SciELO - Scientific Electronic Library Online

 
vol.92 número2Prevalencia y factores de riesgo de la neoplasia intraepitelial anal en pacientes con lesión intraepitelial cervical de alto gradoViolencia obstétrica, una visión actual. Definición, percepción por parte de profesionales y propuestas de mejora. Revisión narrativa índice de autoresíndice de assuntospesquisa de artigos
Home Pagelista alfabética de periódicos  

Serviços Personalizados

Journal

Artigo

Indicadores

Links relacionados

  • Não possue artigos similaresSimilares em SciELO

Compartilhar


Ginecología y obstetricia de México

versão impressa ISSN 0300-9041

Ginecol. obstet. Méx. vol.92 no.2 Ciudad de México Fev. 2024  Epub 31-Maio-2024

https://doi.org/10.24245/gom.v92i2.9208 

Artículos de revisión

Exposición a ondansetrón en el primer trimestre de gestación y riesgo de malformaciones congénitas: revisión sistemática y metaanálisis

Exposure to ondansetron in the first trimester of pregnancy and risk of congenital malformations: systematic review and meta-analysis.

Andrés Camacho Montaño1 

Diana Alfonso Ayala2 

Mortmer Arreaza Graterol3 

Saulo Molina Giraldo4 

Marcela Buitrago Leal5 

1 Médico cirujano, especialista en Medicina Materno Fetal, maestría en Epidemiologia. Presidente de la Asociación Bogotana de Perinatología, Bogotá, Colombia.

2 Médico cirujano, especialista en Medicina Materno Fetal, maestría en Ética, Fiscal de la Asociación Bogotana de Perinatología; Clínica de la Mujer, Bogotá, Colombia.

3 Médico cirujano, especialista en Medicina Materno Fetal, Maestría en Salud Pública. Vocal de la Asociación Bogotana de Perinatología, Bogotá, Colombia.

4 Médico cirujano, especialista en Medicina Materno Fetal, maestría en Educación Médica, doctorado en Ciencias de la Salud.

5 Médico cirujano, especialista en Medicina Materno Fetal; especialista en Epidemiología; vocal de la Asociación Bogotana de Perinatología; Clínica de la Mujer.


Resumen

OBJETIVO:

Determinar si la exposición al ondansetrón en el primer trimestre del embarazo se asocia, en general, con mayor riesgo de malformaciones orofaciales, cardiopatías congénitas, defectos del septo interventricular, de labio o paladar hendidos.

MÉTODOLOGÍA:

Revisión sistemática y metanálisis de estudios aleatorizados, cohortes y casos y controles publicados en las bases de datos de PubMed, EMBASE y LILACS.

RESULTADOS:

Se incluyeron 15 estudios: 11 de cohorte y 4 de casos y controles, con 245,679 mujeres expuestas al ondansetrón en el primer trimestre del embarazo. No se encontró una asociación estadísticamente significativa con malformaciones congénitas en general (RM 1.1; IC95%: 0.99-1.22; I2: 72%), con cardiopatías congénitas (RM 1.05; IC95%: 0.95-1.19; I2: 78%) y con comunicación interventricular (RM 1.2; IC95%: 0.97-1.45; I2: 85%). Se encontró un pequeño aumento en el riesgo de defectos orofaciales en general (RM 1.17; IC95%: 1.04-1.32; I2:0%), no se encontró un riesgo mayor de defecto de labio (RM 1.01; IC95%: 0.84-1.21; I2%: 0%) ni de paladar hendido (RM 1.16; IC95%: 0.9-1.5; I2: 31%).

CONCLUSIÓN:

Los resultados muestran que el tratamiento con ondansetrón en el primer trimestre del embarazo no se asocia con un aumento de malformaciones congénitas en general, ni con un incremento de cardiopatías, labio o paladar hendido, pero sí con incremento leve del riesgo de malformaciones orofaciales.

PALABRAS CLAVE: Ondansetrón; malformaciones congénitas; defectos cardiacos; hendidura orofacial

Abstract

OBJECTIVE:

To determine whether ondansetron exposure in the first trimester is associated with an increased risk of any congenital malformations. As secondary outcomes, determine if it is associated with a higher overall risk of congenital heart disease, interventricular septal defects, orofacial malformations, cleft lip defect (with or without palate) or cleft palate.

METHODOLOGY:

A systematic review with meta-analysis was carried out. The search was carried out in the following databases: PUBMED, EMBASE and LILACS, randomized studies, cohorts and cases and controls were chosen.

RESULTS:

15 studies were included, 11 cohort studies and four case-control studies, with 245,679 women exposed to ondansetron in the first trimester. No statistically significant association was found with overall congenital malformations (OR, 1.1; 95%, CI 0.99-1.22 I2: 72%), nor with congenital heart diseases (OR, 1.05; 95%, CI 0.95-1.19 I2: 78%) not with ventricular septal defects (OR, 1.2 95% CI 0.97 - 1.45 I2: 85%). A small increased risk was found for overall orofacial defects (OR, 1.17 95% CI 1.04 - 1.32 I2:0%), no increased risk was found for lip defect (with or without palate) (OR, 1.01 CI 95% 0.84 -1.21 I2%: 0%) or cleft palate (OR, 1.16 95% CI 0.9 - 1.5 I2: 31%).

CONCLUSION:

The results show that the use of ondansetron in the first trimester is not associated with an increase in overall congenital malformations, nor with an increase in heart disease, cleft lip and/or palate, but there is a slight increase in the risk of orofacial malformations.

