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Gaceta médica de México
versão On-line ISSN 2696-1288versão impressa ISSN 0016-3813
Gac. Méd. Méx vol.141 no.6 Ciudad de México Nov./Dez. 2005
Artículo de revisión
Transducción de la señal, pivote de la integración neurobiológica de la memoria. Una propuesta diferente a la tradicional hipótesis del sistema colinérgico
Signal transduction, pillar of the neurobiological integration of memory. An alternative view to the cholinergic hypothesis
Armando MansillaOlivares*
ª Unidad de Investigación Biomolecular del Hospital de Cardiología (UIBCAR), Hospital de Cardiología del Centro Médico Nacional (CMN) Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social, México, D.F., México
*Correspondencia y solicitud de sobretiros:
Dr. Armando Mansilla Olivares.
Hospital de Cardiología del CMN Siglo XXI deI IMSS
Av. Cuauhtémoc No. 330,
México 06720, D.F.
Teléfono: 5761 2547; Fax: 5282 5369.
Correo electrónico: armanolnc@hotmail.com
Recibido en su versión modificada: 22 de febrero de 2005
Aceptado: 24 de febrero de 2005
Resumen
Los procesos neurofisiológicos, bioquímicos y moleculares descritos en la integración de la memoria, más que estar relacionados con la actividad colinérgica involucran fundamentalmente a neurotransmisores como la serotonina y el glutamato, así como a diversos canales iónicos como los del calcio y los del potasio. De hecho, los receptores de estos neurotransmisores están ligados directamente con la activación de la potenciación a largo plazo (LTP), mecanismo que contribuye a la preservación de la memoria. De esta forma que la activación del receptor 5HT desencadena una señal de transducción que al influenciar bioquímicamente al núcleo produce diversos cambios presinápticos con los que se expulsa al magnesio del área postsináptica, despolarizando a la neurona y activando simultáneamente a los receptores N metilD Aspartato dependientes (NMDAR), contribuyendo en esta forma a perpetuar el mecanismo de LTP en sus distintas fases: LTP1 que depende de la activación de proteincinasas; LTP2 ligada con la traslación genética; y LTP3 relacionada con la transcripción. A este poderoso mecanismo de activación neuronal, se contrapone el fenómeno de depresión a largo plazo (LTD), que se inicia cuando la neurona pre sináptica activa al inhibidor 1 en el momento en que detecta una reducción en el influjo de calcio, promoviendo en esta forma la defosforilación de una proteincinasa tipo II calcio calmodulin dependiente, lo que detiene el desarrollo del proceso de autofosforilación y con ello, el mecanismo de LTP. No obstante lo difundido de la hipótesis colinérgica en la enfermedad de Alzheimer, la integración de la memoria depende fundamentalmente de la intervención de otros sistemas de neurotransmisión como lo son el serotonérgico y el glutamatérgico, los que no han sido debidamente considerados en el tratamiento de esta enfermedad; sin embargo más allá de estos sistemas, se encuentran los mecanismos de autofosforilación de distintas proteincinasas cuyo control, además de repercutir sobre la expresión genética, podría restituir algunos de los trastornos que afectan la función cognoscitiva.
Palabras clave: Fisiopatología cognoscitiva, transducción de la señal, potenciación a largo plazo, depresión a largo plazo, autofosforilación, fisiología, fisiopatología, memoria.
Summary
Neurophysiological, biochemical and molecular processes described in the integration of memory are closely related with neurotransmitters such as glutamate and serotonin (5HT) and with the function of calcium and potassium ion channels more than with cholinergic activity. In fact, glutamate and 5 HT receptors are closely related with LongTerm Potentiation (LTP) processes, the mechanism by which memory is preserved throughout time. That is, the activation of the 5 HT4 receptor triggers a transduction signal that after influencing nuclear cell activity, provokes several presynaptic changes, which leads to the displacement of magnesium from the postsynaptic area depolarizing the neuron and leading to the activation of N methyl Daspartate receptors (NMDA). As a whole, this process contributes to the support and perpetuation of LTP, which consists of the following processes: LTP1 that depends on protein kinase activity; LTP2 linked to translation of genes; and LTP3 closely related to genes transcription. On the opposite side but in perfect balance, we find the mechanism of Long Term depression (LTD), which is triggered instead when the Ca++ flow decreases in the presynaptic neuron activating the inhibitor 1 enzyme that promotes the dephosphorylation of a calmodulin dependent protein kinase II and as a result, the inhibition of autophosphorylation and consequently of LTP too. Despite the widespread dissemination of the cholinergic hypothesis in Alzheimer's disease, memory build up rather than involving acetylcholine essentially depends on the participation of other neurotransmitters such as 5 HT and glutamate, which have not been adequately considered in the treatment of this disease. However, beyond neurotransmission, it is the cellular mechanism of autophosphorylation of several protein kinases, the process susceptible of being activated or controlled by the action of distinct substances. In such a case, it would be possible to exert some influence on gene expression improving perhaps, some of the physiopathological deficits that characterize memory disruption.
Key words: Cognitive physiopathology, signal transduction, longtermpotentiation, longtermdepression, autophosphorylation, memory physiology and physiopathology.
Introducción
Uno de los campos de la investigación que ha despertado un interés desmedido por su estudio y comprensión desde el surgimiento de la neurociencia hasta nuestros días, es el del análisis de los mecanismos que utiliza el sistema nervioso central (SNC) para construir y organizar los elementos más primitivos de la memoria y el pensamiento. El proceso se inicia con la captura de información del medio ambiente a través de grupos neuronales sensitivos periféricos que la vierten a su vez, en circuitos reverberantes encargados de procesar y transmitir los impulsos generados a otras áreas del sistema nervioso, produciendo una respuesta específica inmediata a través de un arco reflejo a nivel medular o bien, una respuesta mucho más elaborada, cuya integración involucra a estructuras como el hipocampo y la corteza cerebral. Este mecanismo se basa en la activación o inactivación de distintos complejos enzimáticos que alteran los flujos iónicos y que pueden desencadenar la inducción de genes que finalmente, producen modificaciones en las características funcionales y estructurales de las redes neuronales, dando lugar al desarrollo de memoria, cuya efectividad dependerá de la calidad de la percepción, almacenamiento y recuerdo. La variabilidad de la eficiencia con la que estos factores ejecutan la interpretación de la información obtenida, es la principal determinante de la repercusión de la memoria.
