Introducción

El conocimiento de la toxicidad de los fármacos antineoplásicos es crucial en el manejo del paciente oncológico. Aproximadamente el 10% de los pacientes que reciben agentes antineoplásicos desarrollan toxicidad pulmonar¹. El paclitaxel (PTX) es uno de los agentes quimioterapéuticos más activos en el tratamiento del cáncer de mama, pulmón y ovario.

Clásicamente ya se conocía que hasta el 30% de los pacientes tratados con PTX experimentan reacciones de hipersensibilidad tipo I, caracterizada por disnea, broncoespasmo, urticaria y/o hipotensión². En este contexto, aunque algún estudio en enfermos con cáncer de mama concluyó que no existían evidencias para asociar el uso de taxanos con toxicidad pulmonar³, en otros casos se ha documentado la asociación de lesión pulmonar en pacientes tratados con PTX y radiación concurrente⁴,⁵.

En los casos descritos, el tratamiento de la enfermedad pulmonar inducida por taxanos es puramente empírico, empleando corticoides de forma sistémica con la evidencia de series de casos, sin ningún régimen claramente establecido y con evoluciones posteriores heterogéneas⁶.

Presentamos una revisión de la literatura médica existente en lo referente a la neumonitis por PTX con el objetivo de analizar las opciones diagnósticas disponibles, las posibilidades terapéuticas y el pronóstico de estos enfermos.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda informatizada de los casos clínicos o series de casos de pacientes que hubiesen desarrollado una neumonitis por PTX comprendida entre los años 1995 y 2018.

Para ello fueron consultadas las bases de datos Medline, PubMed y Web of Knowledge, con las siguientes palabras clave dentro del campo título: «taxano», «paclitaxel» y «neumonitis».

Por otra parte, se aplicaron algunos límites a la estrategia de búsqueda, como especie (humanos) y tipo de artículo (artículos originales, caso clínico y series de casos).

La búsqueda fue desarrollada por dos investigadores de forma independiente, sin limitación de idioma. Finalmente se realizó una búsqueda complementaria a partir de la bibliografía de las fuentes anteriores. Se incluyeron los estudios que permitían conocer la toxicidad por PTX, con independencia de los diagnósticos, los tratamientos concomitantes y la vía, dosis o régimen de administración.

Se realizó un análisis descriptivo de la muestra. Los resultados se presentan en forma de porcentaje para las variables categóricas, y como media y desviación estándar para las variables cuantitativas continuas.

Se realizó un análisis comparativo de la muestra, clasificando a los pacientes en supervivientes o fallecidos. La comparación entre grupos se llevó a cabo mediante el empleo de la Χ² de Pearson o el test exacto de Fisher para la comparación de proporciones, y mediante la t de Student para muestras independientes, con o sin corrección de Welch, para la comparación de medias.

Finalmente, se realizó un análisis de regresión logística considerando la variable fallecimiento como efecto. Para todos los casos, se determinó un valor de p < 0.05 para considerar la significación estadística.

Resultados

De la búsqueda bibliográfica efectuada se recogieron un total de 22 publicaciones. Fueron excluidos del análisis tres artículos⁷-⁹ por encontrarse en lengua japonesa, sin posibilidad de traducción.

De los 19 artículos⁶,¹⁰-¹⁹ finalmente analizados se obtuvieron un total de 51 casos clínicos de enfermos que desarrollaron neumonitis asociada al tratamiento con PTX, en el periodo seleccionado. El 21.5% de ellos han sido descritos en el último año, 2018.

La edad media de la muestra fue de 62 ± 12 años, siendo el 45% varones. Las neoplasias tratadas en orden de frecuencia fueron: la neoplasia de mama (35%), el cáncer de pulmón (25%), tumoraciones gástricas (21.5%), páncreas (10%) y linfoma (4%). En el 39% de los enfermos había presencia de metástasis a distancia.