KEYWORDS: ondansetron; congenital malformations; cardiac defect; orofacial cleft

ANTECEDENTES

Las náuseas y vómitos son los síntomas más frecuentes durante el embarazo; afectan a cerca del 80% de las embarazadas.1 Los síntomas varían en severidad desde formas leves hasta manifestaciones tan graves que ponen en riesgo la vida de la paciente.2

En la bibliografía se encuentran desenlaces contradictorios con respecto a la asociación de ondansetrón con la incidencia de malformaciones congénitas. Estudios como los de Dannielsonn y Pasternak no evidencian asociación con algún tipo de malformación.3,4 En cambio los ensayos de Huybrechets y Zambelli sí muestran mayor riesgo.5,6 Por lo anterior, la Agencia Europea de Medicamentos7 recomienda abstenerse de indicar el ondansetrón durante el primer trimestre del embarazo debido al ligero, pero potencial aumento del riesgo de hendiduras palatinas y defectos cardiacos septales en los fetos expuestos.

Debido a estos desenlaces contradictorios asentados en la bibliografía médica, que consideran que su indicación a las embarazadas es de alta eficacia, se decidió emprender una revisión sistemática y un metanálisis que estudien la asociación del ondansetrón prescrito en el primer trimestre y las malformaciones congénitas.

MÉTODOLOGÍA

Revisión sistemática de la bibliografía y un metanálisis para determinar si el ondansetrón afecta o no al feto. Pregunta de investigación: ¿la prescripción del ondansetrón oral a pacientes en el primer trimestre de embarazo se asocia con una mayor incidencia de malformaciones fetales?

Criterios de elegibilidad: artículos de estudios con asignación al azar, de casos y controles y de cohortes. Estudios en seres humanos, artículos completos, resúmenes y posters.

Criterios: de exclusión: reportes de casos y series de casos.

Fuentes de información: PubMed, EMBASE y LILACS. No se aplicó ningún filtro por idioma, ni límite retrospectivo de tiempo, solo de fecha de cierre al 28 mayo 2023. Se utilizaron los términos MeSH: pregnancy, hiperemesis gravidarum, y ondansetron así como los términos libres relacionados. Cuadro 1

Cuadro 1 Resumen de los estudios incluidos en la revisión. 

Estudio Año País Tipo de Estudio n Expuestos a ondansetrón
Huybrechets 2018 USA cohorte retrospectiva 1.816.414 88467
Zambelli - Weinner 2019 USA casos y controles 864.063 76330
Lemon 2020 USA cohorte retrospectiva 33.677 3733
Durmut 2021 USA-Canadá -UK cohorte retrospectiva 4.111.424 69605
Dannielson 2014 Suecia cohorte retrospectiva 1.501.434 1349
Andersen 2013 Dinamarca cohorte retrospectiva 897.118 1248
Fejzo 2016 USA cohorte retrospectiva 2.252 952
Masarwe 2023 Israel casos y controles 1.528 774
Parker 2018 USA casos y controles 13.252 628
Sakran 2021 Israel cohorte retrospectiva 931 200
Pasternak 2013 Dinamarca cohorte retrospectiva 608.385 1233
Colvin 2013 Australia cohorte retrospectiva 96.698 251
Einarson 2004 Australia y Canadá cohorte prospectiva 528 169
Anderka 2012 USA casos y controles 22.381 44
Asker 2015 Suecia cohorte retrospectiva 665.572 65
Berard 2019 Canadá cohorte prospectiva 45.623 31

USA: Estados unidos; UK: Reino Unido.

Selección de los estudios: tres autores, de manera independiente, revisaron títulos y resúmenes para la elección de los artículos, las discrepancias se solucionaron mediante discusión. Para la selección de artículos de interés se usó el programa RYAN (http://rayyan.qcri.org). Posteriormente se revisaron los textos completos y se usó el programa RevMan 5.4 (Review Manager 5.4; Cochrane Collaboration) para el manejo de los datos. Solo se tomaron en cuenta datos publicados. No se estableció comunicación directa con los autores.

El desenlace principal del metanálisis fue: asociación del ondansetrón oral indicado en el primer trimestre del embarazo con cualquier malformación congénita mayor, desenlaces secundarios: malformaciones específicas: cardiopatías congénitas en general, defectos del septo interventricular, defectos orofaciales en general, labio hendido (con y sin afectación del paladar) y paladar hendido.

Calificación de calidad y sesgos: para los estudios observacionales se usó la escala de Newcastle-Ottawa.8

Análisis estadístico: para los resultados dicotómicos se calcularon la razón de momios (RM) y los intervalos de confianza del 95% (IC95%) mediante el método de Mantel-Haenszel y los resultados se combinaron mediante un modelo de efectos aleatorios con RevMan 5.4. La heterogeneidad se calculó con el estadístico I2 y se definió una heterogeneidad alta mayor del 75%.

Sesgo de publicación: para establecer el posible sesgo de publicación los autores se basaron en el análisis visual de los funnel plot de cada desenlace.

RESULTADOS

La estrategia de búsqueda identificó 1048 artículos. Se encontraron 198 registros duplicados; se excluyeron 832 por no cumplir los criterios de inclusión. Para la revisión se incluyeron 18 estudios (Figura 1), de los que 3 también se excluyeron: uno de ellos no especificaba en los datos publicados la cantidad de pacientes expuestas al ondansetrón,9 otro era un póster y los datos publicados no permitieron establecer cuántas pacientes habían sido expuestas.10 Dos publicaciones, la de Andersen11 y la de Pasternak4 corresponden a reportes de la misma base de datos, en tiempos que se sobreponen. Se seleccionó el de Pasternak y colaboradores por tener mayor información y se excluyó el de Andersen por proporcionar información limitada. Al final, para el metanálisis, se incluyeron 15 estudios.3-6,12-22 Ninguno tuvo asignación al azar: cuatro eran de casos y controles,6,13,17,22 nueve de cohortes retrospectivas 3,5,14-16,19-22 y dos de cohortes prospectivas.12,18 El resumen de los estudios incluidos se encuentra en el Cuadro 1.