En este escrito, se propone una idea distinta a la de la ya tradicional hipótesis de las vías colinérgicas relacionadas con las alteraciones de la memoria en las enfermedades degenerativas del SNC, fundamentándola en la fisiología de los mecanismos de facilitación sináptica y en el papel que juegan los nucleótidos cíclicos, el calcio, la calmodulina (Cal) y los receptores g l uta maté rg i cos, en la producción de facilitación e inhibición a largo plazo, bajo estimulación hipocampal con alta y baja frecuencia. Se sustenta además, la importancia de la influencia del óxido nítrico en la neurona presináptica, al proporcionar el ambiente específico que mantiene la actividad de la LTP y se hace hincapié en el papel que juegan diversas proteincinasas GMPcdependientes, en los mecanismos que perpetúan el estado de potenciación. Finalmente y con base en los conceptos vertidos, se abordan algunos aspectos fisiopatológicos de la cognición y la memoria y se propone una nueva hipótesis de tratamiento.
Nucleótidos cíclicos, proteínas reguladoras y memoria
Con base en los conceptos previamente publicados sobre los aspectos teóricos de la integración neurobiológica de la memoria, es posible considerar que la interacción que se lleva a cabo entre la serotonina o 5 OHtriptamina (5HT) y su receptor específico, se relaciona directamente con la producción de facilitación sináptica y LTP en las neuronas del sistema mesolímbico y nigroestriado.14 De hecho, existe evidencia suficiente para considerar al receptor 5HT4 de la serotonina, como una estructura postsináptica involucrada con el desarrollo de la memoria y la función cognoscitiva.5,6 En los seres humanos el receptor 5HT4 y sus subtipos 5HT4A, 5HT4B, 5HT4C y 5HT4D de 387, 388, 380 y 360 residuos de aminoácidos respectivamente, son codificados en la región q31q33 del cromosoma 5, el que abarca por lo menos a cinco intrones.711 Todos ellos se expresan dentro de las células del SNC, con excepción del receptor 5HT4D que se localiza en el tracto gastrointestinal.7
La 5metoxitriptamina se encuentra entre los agonistas directos de los receptores 5HT4, mientras que el tropisetrón y especialmente los compuestos SB204070 y el GR113808 son algunos de sus más poderosos antagonistas.1214 Los receptores 5HT4 se acoplan de manera positiva con el sistema de la adenilatociclasa (AC), permitiendo la fosforilación de varias cinasas de proteínas (PK) adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) dependientes.1517 Este proceso desencadena diferentes respuestas, como la liberación de dopamina (DA) y de acetilcolina (ACh), una y otra ligadas fundamentalmente con la actividad motora.18 Sin embargo, a pesar de que los receptores 5HT4 están relacionados con el sistema de la ACh tanto en el tracto digestivo como dentro del SNC, su ausencia en el hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, de ninguna manera explica la fisiopatología de esta enfermedad, ya que en la región hipocampal los receptores 5HT4 se expresan exclusivamente en neuronas de tipo no colinérgico.2,19 Además, otra evidencia contundente estriba en el hecho de que en los modelos biológicos de memoria a corto y largo plazo, su función mejora considerablemente después de la administración de BIMU1, farmacoagonista de los receptores 5HT4 y antagonista de los 5HT3.12
Cuando la 5HT interactúa con el receptor 5HT4, el sistema de la AC al sintetizar AMPc, activa a una PKA AMPcdependiente (PKAAMPc), disparando la fosforilación de varios sustratos de membrana, de entre los que destaca la proteína tipoS de los canales iónicos voltaje dependientes del potasio (K+), provocando su cierre.2023 La disminución del eflujo de K+ prolonga el potencial de acción, incrementa el influjo de calcio (Ca++) y activa a los canales Nvoltaje dependientes del Ca++ (NCa++), los que además de incidir en la longitud o duración del potencial de acción, incrementan el tiempo durante el cual se liberan los neurotransmisores (NTs) en la neurona sensitiva (Figura 1 ).24,25 La PKAAMPc además de promover la fosforilación de los canales del K+ serotonina dependientes (Ks), promueve la de los canales de activación temprana o iniciales del K+, denominados canales tipo A (KA), por lo que aumenta la amplitud del potencial de acción.21,2628 Como resultado, la fosforilación de los canales Ks disminuye el eflujo de K+ (Iks) retardando la repolarización, mientras que la fosforilación de los canales kA al bloquear el rápido eflujo inicial de K+ (IkA), ensancha aún más el potencial de acción.1 Todo este mecanismo da lugar a la activación de los canales NCa++ y con ello, a un incremento en la duración del potencial de acción, a un retardo en la repolarización y a la formación del complejo Ca++/calmodulina (CaM). En consecuencia, la resistencia de entrada de la membrana al flujo de corriente aumenta, por lo que las despolarizaciones subsecuentes requerirán de un voltaje superior, provocando un incremento en la magnitud de los potenciales propagados subsecuentes.2931
Las isoformas del receptor 5HT4 presentan en su región intracelular carboxiterminal y en su tercer asa también intracelular, una serie de sitios específicos que le permiten activar a una PKC AMPc dependiente (PKCAMPc).7,11,17 Cuando esta PK fosforila a su vez a la sinapsina 1, sustrato de membrana que mantiene fijo al citoesqueleto neuronal a las vesículas sinápticas (VS), pierde su afinidad por las mismas, las que además de distribuirse en el espacio intersináptico fusionándose entre sí, incrementan la cantidad disponible de NTs por impulso neuronal.32,35Los canales del K+ de activación tardía (KD) también son fosforilados por la PKCAMPc dependiente y promueve un decremento en el eflujo de K+ (IkD) y un incremento aún superior al ya provocado, en la longitud del potencial de acción (Figura 1). En concreto, el sustrato específico de la PKAAMPc es la proteína Ks y el sustrato específico de la PKCAMPc es la proteína KD.20,26 De tal forma que los receptores 5 HT4 son capaces de promover dos diferentes respuestas:1,20,26
1. Inmediata, la cual depende de la fosforilación de los canales iónicos KD mediante una PKCAMPc y es inhibida por la ciproheptadina, mientras que su activación al estimular la transmisión sináptica, desencadena facilitación a corto plazo (STF)
2. Retardada, la que sólo se activa después de la interacción prolongada entre la 5HT y su receptor al promover la fosforilación de los canales Ks mediante una PKAAMPc, lo que además de incrementar la excitabilidad neuronal y la resistencia de entrada, retarda la repolarización y desencadena el fenómeno de facilitación a largo plazo (LTF).36
La actividad de la PKAAMPc también se desarrolla dentro del núcleo de la neurona aferente, activando mediante procesos de fosforilación, a proteínas reguladoras de la transcripción AMPc dependientes (TRPsAMPc), las que al unirse a un elemento regulatorio del AMPc dentro del núcleo, inducen a genes efectores que codifican para proteínas que permiten el desarrollo de LTF en sus tres diferentes fases:3740
1. Iniciación, que se caracteriza por suprimir la represión que promueve la proteína de unión 2 del elemento de respuesta del AMPc (CREB2) sobre la proteína de unión 1 del elemento de respuesta del AMPc (CREB1).
