Introducción

Un coronavirus que no había sido identificado antes, denominado en forma provisional 2019-nCoV (un acrónimo de 2019 novel coronavirus) y después renombrado coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2, (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) surgió en el centro de China en diciembre de 2019. La enfermedad causada por este virus se ha llamado COVID-19 (una sigla de coronavirus disease 2019). El 30 de enero de 2020 la Organización Mundial de la Salud declaró que la COVID-19 era una urgencia sanitaria mundial y el 11 de marzo de 2020 anunció oficialmente que COVID-19 era una pandemia (epidemia mundial) (Figura 1)¹.

Figura 1: El SARS-CoV-2 es el responsable de la pandemia declarada por la OMS el 11 de marzo de 2020; se está extendiendo por todo el mundo sin tener en cuenta fronteras ni ideologías o religiones. El brote inicial en Wuhan se extendió rápidamente afectando a otras partes de China y pronto se detectaron casos en prácticamente todos los países del mundo. Disponible en: https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200319-sitrep-59-covid-19.pdf?sfvrsn=c3dcdef9_2  

La infección grave por SARS-CoV-2 (COVID-19) cursa en la mayoría de los casos con un síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) grave, se estima que entre 10% y 15% de los pacientes ingresados en el hospital con neumonía causada por el virus SARS-CoV-2 ingresan a una UCI, y 90% de éstos requieren intubación y ventilación mecánica, por lo general durante al menos dos o tres semanas, lo que requiere el empleo de sedación profunda en fases iniciales². Este nivel profundo de sedación debe mantenerse durante el menor tiempo posible para evitar complicaciones derivadas de la sobresedación, reduciéndose las dosis de fármacos sedantes al valorar la situación de gravedad de la función respiratoria. Por lo tanto, debemos realizar una sedación personalizada, dinámica y secuencial, adaptada a la evolución clínica y respiratoria del paciente³.

El propofol es un fármaco hipnótico-sedante, popularmente utilizado como inductor en anestesia general como mantenimiento en el modelo de anestesia total intravenosa (TIVA), y como sedación en la unidad de cuidados intensivos⁴. Una complicación rara, pero potencialmente fatal es el denominado síndrome de infusión de propofol (SIP), caracterizado por la inestabilidad hemodinámica, acidosis láctica y rabdomiólisis que pueden desarrollar disfunción multiorgánica que llevan a la muerte del paciente, el principal factor de riesgo de su desarrollo es la infusión prolongada (> 48 horas) de dosis elevadas de propofol (> 4 mg/kg/hora); sin embargo, hay casos de pacientes que desarrollan el síndrome aun con dosis relativamente bajas por períodos breves⁵.

Presentamos el reporte de caso de un paciente con SDRA secundario a SARS-CoV-2, que presenta síndrome de infusión de propofol, a pesar de tener infusión de propofol con dosis menores que las descritas en el síndrome y por un corto período.

Caso clínico

Masculino de 38 años de edad refiere hipertensión de reciente diagnóstico hace dos meses, sin tratamiento por el momento, peso de 78 kg, talla 1.65 m con índice de masa corporal (IMC) 28.7. Se realiza valoración médica por presentar odinofagia, fiebre no cuantificada, tos, cefalea, ataque al estado general, refiere ocasionalmente disnea de medianos esfuerzos y dolor torácico. Signos vitales a su llegada a urgencias: saturación de oxígeno (SO2) 96%, frecuencia cardiaca (FC) 115 latidos por minuto, frecuencia respiratoria (FR) 28 respiraciones por minuto, temperatura (T) 38.1 ^oC, paraclínicos con leucocitos 5.4 10⁹/L, linfocitos 1.3 10⁹/L (28%) AST 17 mg/dL, ALT 18 mg/dL, gamma glutamil transferasa (GGT) 48 U/L, albúmina 3.1 g/dL, deshidrogenasa láctica (DHL) 223 U/L, proteína C reactiva positiva. En estudios de imagen se observa radiografía de tórax con discreto aumento de la trama bronco-alveolar, se realiza tomografía simple de tórax reportando múltiples opacidades pulmonares con patrón en vidrio despulido que se distribuyen de manera difusa en ambos lados, pero con predominio basal izquierdo, hallazgos típicos de afectación pulmonar por COVID-19 (CO-RADS 5) (Figura 2).

Figura 2: A) Radiografía de tórax con discreto aumento de la trama broncoalveolar. B) En tomografía axial computarizada simple de tórax se visualizan múltiples opacidades pulmonares con patrón en vidrio despulido que se distribuyen de manera difusa en ambos lados, hallazgos típicos de afectación pulmonar por COVID-19 (CORADS 5). 