Figura 1 Flujograma de selección de los estudios de la revisión. 

Para establecer la calificación de la calidad de los estudios se utilizó la escala de Newcastle-Ottawa. Cuadro 2

Cuadro 2 Resumende los resultados del metanálisis 

Desenlace Estudios (n) RM IC95% I2
Cualquier malformación 10 1.10 [0.99 - 1.22] 72
Cardiopatía congénita 13 1.05 [0.93 - 1.19] 78
Comunicación interventricular 7 1.22 [0.88 - 1.68] 86
Malformación orofacial 7 1.17 [1.04 - 1.32] 0
Labio hendido 3 0.94 [0.61 - 1.44] 33
Paladar hendido 4 1.35 [0.76 - 2.4] 52

Metanálisis

El resumen de los principales resultados del metanálisis se encuentra en el Cuadro 2. La exposición al ondansetrón oral en el primer trimestre y las malformaciones congénitas en general no tuvieron una asociación estadísticamente significativa. De igual manera, no hubo asociación con cardiopatía congénita, comunicación interventricular, labio hendido o paladar hendido. La evidencia de baja calidad muestra un ligero aumento, pero estadísticamente significativo de cualquier defecto orofacial.

Ondansetrón y riesgo de malformación congénita en general

El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 10 estudios, que suman 162,322 pacientes expuestos a ondansetrón en el primer trimestre3-5,12,14-16,18,20,21 evidencian que no hay un aumento estadísticamente significativo de cualquier malformación congénita con el ondansetrón (RM 1.1; IC95%: 0.99-1.22; I2: 72%) (Cuadro 3). La heterogeneidad de los resultados de los estudios es importante.

Cuadro 3 Riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Asker, 2015 0 65 24745 665572 0.1% 0.20 (0.01, 3.19)

Berard, 2019 2 31 14402 179106 0.5% 0.79 (0.19, 3.31)
Dannie Isonn, 2014 38 1349 43620 1501434 8.1% 0.97 (0.70, 1.34)
Colvin, 2013 12 251 4749 98062 2.9% 0.99 (0.55, 1.76)
Pasternak, 2013 36 1233 141 4932 6.4% 1.02 (0.70, 1.48)
Durmuth, 2021 5642 69605 12799 164401 39.5% 1.04 (1.01, 1.08)
Huybrechts, 2018 3277 88847 54174 1727947 39.2% 1.19 (1.15, 1.23)
Fejzo, 2016 15 952 16 1286 2.0% 1.27 (0.63, 2.58)
Elnarson, 2004 6 169 3 162 0.5% 1.95 (0.48, 7.94)
Sakran, 2021 4 200 7 731 0.7% 2.11 (0.61, 7.28)
Total (IC95%) 162322 4343633 100.0% 1.10 (0.99, 1.22)
Eventos totales
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 31.58, df = 9 (p = 0.0002); I2 = 72%
Prueba del efecto global: Z = 1.78 (p = 0.07)

El cálculo de muestra hipotético en un estudio de cohortes para tener un poder necesario y encontrar diferencias en la proporción de malformaciones es de 43,688 pacientes por cada rama. En el análisis de subgrupos solo con los estudios con este poder, que son los estudios de Huybrechets, Durmoth y Zambelli,5,6,20 la asociación continuó sin ser estadísticamente significativa (RM 1.11; IC95: 0.98-1.26; I2:96%), pero la heterogeneidad fue mayor, por lo que hay que tener precaución en la interpretación de estos resultados. Cuadro S3

Ondansetrón y riesgo de cardiopatía congénita

El resultado del metaanálisis, con los datos publicados de 11 estudios que suman 324,032 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo,3-6,6,12,16,17,19-22 evidencian que no hay un aumento en la incidencia de cualquier cardiopatía congénita con el ondansetrón (RM 1.05; IC95%: 0.93-1.19; I2 : 78%) (Cuadro 4). Puesto que la heterogeneidad de los estudios en este desenlace fue muy alta se decidió el análisis por subgrupos, aun así la asociación continuó sin ser estadísticamente significativa (RM 1.02; IC95%: 0.88-1.18; I2 94%) aunque la heterogeneidad persistió alta (Cuadro S4), por lo que hay que tener precaución en la interpretación de estos resultados.

Cuadro 4 Riesgo de cardiopatías congénitas en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Dannkelsonn, 2014 19 1349 14872 1501434 5.5% 1.43 (0.91, 2.25)

Durmuth, 2021 854 150197 1112 164401 21.0% 0.84 (0.77, 0.92)
Elnarson, 2004 1 169 2 359 0.3% 1.06 (0.10, 11.80)
Fejzo, 2016 5 952 9 1286 1.2% 0.75 (0.25, 2.24)
Huybrechts, 2018 835 88467 14577 1727947 21.9% 1.12 (1.04, 1.20)
Lemon, 2020 24 3733 109 29944 5.7% 1.77 (1.14, 2.76)
Masarwe, 2023 4 774 10 774 1.0% 0.40 (0.12, 1.27)
Parker, 2018 206 628 4241 12624 16.1% 0.96 (0.81, 1.14)
Pasternak, 2013 13 1233 50 4932 3.3% 1.04 (0.56, 1.92)
Sakran, 2021 4 200 7 731 0.9% 2.11 (0.61, 7.28)
Zambelli-weinner, 2019 3099 76330 29001 787753 23.1% 1.11 (1.07, 1.15)
Total (IC95%) 324032 4232185 100.0% 1.05 (0.93, 1.19)
Eventos totales 5064 63990
Heterogeneidad; Tau2 = 0.02; χ2 = 45.25, df = 10 (p < 0.00001); I2 = 78%
Prueba del efecto global: Z = 0.86 (p = 0.39)