2. Consolidación, durante la cual se inducen genes de respuesta inmediata que incluyen al activador de la transcripción de la proteína facilitadora de la unión del AMPc (cIEBP) y a la hidroxilasa carboxiterminal de la ubiquitina.
3. Estabilización, en la que se presenta crecimiento y formación de nuevos contactos sinápticos.
Fase de iniciación. Al parecer los receptores 5HT4 estimulan la producción de AMPc en las neuronas sensitivas aferentes a los circuitos reverberantes y éste a su vez, activa a la subunidad catalítica (Cs) de la PKAAMPc al liberarla de su unión con la subunidad reguladora (Rs).7,41 De tal forma que se incrementa el número de Cs en el citoplasma de las neuronas sensitivas, especialmente en las terminaciones sinápticas. Ante estas circunstancias, si la 5HT continúa estimulando a su receptor presináptico, la Cs se transloca al núcleo donde fosforila a uno o más factores de transcripción relacionados con la CREB, activando finalmente a genes inducibles AMPc dependientes. De hecho, se ha demostrado que uno de los sustratos de la PKA es una CREB, proteína indispensable en la generación de LTF (Figura 2).42,43 Los factores de transcripción de las CREB pueden formar homo y heterodímeros al unirse con el ácido desoxirribonucleico (DNA) en un dominio bipartito de leucina básica.38 Existen varios tipos de CREB por ejemplo, CREB2 que ha sido ampliamente estudiada en la Aplysia está presente aun durante el estado basal y no es inducida por la 5HT a pesar de que presenta sitios de unión para una PKCAMPc y para varias PK activadas por mitógenos (MAPK).4446 De hecho, CREB2 es un represor de la expresión de la CREB1, lo que significa que los genes regulados por AMPc son activados por la CREB1 y reprimidos por la CREB2 (Figura 2). La inhibición de la CREB2 mediante el uso de anticuerpos específicos, desencadena LTF por más de 24 horas después de un solo estímulo con 5HT, en vez de la aplicación de los 5 estímulos que habitualmente requieren.38,40,42,47 Por otro lado, la sobreexpresión de formas inhibitorias de la CREB1 bloquea la LTF, mientras que la sobreexpresión de formas activadoras de la CREB1 desencadena facilitación sináptica.4749 Bailey hace hincapié en que la suspensión de la represión mediada por la CREB2, puede representar el límite que demarca el final de la extensión de la LTF y el inicio del refuerzo que presenta la comunicación sináptica.38 De tal forma que la activación de la CREB1 con la supresión simultánea de la represión establecida por la CREB2, desencadena el proceso de activación y disminuye el umbral de excitación para el disparo de la LTF.49
No obstante que el mecanismo molecular con el que la CREB2 reprime a la CREB1 aún se desconoce, parece ser que la activación persistente del receptor 5HT4 al promover la traslocación al núcleo de MAPK y de forskolin junto con la Cs de la PKAAMPc, suprime la actividad de la CREB2.43 De hecho, se ha demostrado que tanto MAPK como forskolin pueden inducir modificaciones covalentes en la estructura de la CREB2.47,49 Es precisamente por este motivo que el disparo de la LTF requiere de estímulos repetitivos de 5HT. Con base en este concepto, si se considera por un lado que la CREB2 influencia la magnitud de las modificaciones sinápticas a través de su acción modulatoria sobre la activación de la PKAAMPc mediada por la CREB1 y por otro lado, se acepta que esta influencia puede alterar las características de las señales emitidas por el núcleo, es posible afirmar entonces que el entrenamiento repetitivo y no el masivo, es mediado por los cambios fisiológicos que promueve la CREB1. Mientras que la expresión de las formas inhibitorias de la CREB bloquean la LTF sin alterar la STF, la sobreexpresión de los activadores de la CREB, incrementan la eficacia de la LTF durante el entrenamiento masivo.4850 En concreto, se puede concluir en primer lugar que el entrenamiento repetitivo produce una memoria más sólida y de mayor duración que el entrenamiento masivo y en segundo lugar, que el disparo de la LTF además de requerir del estímulo repetitivo de la 5HT, necesita de un equilibrio muy preciso entre la función de la CREB2 y la CREB1.