Se ingresa al área de hospitalización COVID-19, se inicia manejo con protocolo de hidroxicloroquina, azitromicina, cefalosporina, tromboprofilaxis mecánica y farmacológica. Se realizó hisopado nasofaríngeo para prueba de reacción en cadena de polimerasa (PCR) SARS-CoV-2 positiva. Cursa con deterioro respiratorio el día tres de estancia hospitalaria con acentuación el día cinco, incremento en el trabajo respiratorio y criterios de SDRA grave, por lo que se realiza manejo avanzado de la vía aérea y ventilación mecánica con inducción en secuencia rápida con: propofol (2 mg × kg de peso ideal), fentanilo (2 μg × kg peso ideal) y rocuronio (0.15 mg × kg de peso ideal), sin complicaciones durante intubación, se continúa sedación y analgesia a base de fentanilo con velocidad de infusión de 0.1 mg/kg/minuto y propofol a 1.5 mg/kg/hora, con monitoreo de sedoanalgesia por monitoreo de índice bispectral (BIS), manteniendo niveles entre 45 y 55 de índice bispectral, con necesidad de incremento máximo de infusión de propofol a 2 mg/kg/hora para mantener meta de monitoreo de BIS.

Durante las primeras 48 horas bajo ventilación mecánica invasiva y sin requerimiento de incrementar infusión de analgesia, se mantiene estable con requerimiento de bajas dosis de vasopresor (norepinefrina a 0.07 μg/kg/min); sin embargo, presenta alteraciones electrocardiográficas, diuresis de características macroscópicas de coloración verdosa, paraclínicos con hiperpotasemia (K+ 5.4 mmol/L), hipertrigliceridemia reportados > 500 mg/dL, alanino transferasa (ALT) 102, aspartato transferasa (AST) 98. Se apoyó el diagnóstico por presencia de acidosis metabólica con hiperlactatemia (6 mEq/L), rabdomiólisis [creatina fosfoquinasa (CPK)] 1,000 UI/L, resto de laboratorios en parámetros normales, sin evidencia de disfunción orgánica (Figuras 3 y 4).

Figura 3: A) Orina de coloración verdosa, una reacción idiosincrásica de la infusión de propofol producida por la eliminación de metabolitos fenólicos de éste en la orina. B) La coloración verdosa desapareció de forma progresiva pasados dos días tras la suspensión del fármaco. 

Figura 4: Cambios electrocardiográficos. A) Electrocardiograma al ingreso sin alteraciones aparentes. B) Elevación del segmento ST en V1-V3 y bradicardia durante síndrome de infusión de propofol. C) Electrocardiograma con reversión de cambios electrocardiográficos posterior a resolución de cuadro. 

Se protocoliza cuadro clínico, por lo que se realiza diagnóstico diferencial planteándose SIP, se suspende propofol, y se continúa sedación con dexmedetomidina con infusión de mantenimiento de 0.4 μg/kg/hora. A las 24 horas posterior a suspensión de propofol, la hidratación presenta mejoría con normalización de valores en alteraciones bioquímicas reportadas, ante la mejoría de cuadro inicial de SDRA (mejoría en índices de oxigenación PaO₂/FiO₂ y disminución en requerimientos de parámetros en ventilación mecánica) y resolución de SIP se decide su extubación, con un total de cinco días bajo ventilación mecánica, sin complicaciones aparentes, continuando apoyo con mascarilla Venturi FiO₂ 60%. Paraclínicos de control con evidente disminución de triglicéridos al tercer día posterior a suspensión de propofol. El paciente cursó con adecuada evolución clínica con buena dinámica respiratoria, por lo que se decide su egreso al día 13 de estancia intrahospitalaria, sin complicaciones.

Discusión

El síndrome de infusión de propofol (SIP) constituye una entidad poco frecuente; sin embargo, es extremadamente grave, se caracteriza por choque y disfunción orgánica múltiple secundaria a la infusión de propofol⁶.

Los primeros casos fueron descritos en pacientes pediátricos a principios de la década de 1990 y posteriormente con reportes en adultos⁷. Debido a esto, la Administración de Alimentos y medicamentos de los Estados Unidos [Food and Drug Administration (FDA)] publicó una advertencia contra el uso de propofol en infusiones continuas, siendo actualizada en 2006 para informar una dosis máxima de 4 mg/kg/h⁸. A su vez, la Agencia de Medicamentos Europea [European Medicines Agency (EMA)] recomienda la búsqueda intencional de signos que sugieran SIP en pacientes con infusiones prolongadas de propofol.

La incidencia real del SIP es desconocida y la mayoría de la evidencia surge de reportes de casos aislados. Aunado a esto, la falta de criterios diagnósticos unificados hace que los datos clínicos disponibles sean extremadamente heterogéneos⁹.

Cremer⁶ y colaboradores detectaron una incidencia de 10% en pacientes neurocríticos en infusión continua de propofol, se encontró una asociación con pacientes que recibían dosis mayores de 6 mg/kg/hora.

La fisiopatología aún no se dilucida; sin embargo, se plantean hipótesis con el fin de comprender los procesos implicados. Se ha identificado que la clave del mecanismo patogénico es el desbalance entre la producción y gasto energético, así, en pacientes críticos hay un aumento en la demanda energética. Se ha observado que la baja reserva de carbohidratos es un factor de riesgo, se pone en marcha la movilización de reserva lipídica para suplir la demanda energética por vía lipolisis. El propofol se administra en formulación lipídica al 1%. Los ácidos grasos libres han sido identificados como proarritmogénicos⁸. Se plantea la hipótesis de la similitud estructural del propofol con la coenzima Q10 implicada en la respiración mitocondrial, conjetura que deriva en el desacoplamiento directo de la cadena de respiración mitocondrial o desacoplamiento del metabolismo de ácidos grasos, del transporte de electrones por inhibición conjunta del citocromo II + III, sin disminución de actividad o concentración de cada complejo por separado (Figura 5).