Ondansetrón y riesgo de defecto del septo interventricular

El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 8 estudios que suman 152,912 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre 3,5,6,12,16,19,20,22 evidencian que no hay un aumento en los defectos del septo interventricular con el fármaco (RM: 1.20; IC95%: 0.97-1.48; I2:85%) (Cuadro 5). Al analizar los subgrupos, la asociación continúa sin ser estadísticamente significativa (RM 1.11; IC95%: 0.89 -1.39; I2 93%) aunque sí alta la heterogeneidad; por eso es necesario tener precaución en la interpretación de estos resultados. Cuadro S5

Cuadro 5 Riesgo de defectos septales en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Dannkelsonn, 2014 17 1349 10491 1501434 11.2% 1.81 (1.12, 2.93)

Durmuth, 2021 238 69605 414 164401 22.6% 1.36 (1.16, 1.59)
Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Fejzo, 2016 2 952 4 1286 1.5% 0.67 (0.12, 3.69)
Huybrechts, 2018 400 88467 6826 1727947 24.5% 1.15 (1.04, 1.27)
Lemon, 2020 24 3733 109 29944 12.2% 1.77 (1.14, 2.76)
Masarwe, 2023 4 774 10 774 2.9% 0.40 (0.12, 1.27)
Zambelli-weinner, 2019 883 76330 9958 787753 25.2% 0.91 (0.85, 0.98)
Total (IC95%) 241379 4213701 100.0% 1.20 (0.97, 1.48)
Eventos totales 1568 27812
Heterogeneidad; Tau2 = 0.05; χ2 = 41.26, df = 6 (p < 0.00001); I2 = 85%
Prueba del efecto global: Z = 1.69 (p = 0.09)

Ondansetrón y riesgo de cualquier defecto orofacial

El resultado del metanálisis con los datos publicados de 7 estudios que suman 167,966 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo4-6,12,13,16,22 evidencian que hay un aumento leve en la incidencia de defectos orofaciales pero estadísticamente significativo (RM: 1.17; IC95%: 1.04-1.32; I2:0%) (Cuadro 6). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que da mayor fortaleza al resultado del metanálisis.

Cuadro 6 Riesgo de defectos orofaciales en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 7 44 926 3965 2.2% 0.62 (0.28, 1.40)

Elnarson, 2004 0 169 0 359 Not estimable
Fejzo, 2016 1 952 2 1286 0.2% 0.68 (0.06, 7.46)
Huybrechts, 2018 124 88467 1912 1727947 43.6% 1.27 (1.06, 1.52)
Masarwe, 2023 0 774 0 774 Not estimable
Pasternak, 2013 3 1233 13 4932 0.9% 0.92 (0.26, 3.24)
Zambelli-weinner, 2019 157 76330 1433 787753 53.0% 1.13 (0.96, 1.33)
Total (IC95%) 167969 2527016 100.0% 1.17 (1.04, 1.32)
Eventos totales 4286
Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0%
Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01)

Ondansetrón y riesgo de defecto del labio hendido con o sin defecto del paladar

El resultado del metanálisis, con los datos publicados de tres estudios que suman 76,553 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo6,12,13 evidencian que no hay un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de labio hendido (RM: 0.94; IC95%: 0.61-1.44 I2:0%) (Cuadro 7). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que da mayor fortaleza al resultado del metanálisis.

Cuadro 7 Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas o ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 7 44 926 3965 5.0% 0.62 (0.28, 1.40)

Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Huybrechts, 2018 48 88467 925 1727947 39.4% 1.01 (0.76, 1.35)
Zambelli-weinner, 2019 71 76330 696 787753 55.6% 1.05 (0.82, 1.34)
Total (IC95%) 165010 2519827 100.0% 1.01 (0.84, 1.21)
Eventos totales 126 2547
Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0%
Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01)

 

Ondansetrón y riesgo de paladar hendido

El resultado del metanálisis, con los datos publicados de 4 estudios que suman 77,495 pacientes expuestas a ondansetrón en el primer trimestre del embarazo6, 12,13,16p> evidencian que no hay un aumento significativo en la incidencia de paladar hendido (RM: 1.35; IC95%: 0.76-2.44; I2 31%) (Cuadro 8). La heterogeneidad de los estudios para este desenlace es baja, lo que le otorga una mayor fortaleza al resultado del metanálisis.

Cuadro 8 Riesgo de paladar hendido en hijos de madres expuestas a ondansetrón durante el primer trimestre  

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 11 44 514 3965 12.0% 2.24 (1.12, 4.46)

Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Fejzo, 2016 1 952 2 1286 1.1% 0.68 (0.06, 7.46)
Huybrechts, 2018 33 88467 620 1727947 32.3% 1.04 (0.73, 1.48)
Zambelli-weinner, 2019 112 76330 1068 787753 54.6% 1.08 (0.89, 1.32)
Total (IC95%) 165962 2521113 100.0% 1.16 (0.90, 1.50)
Eventos totales 157 2204
Heterogeneidad; Tau2 = 0.00; χ2 = 3.59, df = 4 (p = 0.46); I2 = 0%
Prueba del efecto global: Z = 2.55 (p = 0.01)

Sesgo de publicación

Al analizar el funnel plot de los diferentes desenlaces el sesgo de publicación es bajo porque hay simetría en los resultados de los diferentes estudios.