Fase de consolidación. El AMPc también puede disparar la función de su propia c/ESP, la cual regula la función del gen cfos al permitir la unión del elemento facilitador de la respuesta (ERE) con el promotor de cfos.51,52 De hecho, durante el estado basal las neuronas producen muy pocas moléculas del e/EBP, pero una vez que han recibido el estímulo repetitivo con 5HT, además de incrementar su síntesis a través de la expresión de un gen de respuesta inmediata, transforman el fenómeno de STF en la fase tardía de la LTF (Figura 2).5153 Como resultado, la estimulación repetida con 5HT desencadena la síntesis de AMPc durante no más de 2 horas, pero activa a una PKAAMPc por más de 24 hrs aun sin la presencia del mismo AMPc o del estímulo directo de la 5HT sobre su receptor.5456 Este proceso al parecer, es el resultado de la degradación de la Rs de la PKAAMPc a través de una vía proteosómica que requiere de adenosintrifosfato (ATP) y ubiquitina (Figura 2).5558 De tal forma que interviene la síntesis de nuevas proteínas mediante genes inducidos por la activación del receptor de la 5HT. Uno de estos genes promueve la producción de la hidrolasa carboxiterminal de la ubiquitina, enzima que se encarga de la hidrólisis de los sitios multiubiquinados de la PKAAMPc, los que forman parte precisamente de su Rs, evitando con ello la acción inhibitoria que alguna otra proteína pudiera ejercer sobre la PKA.59
Fase de estabilización. La LTF depende en gran parte del crecimiento de los árboles dendríticos y de los contactos
sinápticos, al interactuar repetidamente la 5HT con su receptor.54,60 Esta interacción, desencadena mediante la intervención del AMPc un fenómeno de internalización de las moléculas de adhesión neuronal (NCAM) en la superficie de las neuronas sensitivas y simultáneamente, incrementa el número de cisternas y vesículas receptoras, así como la síntesis de las cadenas ligeras de la proteína clathrin.6163 Bailey fue de los primeros investigadores en proponer la posibilidad de que este fenómeno se encuentra relacionado con la inestabilidad de los contactos adhesivos entre los procesos axonales de las neuronas aferentes, provocando defasciculación.38,64 A este proceso sigue la activación endocítica que redistribuye a los componentes de la membrana, permitiendo la formación de nuevos contactos sinápticos, los que son reforzados mediante la externalización de las NCAM.62,6466 Se trata de moléculas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y que se expresan estructuralmente con 8 o con 9 tiras (3, facilitando una adhesión homofílica de tipo neurona/NCAMNCAM/neurona mediante su región de unión conformada por tan sólo los residuos lisina 98 y leucina 99.66 El fenómeno se lleva a cabo a través de una MAPK, la que al fosforilar a un sustrato específico de membrana, internaliza a las NCAM y por ende, provoca la defasciculación y crecimiento de las neuronas sensitivas. Existen por lo menos dos isoformas de NCAM, ambas dependientes de la actividad de la 5HT, una ligada al fosfoinositol y la otra, una isoforma transmembrana (NCAMTM) constituida por los residuos de los aminoácidos prolina, ácido glutámico, serina y treonina (PEST) y dos dominios específicos para su fosforilación por parte de una MAPK.38,66 La internalización de las NCAMTM desestabiliza inicialmente a las terminales sinápticas y posteriormente, al redistribuirse los componentes de la membrana, contribuye con la construcción de nuevos contactos sinápticos (Figura 2).
La movilización de las VS depende de la fosforilación de la sinapsina I (Figura 1); mientras que su fusión requiere de la interacción de 3 isoformas de la proteína de anclaje del factor soluble sensible al Netilmaleimida (a, (3, y xSNAPs) con (Figura 3):6770
1. El dominio hidrofóbico de sus receptores (SNAREs).
2. Las proteínas de membrana asociadas a las vesículas (VAMP/Sinaptobrevina).
3. La proteína de 25 kDa asociada a los sinaptosomas (SNAP25).
4. La sintaxina
Inicialmente la sinaptotagmina, proteína de la superficie de las VS, al unirse al Ca++ facilita su interacción con el complejo de los SNAREs en la superficie de la membrana sináptica; posteriormente justo antes de la despolarización, el Ca++ se desprende de la sinaptotagmina permitiendo que la αSNAP se una a su SNARE específico fusionando las membranas de las VS, por lo que se liberan los NTs (Figura 3).71,72 Este fenómeno además de permitir el almacenamiento y liberación de los NTs y de facilitar la formación de nuevos contactos sinápticos codificados por genes efectores, incrementa el número de receptores glutamatérgicos en la membrana presináptica, reforzando la plasticidad neuronal. Byrne y otros investigadores han demostrado que la LTF duplica el número de varicosidades neuronales, estimula el crecimiento longitudinal del axón e incrementa el número y tamaño de las VS en las neuronas sensitivas.73,74
En concreto, cuando la interneurona facilitatoria libera 5HT, se inicia la STF mediante la activación de una PKAAMPc, la que al promover la fosforilación de los canales iónicos del K+, prolonga el potencial de acción y con ello, la duración del influjo iónico de Ca++, permitiendo la liberación de una mayor cantidad del NT. Por otro lado, la activación repetida de las neuronas serotoninérgicas, puede disparar un proceso de LTF que depende de la intervención de una PKA . En este caso, la Cs de la PKAAMPc, se transloca al núcleo donde induce la transcripción de la CREB. La represión de la CREB2 y la consecuente activación de la CREB1 representan el mecanismo fundamental por el que se dispara el componente inicial de la LTF. Posteriormente, el fenómeno se estabiliza al intervenir genes tempranos de respuesta inmediata, como el que codifica a la hidrolasacarboxiterminal de la ubiquitina, que promueve la proteólisis de la Rs de la PKA, prolongando la actividad enzimática de su Cs, aun después de haberse inactivado el AMPc (Figura 2). Este proceso finalmente, desencadena defasciculación de la membrana y como resultado, organización de nuevos contactos sinápticos.
Calmodulina, receptores glutamatérgicos y sistema de la PKG
En general, es posible reconocer tres diferentes fases de facilitación sináptica:75
1. A corto plazo, en la que la potenciación postetánica dura minutos y depende de un incremento en la liberación del NT en la terminación presináptica, como resultado de la aplicación de estímulos de alta frecuencia.
2. plazo intermedio, cuya duración es de una a dos horas y se relaciona con el fenómeno de potenciación a corto plazo (STP).
3. A largo plazo ya que perdura por lapsos más prolongados, superiores a las 2 hrs y se relaciona con el inicio de la LTP.
Sin embargo, no obstante lo anterior y con fundamento en estudios genéticos e inhibitorios, la diferencia entre facilitación y potenciación a largo plazo, depende fundamentalmente de la participación del complejo CaM y de una PKII CaM dependiente (PKIICaM).7678 La LTF por otro lado, es un proceso local en el que participa un grupo específico de neuronas pertenecientes a un número limitado de circuitos reverberantes localizados dentro de la misma vía sensitiva que capturó la información; mientras que la LTP es un fenómeno mucho más amplio, en el que se requiere de la interrelación de circuitos reverberantes localizados en distintas vías sensitivas, cuya vía final común es el hipocampo, específicamente el circuito integrado por:79
1. La vía perforante que interconecta al subiculum con las células granulares en el hilio del giro dentado.
2. La vía de fibras musgosas que abarca desde el hilio del giro dentado hasta las células de la región CA3 del hipocampo.
3. La vía colateral de Schaffer que principia en las neuronas de la región CA3 del hipocampo y termina en las células piramidales de la región CA1.