Del total de la muestra de 51 pacientes, se documentaba historia de tabaquismo en el 35% de los casos, y un 29% de los pacientes recibían de forma crónica tratamiento corticoideo.

El hallazgo clínico más repetido fue la disnea (61%), seguido de la taquipnea (35%). La hemoptisis únicamente se observó en el 4% de los pacientes. El tiempo trascurrido desde la última dosis de PTX recibida y diagnóstico de neumonitis se documentó en el 57% de los casos, con una latencia media de 208 ± 174 horas. Únicamente en tres pacientes de los 29, el diagnóstico se efectuó en las primeras 24 horas.

La prueba diagnóstica más empleada fue la radiografía de tórax (94% de los enfermos), junto con la tomografía computarizada (TAC) torácica (en el 74%). El diagnóstico histológico únicamente se consiguió en el 19% de los pacientes de la muestra.

Los datos referidos al tratamiento con PTX recibido, así como las terapias coadyuvantes administradas, las distintas opciones de tratamiento corticoideo recibidas y el resultado, en términos de supervivencia, se muestran en la tabla 1. No se encontraron datos acerca de la relación de los diferentes esquemas de administración del PTX con la presencia o la gravedad de neumonitis. La mortalidad de la muestra fue del 20%.

El 14% de la muestra necesitó de ingreso en una unidad de cuidados intensivos (UCI). Los siete pacientes requirieron de ventilación mecánica invasiva. Únicamente dos enfermos de los siete que requirieron ingreso en UCI sobrevivieron.

En el análisis comparativo univariante, las variables sexo (ser varón), la necesidad de ventilación mecánica invasiva y terapia con bolo intravenoso de corticoide frente a la neumonitis se asociaron a la variable mortalidad de los pacientes de la muestra. En el grupo de los supervivientes el porcentaje de pacientes que recibieron fármacos quimioterápicos coadyuvantes de forma conjunta con el PTX fue mayor (Tabla 2).

El modelo de regresión no se pudo ajustar porque el número de observaciones era menor o igual que el número de parámetros del modelo.

Discusión

Presentamos la mayor revisión de casos de neumonitis asociada al tratamiento con PTX.

En primer lugar, hay que decir que la neumonitis inducida por PTX presenta una incidencia muy variable que oscila entre porcentajes inferiores al 1% o superiores al 10% según la fuente consultada⁶, incidencia que parece razonable considerarse en aumento debido a que hasta el 21.5% de los casos se describen en el último año. Este dato, analizando la presente serie, puede entenderse influenciado por las diferentes neoplasias tratadas (pulmonares o extrapulmonares), la composición del excipiente o la combinación de diferentes fármacos. Es decir, con diferentes regímenes de combinación de quimioterápicos puede ser difícil identificar un único agente culpable. De hecho, la propia incidencia de toxicidad pulmonar por PTX puede verse incrementada por la combinación con otros agentes citotóxicos y concretamente su asociación con gemcitabina parece asociarse con mayor toxicidad pulmonar que su uso en monoterapia¹⁰,¹¹. Otro dato importante, también descrito, es la asociación del neumonitis por PTX y la radiación¹², como se muestra en nuestros resultados. Sin embargo, y considerando la limitación del tamaño de la muestra presentada, no parece encontrarse una clara asociación entre PTX, radioterapia, combinación con otros quimioterápicos y la gravedad del cuadro.

En cuanto a la patogenia que explica el proceso, se cree que son dos los mecanismos implicados: el daño directo por sus efectos citotóxicos o indirectamente mediado por el sistema inmunológico¹³. Este dato podría justificar la gran variación encontrada en los tiempos de latencia desde la administración del fármaco y el diagnóstico del cuadro clínico, teniendo en consideración que a diferente proceso patogénico, diferente perfil de presentación del cuadro clínico.