DISCUSIÓN

Levecchia fue quien hizo la primera revisión sistemática de la seguridad del ondansetrón y Kaplan el primer metanálisis (2019).23,24 Los resultados de este metanálisis no evidencian asociación entre el ondansetrón y las malformaciones congénitas.24 Posterior a los resultados de Kaplan se publicaron los estudios de Huybrechets y Zambelli.5,6 Picot emprendió un nuevo metanálisis que incluyó estos dos estudios y encontró un pequeño aumento en el riesgo de defectos orofaciales y del septo interventricular.25 Más recientemente Cao publicó un nuevo metanálisis en el que el análisis principal no encuentra un aumento en el riesgo de malformaciones orofaciales, pero sí de malformaciones cardiacas.26 Cao reportó que al efectuar un análisis de sensibilidad, con exclusión de los resultados de Huybrechets, por considerarlo de baja calidad metodológica, no se encontró aumento del riesgo de malformaciones cardiacas.26

Los autores de esta publicación efectuamos una revisión del metanálisis, actualizada a mayo 2023, en la que se incluyeron los resultados de Huybrechets por considerarlos información relevante y llevaron a cabo un análisis de subgrupos que incluyó los estudios con el poder suficiente para encontrar diferencias significativas con respecto a malformaciones congénitas cuando la heterogeneidad de los estudios encontrada era alta.

El desenlace principal fue que la asociación del ondansetrón indicado en el primer trimestre del embarazo con cualquier malformación congénita no mostró que fuera estadísticamente significativa (RM 1.1; IC95%: 0.99-1.22; I2: 72%). Estos resultados concuerdan con lo reportado por Kaplan (RM 1.16; IC95%: 0.92-1.45), Picot (RM 1.02; IC95%: 0.98-1.05) y Cao (RM 1.03; IC95%: 0.98-1.09). Puesto que en este desenlace hay concordancia en todos los metanálisis24,25,26 los autores consideramos que la evidencia actual permite establecer que no hay asociación entre la exposición al ondansetrón y las malformaciones congénitas en general.

En referencia a las malformaciones específicas, en lo aquí publicado se expone que se encontró asociación estadísticamente significativa con cardiopatías congénitas (RM 1.05; IC95%: 0.95-1.19; I2:78%). Esto va en concordancia con los resultados de Kaplan (RM 1.26; IC95%: 0.90-1.77).24 Picot reporta un incremento mínimo (RM 1.1; IC95%: 1.0 -1.2)25 y Cao igualmente informó un aumento en la incidencia de cardiopatías (RM 1.06; IC95%: 1.01-1.10).26En el análisis de subgrupos no se encontró una asociación estadísticamente significativa (RM = 1.02; IC95%: 0.88-1.18; I2:94%). En este desenlace se concluye que aunque la evidencia es débil no hay asociación entre la exposición al ondansetrón y las cardiopatías congénitas.

En el caso de defecto de comunicación interventricular la revisión no encontró una asociación estadísticamente significativa (RM 1.2; IC95%: 0.97-1.45; I2: 85%). En el análisis de subgrupos la asociación continuó siendo estadísticamente no significativa (RM 1.11; IC95%: 0.89 -1.39; I2:93%). Kaplan no reporta, específicamente, este desenlace.24 Picot, por el contrario, reporta un leve incremento (RM 1.11; IC95%: 1.00 -1.23) y en el metanálisis de Cao no se encontró asociación (RM 1.18; IC95%: 0.85-1.65).25,26 En este desenlace la calidad de la evidencia es baja pero con los datos publicados hasta la actualidad no se encuentra asociación entre la exposición al ondansetrón y defectos del septo interventricular.

En la revisión se encontró un riesgo aumentado de malformaciones orofaciales (RM 1.17; IC95%: 1.04-1.32; I2:0%) a diferencia de lo encontrado por Kaplan (RM 0.89; IC95%: 0.32-2.50) y Cao (RM 1.09; IC95%: 0.95-1.25).24,26 Picot reportó un leve incremento en este tipo de malformaciones (RM 1.22; IC95%: 1.0-1.49).25Los dos estudios con mayor peso para este resultado son los de Huybrechets y Zambelli.5,6 Huybrechets establece la exposición al ondansetrón con base en la prescripción médica, por lo que no es posible establecer si la paciente realmente tomó el medicamento y si lo hizo en qué dosis o por cuánto tiempo. En el estudio de Zambelli la exposición al ondansetrón se basó en las reclamaciones a las compañías de seguros, por lo que nuevamente es difícil establecer la exposición exacta al medicamento.5,6

Si bien estos estudios tienen estas limitaciones son la mejor información disponible al momento, por eso se incluyeron en el análisis. En este desenlace, la heterogeneidad de los estudios es baja, por lo que la evidencia permite concluir un leve pero estadísticamente significativo aumento de los defectos orofaciales.

En la revisión no se encontró un riesgo aumentado de malformaciones como la hendidura de labio (con o sin paladar ) (RM 0.94; IC95%: 0.61-1.44; I2:0%). Este desenlace no lo especifican Kaplan ni Cao en sus metanálisis y está en concordancia con los resultados de Picot y su grupo (RM 1.00; IC95%: 0.83-1.20).24,25,26 En los defectos de paladar hendido tampoco se encontró un mayor riesgo con la exposición al ondansetrón (RM 1.35; IC95%: 0.76-2.4; I2:31%), esto en concordancia con lo reportado por Kaplan (RM 1.13; IC95%: 0.43-2.97) y de Picot (RM 1.27; IC95%: 0.86-1.88).24,25Cao no discrimina este desenlace por separado.26 En este desenlace la heterogeneidad de los estudios es baja, hecho que hace más sólidos los resultados del metanálisis.

Implicaciones para la clínica

Los desenlaces del estudio alertan acerca de la posible asociación entre la exposición al ondansetrón en el primer trimestre del embarazo y malformaciones orofaciales. Si bien esta asociación es baja, la certeza de la evidencia también lo es por provenir de estudios observacionales. Sin duda hacen falta más estudios, con diseños metodológicos estrictos y consideraciones éticas específicas que permitan establecer una respuesta contundente a la pregunta de investigación.

