estudio aquí comunicado.
Primero: el perfil clínico de las pacientes incluyó algunas características de riesgo de cáncer de mama: menarquia temprana, nuliparidad, tabaquismo y antecedente familiar de cáncer y altas concentraciones de estrógeno, que son un carcinógeno conocido en las mujeres posmenopáusicas; en estudios moleculares se revela una posible regulación redox de la señalización hSULT1E1/E2.9-16 Esto coincide con estudios previos en los que se ha reportado que estos factores se asocian con mayor riesgo de cáncer de mama.10 En cuanto al perfil del tumor, la mayoría de los casos fueron de subtipo ductal, lo que concuerda con reportes como el de Hernández y su grupo, quienes informaron que el 84.4% de sus casos tuvieron tumores de subtipo ductal.6 En otros reportes este subtipo se ha encontrado en 50 a 80% de las pacientes.11 Esto aunado a que incluso hasta un 70% de las pacientes se diagnostican en etapas avanzadas.12,17
Segundo: la tasa de recidiva fue del 13.4% (3.8% local y 9.4% locorregional), porcentaje similar al reportado en la bibliografía por diversos autores, como Montagna y coautores quienes comunicaron una supervivencia del 4 al 22% en pacientes con cáncer de mama con cirugía conservadora.18 Hernández y su grupo reportaron, a cinco años, una tasa de recidiva en sus pacientes de 12.5%.6 Ángel y colaboradores informaron una tasa de recidiva locorregional del 2.6 % y mortalidad del 1.2%, ambas al año.16 Por su parte Brunded y su grupo reportaron una tasa de recidiva local del 25%, dependiente del tipo histológico, estadio de la enfermedad y márgenes posquirúrgicos, hallazgos en parte similares a los aquí comunicados.17
En cuanto al momento de ocurrencia de la recaída, en la mayoría de pacientes fue en los primeros 24 meses, lo que coincide con lo comunicado por Ángel y coautores, quienes reportaron que el 68.2% de las pacientes recayeron en los 24 meses posteriores a la cirugía.16 La tasa de recidiva encontrada en el estudio aquí publicado, el sitio de recidiva y el tiempo hasta la recurrencia fueron similares a lo que se registra en la bibliografía.
Tercero: al identificar los factores asociados con la recaída por análisis bivariado se encontró que la coexistencia de ganglios linfáticos positivos (N1), la negatividad para receptores de estrógeno y progesterona, los tumores triple negativo y recibir quimioterapia coadyuvante se asociaron, significativamente, con recaída. Solo los tumores triple negativo y recibir quimioterapia coadyuvante se asociaron, de forma independiente, con recidiva. Montagna y colaboradores encontraron que las pacientes con cáncer de mama triple negativo tuvieron mayor riesgo de recaída posterior (HR 2.87 [1.67-4.91]),18 lo que coincide con los hallazgos del estudio aquí publicado. Martínez-Ramos y su grupo encontraron que la cantidad de ganglios linfáticos positivos y el tamaño del tumor fueron predictores de recaída.19 Miles y coautores informaron que la positividad de ganglios, negatividad de receptores de estrógeno y la ausencia de radioterapia coadyuvante se asociaron con recidiva.20 Por lo tanto, los factores asociados en nuestro estudio con la recidiva locorregional son compatibles con lo que se encuentra en la bibliografía. La recaída de las pacientes posmenopáusicas fue más alta en quienes recibieron quimioterapia. No puede establecerse asociación causal de la quimioterapia como factor de riesgo; simplemente ésta indica casos localmente avanzados de la enfermedad al recibir tratamiento sistémico con alta posibilidad de tener recaída y la duda de concretar la curación de la enfermedad.
CONCLUSIÓN
La tasa de recidiva de cáncer de mama en el Benemérito Hospital General Juan María de Salvatierra es similar a la reportada en la bibliografía y los factores asociados con ella: ganglios linfáticos positivos, la no expresión de receptores de progesterona y de estrógeno y los tumores triple negativo.