De tal forma que es precisamente el hipocampo, la región en la que la información que ha sido almacenada en las distintas estructuras del SNC es cotejada, traslapada y combinada, generando la evaluación, inferencia y creación de nuevos conceptos, mediante procesos de potenciación e inhibición.80,81 Desde un punto de vista fisiológico, la LTP puede dividirse en:2,80,82,83
a) LTP1: se trata de un proceso cuya duración va de 3 a 6 h y que puede detenerse mediante el uso de inhibidores de las PK.
b) LTP2: que depende de actividad translacional y no transcripcional.
c) LTP3: es un proceso mucho más complejo, que perdura por días y está ligado con la expresión genética.
En general, la LTP comparte 3 diferentes propiedades dentro de la región CA1 del hipocampo:8385
1. Cooperatividad: se refiere a la actividad simultánea de más de una neurona, para alcanzar una reobase específica y de gran intensidad. Es el proceso mediante el cual se filtran los impulsos provenientes de despolarizaciones tetánicas de pequeños grupos de neuronas, impidiendo su actividad dentro de la región CA1 del hipocampo. Resulta evidente entonces, que se requiere alcanzar una gran y poderosa reobase para desencadenar la actividad de la vía perforante. La duración de este fenómeno depende fundamentalmente de los períodos entre los disparos estimulatorios, más que de la frecuencia del tétano.
2. Asociatividad: se trata de la sumación espacial de despolarizaciones de poca magnitud, que parten de distintas áreas neuronales pero que confluyen en la misma región dendrítica de las células piramidales de la vía perforante. Sólo las áreas neuronales de la zona CA3 carecen de esta característica.
3. Especificidad: para desencadenar el fenómeno de LTP la vía perforante sólo es activada mediante estímulos que recibe de vías selectivas y relacionadas directamente con los circuitos que en otras áreas sensitivas han sido activados en el momento de la tetanización. Se ha demostrado que la LTP en general, requiere de la participación de sinapsis glutamatérgicas en el hipocampo.8689
De hecho, los receptores D, Lαamino3hidroxi5metil4 isoxazolpropiónico dependientes (AMPAR) que corresponden a los receptores glutamatérgicos 14 (GluR 14), los receptores del ácido caínico que corresponden a los GluR57, los receptores N metiDaspartato dependientes (NMDAR) y los receptores metabotrópicos (mGluR) de las clases I, II y III, están involucrados en el desarrollo de LTP.75,87,9092 Mientras que los AMPAR y NMDAR activan a canales iónicos, los mGluR desencadenan una respuesta metabólica postsináptica que da lugar a la transducción bioquímica de la señal, ya que están acoplados con el sistema de proteínas G.9395 De tal manera que el segmento transmembranal 3 de los mGluR 16, representa el sitio de fosforilación sobre el que actúan la PKCAMPc, la PKAAMPc y la PKIICaM.9699
Los NMDAR y los mGluR inician la LTP mediante la inducción de una PK específica, mientras que los AMPAR la mantienen al activar un proceso de autofosforilación.95 Para que éste se lleve a cabo, es necesario estimular a los mGluR, los que permitirán la activación prolongada y persistente de una PKIICaM, aun en la ausencia de estimulación subsecuente o de Ca++ en el medio.100104 Los NMDAR en cambio, sólo se encuentran en las espinas dendríticas que se encargan de localizar y capturar al Ca++ durante la activación sináptica.16,88,105 De tal forma que durante la fase inicial, el Ca++ entra a través de los canales regulados por los NMDAR y los NCa++.83,87,106 En este momento el Ca++ es también liberado de un almacén intracelular, lo que provoca la reactivación de los NMDAR por medio del inositol1 ,4,5trifosfato (lP3).91,107 Al principio, el glutamato activa a los NMDAR desencadenando la señal inicial que consiste en un influjo transitorio de Ca++; posteriormente, la señal se magnifica cuando se libera Ca++ de su almacén intracelular sensible a IP3 (Cuadro I).2,108110 Por lo que la activación de los NMDAR resulta indispensable para la función de los mGluR. Posteriormente, los receptores mGluR pueden activar a:111113
1. La fosfolipasa C dando lugar a diacilglicerol.
2. La fosfolipasa A2 liberando ácido araquidónico.
3. La AC incrementando los niveles de AMPc.
La amplificación de la señal provocada por el Ca++ además de activar a los AMPAR activa a los NMDAR nuevamente, como si se tratara de un mecanismo de retroalimentación positiva (Cuadro I).
La PKIICaM presenta 10 a 12 Cs que se transforman en su estado activo cuando se inicia el influjo iónico de Ca++ después de la activación de los NMDAR, cuya estructura forma un canal heterométrico compuesto por las subunidades NR1 y NR2AD, dentro de un complejo incluido en las densidades postsinápticas, del cual forman parte algunas tirosincinasas que contribuyen a desencadenar un fenómeno de autofosforilación Ca++dependiente.106,114118 Este proceso se prolonga mediante la refosforilación de sus Cs que se defosforilan mediante la intervención de una fosfatasa y se refosforilan a través de un mecanismo de autofosforilación Ca++independiente.119121 No obstante que las subunidades de una misma holoenzima son capaces de fosforilarse una a otra, una holoenzima por sí misma es incapaz de fosforilar a la subunidad de otra holoenzima, de tal forma que la magnitud del fenómeno depende del número de holoenzimas que inicialmente fueron fosforiladas por el influjo de Ca++.2,121,122 Corresponde al sitio tre286 de la PKIICaM controlar el fenómeno de autofosforilación en su fase Ca++independiente.88,122124 De tal forma que siempre que la tre286 es defosforilada, la subunidad adyacente la refosforila de inmediato, por lo que una vez que la PKIICaM se encuentra en la fase Ca++independiente, promueve la fosforilación de una ser627 del GluR1, incrementando la corriente iónica.122
La activación de los NMDAR además de requerir de una poderosa despolarización, necesitan la presencia de glutamato (LGlu) en su área receptora, ya que esto permite detener el bloqueo voltaje dependiente que el magnesio (Mg++) provoca sobre el receptor.83,105,125,126 Sin embargo, cuando la neurona presináptica despolariza al NMDAR mediante un poderoso impulso que llena las características de cooperatividad, asociatividad y especificidad, el Mg++ se expele y el receptor es liberado del bloqueo (Figura 4). De tal forma que la información que sobre un mismo tópico se almacena en uno o en varios circuitos reverberantes en la vía visual, táctil, auditiva o en cualquier otra área del SNC, necesita interactuar en conjunto, hasta alcanzar las características funcionales específicas que le permitan despolarizar a las neuronas granulares postsinápticas del giro dentado y a las neuronas de las regiones CA3 y CA 1 hasta desencadenar LTP (Figura 5). Cuando un estímulo débil despolariza sólo a unas cuantas neuronas en estos circuitos, no puede provocar LTP por el reducido número de interacciones entre el LGlu y su receptor y la imposibilidad de desligarse del bloqueo provocado por el Mg++. Sin embargo, cuando diferentes grupos de circuitos reverberantes aferentes generan señales de entrada simultáneamente, pueden asociarse y potenciarse, y si en estas circunstancias integran la señal específica, desencadenan finalmente LTP. De tal forma que durante este fenómeno, la información almacenada procedente de las vías visuales, táctiles, auditivas o de cualquier otra región del SNC, es comparada, traslapada y/o combinada pata evocar o crear un pensamiento (Figura 5).