Figura 5: Fisiopatología del síndrome de infusión de propofol (SIP). Factores genéticos y enfermedad crítica son las principales causas predisponentes a su desarrollo, las catecolaminas y los glucocorticoides son los principales disparadores que precipitan las alteraciones sistémicas asociadas al SIP. 

Se ha observado elevación significativa de creatininfosfoquinasa, troponinas, pruebas de funcionamiento hepático, lactato, lípidos, mioglobina, potasio, producto del desabasto de carbohidratos primarios, consecuente desacoplamiento directo de cadena respiratoria mitocondrial por propofol, lo cual origina destrucción celular principalmente muscular, evento que finaliza en el depósito extracelular de su contenido, que explica el aumento sérico de dichos elementos y como consecuente clínica, falla renal aguda e hipercalemia, por destacar algunos⁹.

Experimentalmente las catecolaminas aumentan el gasto cardíaco, disminuyen la concentración plasmática de propofol asociado a reversión farmacológica, surgiendo la necesidad de aumento en la dosis de propofol para mantener rango terapéutico adecuado y en consecuencia aumento en el riesgo de desarrollar SIP. Se ha hecho el diagnóstico de SIP en pacientes con dosis superiores a 4 mg/kg/hora o tiempos prolongados de más de 48 horas. Clínicamente se puede encontrar bradicardia aguda resistente a tratamiento que progresa a asistolia. El propofol obstaculiza el funcionamiento de los receptores B adrenérgicos y causa alteración en canales de calcio dependientes de voltaje, causando efecto de supresión en la actividad simpática nerviosa, deterioro cardíaco, disminución de la contractilidad cardiaca y la respuesta a catecolaminas⁹,¹⁰.

Los reportes de mortalidad atribuible al SIP oscilan entre 30% y 80%. La dosis acumulada de propofol, la presencia de síntomas cardíacos, hipotensión arterial, fiebre, acidosis metabólica, falla renal y la edad avanzada son factores de riesgo que aumentan la mortalidad del SIP. Nuestro paciente presentaba factores de riesgo de desarrollar SIP (catecolaminas, esteroides), si bien la dosis de infusión continua así como el tiempo de infusión eran menores que lo descrito en la literatura¹⁰.

Roberts¹¹ y su equipo dieron seguimiento de pacientes que recibieron infusión de propofol por más de 24 horas y encontraron una incidencia de SIP de 111% (11 de 1.017), con una mortalidad asociada a 18%, siendo el tiempo promedio de presentación del síndrome al tercer día de infusión continua de propofol y asociado a mayor puntuación en la escala de APACHE (acute physiology and chronic health evaluation). En 90% de los casos el síndrome se desarrolló como parte de sedación en UCI y sólo en 10% de los casos el síndrome apareció como parte de una anestesia. Dentro de los factores de riesgo de desarrollar SIP se encuentra, en primer lugar, el antecedente claro de una infusión continua de propofol. Sumado a esto existen factores relacionados con el paciente y condiciones concomitantes que podrían aumentar la incidencia o mortalidad del SIP¹² (Tabla 1).

Si bien no existe un tratamiento específicamente establecido para SIP, la primera medida a realizar debe consistir en la suspensión del fármaco de manera inmediata. Proporcionar medidas de sostén orgánico según las disfunciones presentes, principalmente el apoyo hemodinámico, incluso en algunos casos se ha reportado la necesidad de marcapasos externo por la presencia de bradiarritmias refractarias; en cuadros graves ha sido necesario el uso de milrinona, glucagón e incluso la implementación de apoyo con oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO, por sus siglas en inglés)⁵. Respecto a la disfunción renal grave e hiperpotasemia, se implementa terapia sustitutiva renal. Se recomienda incrementar el aporte de carbohidratos¹⁰.

Conclusión

En suma, el SIP es un cuadro poco frecuente, pero potencialmente letal. Si bien el riesgo se incrementa a mayor velocidad de infusión y duración del tratamiento, el cuadro puede desarrollarse con infusiones cortas a dosis menores de 4 mg/kg/h. Se debe mantener un alto índice de sospecha en todo paciente tratado con propofol, monitoreando en forma diaria elementos que sugieran su aparición (electrocardiograma, determinación sanguínea de lactato, CPK, triglicéridos, etc.). Con seguridad se pondrá de manifiesto un incremento de casos de SIP en hospitales donde actualmente se atienden pacientes COVID, en el que el propofol tiene un papel fundamental en la sedación del paciente con SDRA grave, por lo que deberá tenerse una alta sospecha de su presentación y disminuir los factores que coadyuvan al desarrollo de este síndrome.