El ondansetrón es un medicamento con gran eficacia para el control de las náuseas y vómitos del embarazo, con menores efectos secundarios pero, como en todo acto médico, debe evaluarse el riesgo-beneficio, tal como lo recomiendan las guías internacionales. 28 Su indicación es de segunda línea, cuando las medidas no farmacológicas y los fármacos de primera línea no han resultado efectivos.

CONCLUSIONES

De la revisión y metanálisis se desprende que la indicación del ondansetrón en el primer trimestre del embarazo no se asocia con un aumento de malformaciones congénitas en general, ni con un incremento de cardiopatías, labio o paladar hendido, pero sí con un incremento leve del riesgo de malformaciones orofaciales.

REFERENCIAS

1. Siminerio LL, Bodnar LM, Venkataramanan R, Caritis SN. Ondansetron Use in Pregnancy. Obstet Gynecol 2016; 127 (5): 873-77. doi: 10.1097/AOG.0000000000001375 [ Links ]

2. Slattery J, Quinten C, Candore G, Pinheiro L, Flynn R, Kurz X, et al. Ondansetron use in nausea and vomiting during pregnancy: A descriptive analysis of prescription patterns and patient characteristics in UK general practice. Br J Clin Pharmacol 2022; 88 (10): 4526-39. [ Links ]

3. Danielsson B, Wikner BN, Källén B. Use of ondansetron during pregnancy and congenital malformations in the infant. Reprod Toxicol 2014; 50: 134-7. doi: 10.1016/j.reprotox.2014.10.017 [ Links ]

4. Pasternak B, Svanström H, Hviid A. Sakran R, Shechtman S, Arnon J, Diav-Citrin O. Pregnancy outcome following in-utero exposure to ondansetron: A prospective comparative observational study. Reprod Toxicol 2021; 99: 9-14. doi: 10.1016/j.reprotox.2020.11.005 [ Links ]

5. Huybrecht KF, Hernández-Díaz S, Straub L, et al. Association of maternal first-trimester ondansetron use with cardiac malformations and oral clefts in offspring. JAMA 2018; 320 (23): 2429-37. doi:10.1001/jama.2018.18307 [ Links ]

6. Zambelli-Weiner A,Via C, Yuen M,Weiner DJ, Kirby RS. First trimester ondansetron exposure and risk of structural birth defects. Reprod Toxicol 2019; 83: 14-20. doi:10.1016/j.reprotox.2018.10.010 [ Links ]

7. https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-8-11-july-2019-prac-meeting_en.pdfLinks ]

8. Wells G, Shea B D. O’Connell, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for Assessing the Quality of Nonrandomised Studies in Meta-analyses (2019). [ Links ]

9. Schrager NL, Parker SE, Werler MM, for the National Birth Defects Prevention Study. The association of nausea and vomiting of pregnancy, its treatments, and select birth defects: Findings from the National Birth Defect Prevention Study. Birth Defects Res 2023; 115 (3): 275-28. doi: 10.1002/bdr2.2096 [ Links ]

10. Van Bennekom CM, Park SE, Anderka M, Louik C, Mitchell AA. Ondansetron for the treatment of nausea and vomiting of pregnancy and the risk of birth defects. Pharma- coepidemiol Drug Saf 2015; 24: 401-2. [ Links ]

11. Andersen JT, Jimenez-Solem E, Andersen NL, Poulsen HE. Abstract 25, pregnancy session 1. In: ondansetron use in early pregnancy and the risk of congenital malformations. A register based nationwide control study. Montreal (Canada): International Society of Pharmaco-epidemiology, 2013. [ Links ]

12. Einarson A, Maltepe C, Navioz Y, Kennedy D, Tan MP, Koren G. The safety of ondansetron for nausea and vomiting of pregnancy: a prospective comparative study. BJOG 2004; 111 (9): 940-3. doi:10.1111/j.1471-0528.2004.00236.x [ Links ]

13. Anderka M, Mitchell AA, Louik C, Werler MM, Hernández-Diaz S, Rasmussen SA; National Birth Defects Prevention Study. Medications used to treat nausea and vomiting of pregnancy and the risk of selected birth defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2012; 94 (1): 22-30. doi:10.1002/bdra.22865 [ Links ]

14. Colvin L, Gill AW, Slack-Smith L, Stanley FJ, Bower C. Off-label use of ondansetron in pregnancy in Western Australia. Biomed Res Int 2013; 2013: 909860. doi: 10.1155/2013/909860 [ Links ]

15. Asker C, Norstedt Wikner B, Källén B. Use of antiemetic drugs during pregnancy in Sweden. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61 (12): 899-906. doi: 10.1007/s00228-005-0055-1 [ Links ]

16. Fejzo MS, MacGibbon KW, Mullin PM. Ondansetron in pregnancy and risk of adverse fetal outcomes in the United States. Reprod Toxicol 2016; 62: 87-91. doi: 10.1016/j.reprotox.2016.04.027 [ Links ]

17. Parker SE, Van Bennekom C, Anderka M, Mitchell AA. National birth defects prevention study. Ondansetron for treatment of nausea and vomiting of pregnancy and the risk of specific birth defects. Obstet Gynecol 2018; 132 (2): 385-94. doi: 10.1097/AOG.0000000000002679 [ Links ]

18. Bérard A, Sheehy O, Gorgui J, Zhao JP, Soares de Moura C, Bernatsky S. New evidence for concern over the risk of birth defects from medications for nausea and vomiting of pregnancy. J Clin Epidemiol 2019; 116: 39-48. doi: 10.1016/j.jclinepi.2019.07.014 [ Links ]

19. Lemon LS, Bodnar LM, Garrard W, Venkataramanan R, Platt RW, Marroquin OC, Caritis SN. Ondansetron use in the first trimester of pregnancy and the risk of neonatal ventricular septal defect. Int J Epidemiol 2020; 49 (2): 648-56. doi: 10.1093/ije/dyz255 [ Links ]