Los receptores noNMDA también intervienen en la fisiología de las fases iniciales de la LTP. Mientras que los AMPAR y los receptores ácido caínicodependientes son esencialmente permeables al Na+, los NMDAR lo son al Ca++; además, los AMPAR y los ácido caínicodependientes son capaces de regular la excitabilidad sináptica durante la estimulación de baja frecuencia, ya que los canales dependientes de los NMDAR permanecen bloqueados por la presencia de Mg++. La secuencia en general se lleva a cabo de la siguiente manera:2,83La despolarización permite el influjo iónico de Ca++ a través de los canales Nvoltaje dependientes y como resultado, se forma el complejo CaM que activa a su vez a los canales dependientes de los NMDAR y a otras cascadas enzimáticas; finalmente el proceso, al aumentar la concentración de Ca++ intracelular y liberar más iones de Ca++ del IP3, reactiva a los canales Nvoltaje dependientes, lo que provoca la liberación del NT y evita el bloqueo que el Mg++ ejerce sobre los NMDAR (Cuadro I). Entre tanto, mientras los estímulos de baja frecuencia en el hipocampo liberan LGlu desencadenando un potencial postsináptico excitatorio (EPSP), el ácido yaminobutírico (GABA) excita a los receptores GABA provocando la aparición de un potencial postsináptico inhibitorio (IPSP).75,127,128 Inicialmente, la activación del receptor GABAA mediante una corriente de influjo de cloro (CI) desencadena un IPSP; posteriormente, el receptor GABAB lo mantiene mediante la influencia indirecta que ejerce sobre el eflujo de K+, hiperpolarizando a la neurona y facilitando con ello, el bloqueo que el Mg++ejerce sobre el NMDAR.75,76,129 Los estímulos de alta frecuencia en cambio, expelen al Mg++ del área receptora, activan a los canales iónicos dependientes de los NMDAR y restringen la función de los receptores GABA, incrementando el influjo iónico de Ca++ y con ello, la activación de la PKIICaM y de la PKCAMPc. Por otro lado, parece ser que las corrientes paralelas mediadas por los AMPAR durante la LTP, se relacionan fundamentalmente con un incremento en el número o sensibilidad de estos receptores.102,104,130 Durante la activación con estímulos de baja frecuencia, aparece un gran número de sinapsis silentes en la región CA1, la que en estas condiciones no expresa a los AMPAR pero sí a los NMDAR.130132 Sin embargo, cuando la estimulación es de alta frecuencia, estas sinapsis se activan por la expresión de los AMPAR y el disparo de los NMDAR. De hecho, la expresión de los AMPAR principia dentro de los primeros 10 a 15 min después de haber aplicado el estímulo inicial, probablemente como resultado de un fenómeno de sensibilización y externalización de receptores, más que como consecuencia de la activación de su síntesis, prolongando en esta forma la LTP.75
Todo este proceso en general, se inactiva mediante la intervención de varias proteinfosfatasas como la 1, la 2A (PP1 y PP2) y la 2B (PP2B o calcineurina); de hecho, estos sistemas enzimáticos abundan en las neuronas hipocampales y se ha demostrado que la PP1 y la PP2A son específicas para defosforilar los sitios de tre286 de la PKIICaM, revirtiendo su actividad constitutiva a un nivel basal.133136 Cuando la LTP principia, la PKAAMPc fosforila a una proteína inhibidora conocida como inhibidor 1 (I1), que inactiva a la PP1 reforzando la autofosforilación de la PKIICaM.137,138 En cambio, cuando la PP2B promueve la defosforilación y consecuentemente la inactivación del I1, la función de la PKIICaM regresa a su estado basal.139 Al parecer, en el hipocampo los estímulos continuos de baja frecuencia debilitan las sinapsis y revierten la LTP.140143 De hecho, la disminución pero no la restricción del influjo de Ca++ a través de los NMDAR, al fosforilar al sitio tre35 del I1 lo activa y como resultado, provoca la defosforilación y consecuente inactivación de la PP1, permitiendo que la autofosforilación de la PKIICaM se prolongue.144 Un bajo y restringido influjo de Ca++ en cambio, al estimular al complejo CaM activa a la calcineurina (PP2), enzima que defosforila al I1, permitiendo que la PP1 inhiba el fenómeno de autofosforilación de la PKIICaM provocando LTD.135 Por otro lado, un elevado influjo de Ca++ incrementa la concentración del AMPc que al activar a una PKAAMPc fosforila al I1, el que al defosforilar a la PP1 facilita la autofosforilación de la PKIICaM.105 Es en esta forma como al detenerse el estado de autofosforilación de la PKIICaM, disminuye el rango de fosforilación de los NMDAR así como el de los mGluR y AMPAR deprimiendo la LTP y dando lugar al fenómeno de LTD.145
Si bien el desarrollo de LTP depende de un fenómeno de despolarización postisnáptica, su soporte a través del tiempo requiere tanto de la liberación presináptica de LGlu como de la activación postsináptica de los NMDAR, de los AMPAR y de los mGluR, por lo que es imprescindible la presencia de un mecanismo de comunicación entre la región postsináptica y la presináptica.129,133,146 El Ca++ por ejemplo, activa a algunos NT retrógrados mediante la influencia modulatoria que ejerce sobre las fosfolipasas C y A2, así como sobre la AC; sin embargo, el óxido nítrico (NO) es la única substancia que llena las características específicas para ejercer esta función, la cual requiere además de la síntesis de este radical en las espinas dendríticas de la neurona postsináptica, de su difusión hacia las espinas presinápticas, en donde finalmente incrementa la liberación de LGlu, facilitando con ello la interacción con su receptor específico.112,113,147 El NO es un potente vasodilatador que se ha considerado como el mensajero retrógrado que regula la proyección en el tiempo de la LTP y quizá intervenga también, en la modulación de la LTD.148151 Su síntesis depende de la conversión de arginina a citrulina por medio de una oxidonítricosintasa (NOS) que se activa cuando sus sitios de serina son fosforilados por una PKC o por una PKIICaM dentro de las neuronas del SNC.152155 Se han descrito dos isoformas de NOS:152,156
1. Una CaMdependiente que predomina en el SNC, en los vasos sanguíneos cerebrales y en las plaquetas.
2. Otra que es CaMindependiente que se encuentra fundamentalmente en macrófagos y células endoteliales, y su activación depende de citocinas.