En cuanto a las comorbilidades que parecen asociarse a este proceso, en la mayor serie publicada de toxicidad pulmonar relacionada con taxanos el 67% de los pacientes afectados tenían evidencia previa de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o cambios en el intersticio pulmonar ya vistos por TAC¹⁴. Nuestros resultados, donde hasta dos tercios de los enfermos recibían tratamiento crónico con corticoides por enfermedad pulmonar o presentaban historia de tabaquismo parecen avalar que el daño pulmonar previo ha de tenerse en consideración a la hora de valorar una posible neumonitis por PTX.

Un punto especialmente controvertido es el diagnóstico diferencial de la patología descrita: aquellos pacientes que reciben quimioterapia contra el cáncer, el diagnóstico diferencial de un cuadro de insuficiencia o dificultad respiratoria debe incluir la infección pulmonar, considerar la implicación del propio tumor en el pulmón y la posibilidad de desarrollar una hemorragia alveolar y/o un edema cardiogénico. La neumonitis inducida por citotóxicos debiera de ser un diagnóstico de sospecha por exclusión de otras causas, puesto que no hay un patrón radiográfico que distinga entre la toxicidad pulmonar, la infección oportunista o la infiltración pulmonar carcinomatosa¹⁵. En este contexto, el lavado broncoalveolar puede tener su utilidad y la biopsia transbronquial aumentar el rendimiento diagnóstico. Es importante destacar que la serie que presentamos únicamente presenta a un 19% de enfermos con el diagnóstico anatomopatológico. Por otra parte, es posible que la ausencia de unos criterios diagnósticos establecidos y uniformes²,⁶ puedan influir tanto en los datos publicados en diferentes estudios como en la escasa bibliografía al respecto.

Por desgracia, el tratamiento de la enfermedad pulmonar inducida por el PTX es empírico. El uso de la terapia glucocorticoide sistémica se basa en la evidencia de informes de casos aislados o series de casos, pero no hay un régimen de tratamiento establecido. De hecho, algunos autores describen la progresión de la enfermedad pulmonar inducida por el taxano a insuficiencia respiratoria y posterior fallecimiento en aquellos pacientes tratados con glucocorticoides¹⁶-¹⁸. Nuestros datos, con el inconveniente de no haber podido realizar un análisis estadístico más potente, sitúan la terapia con bolo intravenoso de corticoides entre los factores que se asociaron a mayor gravedad y peor pronóstico.

Las principales limitaciones del presente trabajo son las secundarias a su carácter retrospectivo. En primer lugar, es preciso atender a la aparición de un posible sesgo de publicación, tanto por la disposición de los clínicos a mostrar sus casos como por la presencia de publicaciones en las bases de datos consultadas. Por otra parte, la búsqueda de determinadas palabras clave o la limitación a su aparición en el título de la publicación también acotan el número de estudios analizados. Una profundización en este aspecto podría aumentar el número de pacientes analizados y mejorar la calidad de los resultados. Tampoco se diferenció según indicación de la quimioterapia, los fármacos concomitantes, el tratamiento y el tiempo transcurrido hasta el desarrollo de la toxicidad. Debido a que nuestra búsqueda se centró en la toxicidad por este agente, incluye el análisis de un estudio donde su utilización se vincula a la colocación de un dispositivo a nivel coronario en el contexto de cardiopatía isquémica²⁰. La exclusión de este tipo de pacientes o la inclusión de determinados pacientes oncológicos podría influir en el análisis realizado. Finalmente, es preciso recordar que nuestro trabajo se centra en la toxicidad inducida por PTX, excluyendo el resto de taxanos. Un estudio más amplio, con inclusión de diferentes fármacos podría influir en las conclusiones obtenidas, aunque sería preciso realizar un estudio dirigido de forma expresa.

En conclusión, la neumonitis por PTX es una entidad potencialmente grave. Es preciso profundizar en el conocimiento de esta entidad para mejorar el proceso diagnóstico y el tratamiento posterior, valorando la sospecha diagnóstica de esta entidad según contextos descritos.