20. Dormuth CR, Winquist B, Fisher A, Wu F, Reynier P, Suissa S, Dahl M, Ma Z, Lu X, Zhang J, Raymond CB, Filion KB, Platt RW, Moriello C, Paterson JM; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies (CNODES) Investigators. Comparison of pregnancy outcomes of patients treated with ondansetron vs alternative antiemetic medications in a multinational, Population-Based Cohort. JAMA Netw Open 2021; 4 (4): e215329. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.5329 [ Links ]

21. Sakran R , Shechtman S, Arnon J, Diav-Citrin O. Pregnancy outcome following in-utero exposure to ondansetron: A prospective comparative observational study. Reprod Toxicol 2021; 99: 9-14. doi:10.1016/j.reprotox.2020.11.005 [ Links ]

22. Masarwe S, Shvartsur R, Hadar E, Betesh-Abay B, Peleg N, Azab AN. Ondansetron use during pregnancy: birth defects and obstetric outcomes. Clin Nurs Res 2023; 32 (4): 705-11. doi: 10.1177/10547738231159062 [ Links ]

23. Lavecchia M, Chari R, Campbell S, Ross S. Ondansetron in Pregnancy and the Risk of Congenital Malformations: A Systematic Review. J Obstet Gynaecol Can 2018; 40 (7): 910-18. doi: 10.1016/j.jogc.2017.10.024 [ Links ]

24. Kaplan YC, Richardson JL, Keskin-Arslan E, Erol-Coskun H, Kennedy D. Use of ondansetron during pregnancy and the risk of major congenital malformations: A systematic review and meta-analysis. Reprod Toxicol 2019; 86: 1-13. doi: 10.1016/j.reprotox.2019.03.001 [ Links ]

25. Picot C, Berard A, Grenet G, Ripoche E, Cucherat M, Cottin J. Risk of malformation after ondansetron in pregnancy: An updated systematic review and meta-analysis. Birth Defects Res 2020; 112 (13): 996-1013. doi:10.1002/bdr2.1705 [ Links ]

26. Cao X, Sun M, Yang Q, Wang Q, Hou L, Wang J, Wu Y, Ge L. Risk of abnormal pregnancy outcomes after using Ondansetron during pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol 2022; 13: 951072. doi:10.3389/fphar.2022.951072 [ Links ]

27. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea and vomiting of pregnancy. Obstet Gynecol 2018; 131 (1): e15-e30. [ Links ]

1Este artículo debe citarse como: Camacho-Montaño A, Alfonso-Ayala D, Arreaza-Graterol M, Molina-Giraldo S, Buitrago-Leal M. Exposición a ondansetrón en el primer trimestre de gestación y riesgo de malformaciones congénitas: revisión sistemática y metaanálisis. Ginecol Obstet Mex 2023; 92 (2): 69-84.

SUPLEMENTOS

Cuadro S1 Estrategia de búsqueda (continúa en la siguiente página) 

Base de datos: MEDLINE vía OIVD
Fecha: 21- 5 -2023
Núm. búsqueda Resultados
1 exp pregnancy/ 1001507
2 preg*.mp. 1149009
3 gestation.mp. 133833
4 exp Hyperemesis Gravidarum/ 1774
5 nausea.mp. 78122
6 vomiting.mp. 89985
7 or/1-6 1304130
8 exp ONDANSETRÓN/ 3324
9 7 and 8 2012
10 clinical trial.mp. or clinical trial.pt. or random:.mp. or tu.xs. 6559842
11 9 and 10 1928 1928
12 limit 11 to humans 1821
13 limit 12 to pregnancy - wide 191

Cuadro S1 Estrategia de búsqueda (continuación) 

Base de datos: EMBASE
Fecha: 21- 5 -2023
Num búsqueda Resultados
1 ´pregnancy´ 1,115,918
2 preg*´:ab,ti 1,115,918
3 gestation´:ab,ti 184,653
4 #1 OR #2 OR #3 1,168,448
5 ONDANSETRÓN´ 22,061
6 #4 AND #5 857

Base de datos: EMBASE
Fecha: 21- 5 -2023
Num búsqueda Resultados
1 Embarazo´ 37094
2 ONDANSETRÓN 110
3 Embarazo AND ONDANSETRÓN 8

Cuadro S2 Clasificación riesgos de sesgos 

Estudio Selección Camparabilidad Desenlace Total
Huybrechets 4 2 2 8
Zambelli - weinner 4 2 2 8
lemon 4 2 1 7
Durmut 4 2 1 7
Dannielsonn 4 2 1 7
Fejzo 4 2 1 7
Masarwe 4 2 1 7
Parker 4 2 2 8
Sakran 4 2 1 7
PasternaK 4 2 2 8
Colvin 4 2 1 7
Einarson 4 2 1 7
Anderka 4 2 1 7
Asker 4 2 1 7
Berard 4 2 1 7

Cuadro S3 Riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Asker, 2015 0 65 24745 665572 0.0% 0.20 (0.01, 3.19)

Berard, 2019 2 31 14402 179106 0.0% 0.79 (0.19, 3.31)
Dannie Isonn, 2014 38 1349 43620 1501434 0.0% 0.97 (0.70, 1.34)
Colvin, 2013 12 251 4749 98062 0.0% 0.99 (0.55, 1.76)
Pasternak, 2013 36 1233 141 4932 0.0% 1.02 (0.70, 1.48)
Durmuth, 2021 5642 69605 12799 164401 50.2% 1.04 (1.01, 1.08)
Huybrechts, 2018 3277 88467 54174 1727947 49.8% 1.19 (1.15, 1.23)
Fejzo, 2016 15 952 16 1286 0.0% 1.27 (0.63, 2.58)
Elnarson, 2004 6 169 3 162 0.0% 1.95 (0.48, 7.94)
Sakran, 2021 4 200 7 731 0.0% 2.11 (0.61, 7.28)
Total (IC95%) 158072 1892348 100.0% 1.11 (0.98, 1.26)
Eventos totales 8919 66973
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S4 Riesgo de cardiopatías congénitas en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Dannielsonn, 2014 19 1349 14872 1501434 0.0% 1.43 (0.91, 2.25)