Las dos formas presentan sitios de reconocimiento para mononucleótido de flavina, dinucleótido de flavina y adenina, PKIICaM, PKAAMPc y PKCAMPc; y si bien la tetrahidrobiopterina acelera su velocidad de reacción enzimática, su cofactor es el dinucleótido de nicotinamida y adenina.24,156
El NO se sintetiza en el momento en el que los requerimientos neuronales así lo demandan y difunde rápidamente de la célula postsináptica a la presináptica.157 En este sitio reacciona con el átomo de hierro que forma parte del núcleo prostético de la guanilatociclasa (GC) y de otros sistemas enzimáticos relacionados con el transporte de electrones a nivel mitocondrial, modificando sus características tridimensionales.25,158 La reacción que se lleva a cabo promueve la síntesis de guanosinmonofosfato cíclico (GMPc) que activa a una PKG GMPcdependiente (PKGGMPc), la que al producir la liberación de LGlu en la neurona presináptica, perpetúa la LTP.159162 Por este motivo, se considera a la molécula de GMPc como esencial en el desarrollo de LTP, al desencadenar una cascada de eventos bioquímicos que principian con la activación de una PKGGMPc en la neurona presináptica.163167 Es decir, la GC en su estado soluble y la PKGGMPc son el blanco sobre el que los NTs retrógrados ejercen su acción.
Siempre que la concentración de los nucleótidos cíclicos sea la adecuada, el AMPc puede promover la activación cruzada de la PKGGMPc o bien, el GMPc puede promover la activación cruzada de la PKAAMPc.165,168170 De la misma forma, no obstante que algunos sustratos proteicos de la PKAAMPc presentan una baja afinidad por la PKGGMPc, la mayoría de los sustratos de ambas PKs muestran una alta afinidad por ambos sistemas enzimáticos, produciendo el fenómeno denominado convergencia:divergencia; de hecho, algunas de las proteínas que intervienen en la cascada de señalización del AMPc o del GMPc pueden ser fosforiladas también por la PKGGMPc.165,167 Es en esta forma como la PKAAMPc y la PKGGMPc reciben la influencia directa y cruzada de una y otra vías de señalización y no obstante que uno de los sustratos específicos sobre el que actúa la PKGGMPc es la fosfodiesterasa (FDE) tipo 5, también la PKAAMPc es capaz de activarla y degradar en esta forma tanto al GMPc como al AMPc, generando un mecanismo de retroalimentación negativa.24,163,169171
Existen por lo menos dos isoformas de la PKGGMPc:76,163,172 La tipo I que puede expresarse en su forma α o β (PKGIα y PKGIβ); y la tipo II (PKGII). Las dos enzimas se encuentran dentro del SNC e inician su autofosforilación en presencia de Mg++, independientemente de la concentración del sustrato específico, participando en la activación de los canales del K+, la liberación de NTs, la decodificación de la señal que desencadenan los NTs retrógrados y la regulación de las corrientes de Ca++.173176 De hecho, la sobreexpresión de la PKGI o simplemente su inducción, disminuye la concentración intracelular de Ca++ o bien, evita la respuesta a la acción de agonistas que inducen la liberación de este ion a partir del IP3, probablemente por su interacción con fosfolamban.177,178 El proceso de autofosforilación de la PKGIα incrementa el grado de disociación del GMPc de sus sitios de unión de alta afinidad y simultáneamente, incrementa la afinidad del AMPc por los mismos sitios de unión, promoviendo el proceso de activación cruzada.179 La PKGIβ y la PKGII también comparten esta función, pero su autofosforilación requiere de una concentración nueve veces mayor de GMPc que la que necesita la PKGIα.180 Otro sustrato específico sobre el que actúa la PKG es la fosfoproteína de 32,000 Da regulada por dopamina y AMPc (DARPP32), la que al ser activada fosforila al I1 facilitando la autofosforilación de la PKIIAMPc (Cuadro II).181184
Hipótesis propuesta
Con base en estos conceptos, se puede considerar que los trastornos cognoscitivos y de la memoria son el resultado de alteraciones anatómicas o funcionales, congénitas o adquiridas, en la interrelación que se establece entre los sistemas de neuroconducción, receptores celulares y/o genes, provocando una respuesta que repercute sobre la función neuronal reverberante y en los mecanismos de potenciación y depresión a largo plazo. Sin embargo, curiosamente y de acuerdo con los avances más recientes que se han realizado acerca de los fenómenos fisiológicos que intervienen en la construcción de la memoria, estas alteraciones involucrarían fundamentalmente a redes neuronales cuyos NTs son el aspartato, el glutamato y la serotonina, así como a receptores tanto AMPA dependientes como independientes sin consolidar o apoyar, al menos desde un punto de vista molecular, la posibilidad de que la Ach juegue un papel determinante en el desarrollo de estos procesos.
La neuroconducción requiere, además de la integridad estructural de las neuronas, de sinapsis intactas y de circuitos reverberantes capaces de sostener los mecanismos bioquímicos locales, así como los procesos de potenciación y depresión a largo plazo. De tal forma que la memoria puede verse afectada cuando la recepción, la transmisión y/o la percepción del estímulo sufren algún tipo de trastorno estructural y/o bioquímico.
Los receptores celulares por otro lado, son elementos esenciales en la construcción de la memoria. Un decremento en la expresión, síntesis o liberación de algún NT, puede repercutir en forma determinante en su desarrollo. Las alteraciones en la interacción que se lleva a cabo entre la sustancia inductora y su receptor ya sea por pérdida de la afinidad o de la selectividad o bien, una alteración en los mecanismos de transducción de la señal a nivel de la proteína reguladora o en la unidad catalítica, son factores potencialmente capaces de producir trastornos en la función tanto de almacenamiento como de integración.