Durmuth, 2021 854 150197 1112 164401 31.8% 0.84 (0.77, 0.92)
Elnarson, 2004 1 169 2 359 0.0% 1.06 (0.10, 11.80)
Fejzo, 2016 5 252 9 1286 0.0% 0.75 (0.25, 2.24)
Huybrechts, 2018 8 35 88467 14577 1727947 33.2% 1.12 (1.04, 1.20)
Lemon, 2020 24 3733 109 29944 0.0% 1.77 (1.14, 2.76)
Masarwe, 2023 4 774 10 774 0.0% 0.40 (0.12, 1.27)
Parker, 2018 206 628 4241 12624 0.0% 0.96 (0.81, 1.14)
Pasternak, 2013 13 1233 50 4932 0.0% 1.04 (0.56, 1.92)
Sakran, 2021 4 200 7 731 0.0% 2.11 (0.61, 7.28)
Zambelli-weinner, 2019 3099 76330 29001 787753 35.0% 1.11 (0.07, 1.15)
Total (IC95%) 314994 2680101 100.0% 1.02 (0.88, 1.18)
Eventos totales 4788 44690
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S5 Riesgo de defecto de septo interventricular en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Dannielsonn, 2014 17 1349 10491 1501434 0.0% 1.81 (1.12, 2.93)

Durmuth, 2021 238 69605 414 164401 30.7% 1.36 (1.16, 1.59)
Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Fejzo, 2016 2 952 4 1286 0.0% 0.67 (0.12, 3.69)
Huybrechts, 2018 400 88467 6826 1727947 34.0% 1.15 (1.04, 1.27)
Lemon, 2020 24 3733 109 29944 0.0% 1.77 (1.14, 2.76)
Masarwe, 2023 4 774 10 774 0.0% 0.40 (0.12, 1.27)
Zambelli-weinner, 2019 883 76330 9958 787753 35.0% 0.91 (0.85, 0.98)
Total (IC95%) 234402 2680101 100.0% 1.11 (0.89, 1.39)
Eventos totales 1521 17198
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S6 Riesgo de defectos orofaciales en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 7 44 926 3965 0.0% 0.62 (0.28, 1.40)

Elnarson, 2004 0 169 0 359 Not estimable
Fejzo, 2016 1 952 2 1286 0.0% 0.68 (0.06, 7.46)
Huybrechts, 2018 124 88467 1912 1727947 45.2% 1.27 (1.06, 7.52)
Masarwe, 2023 0 774 0 774 Not estimable
Pasternak, 2013 3 1233 13 4932 0.0% 0.92 (0.26, 3.24)
Zambelli-weinner, 2019 157 76330 1433 787753 54.8% 1.13 (0.96, 1.33)
Total (IC95%) 164797 2515700 100.0% 1.19 (1.05, 1.35)
Eventos totales 281 3345
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S7 Funnel plot. Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 7 44 926 3965 5.0% 0.62 (0.28, 1.40)

Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Huybrechts, 2018 48 88467 925 1727947 39.4% 1.01(0.76,1.35)
Zambelli-weinner, 2019 71 76330 696 787753 55.6% 1.05(0.82, 1.34)
Total (IC95%) 165010 2519827 100.0% 1.01 (0.84, 1.21)
Eventos totales 126 2547
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S8 Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 7 44 926 3965 0.0% 0.62 (0.28, 1.40)

Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Huybrechts, 2018 48 88467 925 1727947 41.5% 1.01(0.76,1.35)
Zambelli-weinner, 2019 71 76330 696 787753 58.5% 1.05(0.82, 1.34)
Total (IC95%) 164797 2515700 100.0% 1.01 (0.86, 1.25)
Eventos totales 119 1621
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Cuadro S9 Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre; análisis de subgrupos 

Expuesto Control Razón de momios Razón de momios M-H, Random, IC95%
Estudio y subgrupo Eventos Total Eventos Total Peso M-H, Random, IC95%
Anderka, 2012 11 44 514 3965 0.0% 2.24 (1.12, 4.46)

Elnarson, 2004 0 169 0 162 Not estimable
Fejzo, 2016 1 952 2 1286 0.0% 0.68 (0.06, 7.46)
Huybrechts, 2018 33 88467 920 1727947 23.6% 1.04 (0.73, 1.48)
Zambelli-weinner, 2019 112 76330 1068 787753 76.4% 1.08 (0.89, 1.32)
Total (IC95%) 164797 2515700 100.0%
Eventos totales 145 1688 1.07 (0.90, 1.27)
Heterogeneidad; Tau2 = 0.01; χ2 = 27.09, df = 1 (p < 0.00001); I2 = 96%
Prueba del efecto global: Z = 1.68 (p = 0.09)

Figura S1 Funnel plot. Riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre. 

Figura S2 Funnel plot. Riesgo de cardiopatías congénitas en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre. 

Figura S3 Funnel plot. Riesgo de defecto de septo interventricular en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre. 

Figura S4 Funnel plot. Riesgo de defectos orofaciales en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre. 

Figura S5 Funnel plot. Riesgo de labio hendido en hijos de madres expuestas al ondansetrón durante el primer trimestre. 

Recibido: Septiembre de 2023; Aprobado: Octubre de 2023

Correspondencia Andrés Camacho Montaño a.camachom@uniandes.edu.co camacho.andresm@gmail.com

Creative Commons License Este es un artículo publicado en acceso abierto bajo una licencia Creative Commons