El material genético finalmente, representa el asiento sobre el que se consolida la memoria a largo plazo, por lo que la inhibición en la síntesis proteica o un bloqueo en la translación o transcripción, pueden repercutir considerablemente en la construcción de la memoria.
Cuando alguno de estos fenómenos fisiopatológicos llega a involucrar a dos o tres grupos de circuitos reverberantes, es poco probable que pueda detectarse algún tipo de manifestación clínica. En cambio, cuando son involucrados varios grupos neuronales simultáneamente, se presentan trastornos en el desarrollo o pérdida de la memoria a corto plazo, porque la información que se obtiene del medio ambiente es almacenada por el SNC en circuitos neuronales pertenecientes a las vías sensitivas que la capturaron, lo que puede implicar prácticamente cualquier área anatómica sensitiva y quizá también motora de su estructura. Por otro lado, cuando el proceso patológico envuelve a los mecanismos de potenciación y depresión a largo plazo la capacidad de aprendizaje, almacenamiento por tiempo prolongado, recuerdo, evaluación, comparación, asociación e inferencia sufren diferentes grados de alteración. A pesar de esto y de las evidencias clínicas y moleculares con las que se cuenta actualmente, es poco lo que se conoce acerca de la fisiopatología de la memoria. El síntoma específico evidentemente es la amnesia de distintos tipos y grados de severidad; sin embargo, cuando en la práctica clínica cotidiana a este síntoma se le asocia un trastorno en el pensamiento abstracto o el juicio, se le califica como estado de demencia. La principal dificultad para el clínico, estriba en diferenciar entre un déficit en la capacidad de almacenamiento y un déficit en el proceso de asociación y recuerdo, porque la adquisición de memoria no necesariamente implica un cambio en la conducta del sujeto.
En la enfermedad de Alzheimer por ejemplo, en la que se presenta un trastorno primario y temprano de la memoria, se ha demostrado que la proteína βamiloide altera la función de los canales del K+; trastorna la localización y actividad enzimática de la PKCAMPc y de la PKIICaM; y disminuye en 20% la eficacia, especificidad y alta afinidad de los mecanismos de captación de la acetilcolina (Ach) en las terminaciones nerviosas, fundamentalmente del hipocampo, en donde se lleva a cabo la LTP.185189 El deterioro que sufren los mecanismos de recaptura de la Ach permite que la acetilcolinesterasa (AchE), al prolongarse el contacto entre la enzima y su sustrato, degrade un número superior de moléculas del NT, por lo que en el tratamiento de esta enfermedad se han utilizado desde agentes colinérgicos hasta inhibidores de la AchE y aunque los resultados clínicos no han sido dramáticos, por lo menos permiten estabilizar en cierta forma al paciente, durante períodos de magnitud impredecible, a lo largo de la evolución natural de la enfermedad.190195 Esta observación clínica aparentemente contribuye a sustentar la hipótesis colinérgica, pero no explica la fisiopatología de los trastornos de la cognición, los que se han intentado fundamentar en la degeneración que se presenta en las neuronas de Meynert y la pérdida de las proyecciones corticales de axones colinérgicos, que más que provocar un déficit en la concentración de Ach en el SNC, alteran la función de proteincinasas relacionadas con otros sistemas de neuroconducción. Es decir, la Ach no contribuye por sí misma en la construcción e integración de los mecanismos de almacenamiento y recuerdo, pero interviene en cierta forma, en la generación de los estímulos que en las células blanco, decodifican la información. En cambio, sí se ha demostrado que en la enfermedad de Alzheimer se presenta por un lado, pérdida indiscriminada de neuronas serotoninérgicas en la corteza temporal, en el núcleo dorsal del rafe y en el hipocampo produciendo degeneración neuronal del pie hacia el soma y por otro lado, una importante disminución de la actividad glutamatérgica.196199 También se ha establecido una relación inversamente proporcional entre el deterioro del estado mental y la extensión de las redes neurofibrilares, con un decremento de los NMDAR, AMPAR y de los mGluR en las regiones subicular, CA1 del hipocampo y en la zona parahipocampal.84,200,201 Como se puede observar, a pesar de que la hipótesis colinérgica de la enfermedad de Alzheimer de ninguna manera sustenta los déficits anatómico, bioquímico y funcional que desencadenan las alteraciones de la memoria y la demencia, la tendencia en la práctica clínica a prescribir inhibidores de la AChE se ha incrementado en los últimos años.202 De hecho, la aparente mejoría clínica que se obtiene con el uso de estos fármacos, más que depender de la influencia que ejercen sobre la fisiopatología de la memoria, es el resultado de un incremento en la atención, factor indispensable en la adquisición de la información, pero no en el almacenamiento de la misma.
Por este motivo, es esencial tomar en consideración la importancia que revisten en la construcción de la memoria la intervención de los sistemas serotoninérgico y glutamatérgico, la participación de los canales iónicos del Ca++ y del K+, la activación de los distintos receptores involucrados y la expresión genética, sin los que la integración del proceso jamás se llevaría a cabo.203205 Pero aun más allá de todos estos factores, deben considerarse los mecanismos de autofosforilación a través de quienes es posible prolongar la actividad enzimática, promover y modular la expresión genética, modificar las características fenotípicas de la célula, intervenir en los mecanismos de transducción de la señal, participar en la producción de NT retrógrados reactivando la función postsináptica y proyectar con todo ello en el tiempo, a la LTP, entre otras funciones extranucleares. Como se observa en el cuadro I, en realidad el estímulo inicial que activa la cascada de eventos enzimáticos con los que principia el fenómeno de autofosforilación es el influjo iónico de calcio, cuya magnitud y duración son esenciales en la transducción de la señal, siempre y cuando permanezcan íntegros el resto de elementos que forman parte del proceso.206 Dado que la PKIICaM puede promover la reactivación de sus propios dominios de autofosforilación en el momento en que son defosforilados, pero al mismo tiempo es incapaz de activar los dominios de otras moléculas, la magnitud del fenómeno es directamente proporcional al número de iones de Ca++ presentes en el medio en el momento preciso; de la misma manera, a mayor número de moléculas de PKIICaM activas, mayor será la amplitud y duración de la LTP. Con base en este concepto, puede afirmarse que el control farmacológico del influjo o de la proporción de iones de Ca++ dentro de las neuronas aferentes al hilio del giro dentado, podría modular las características de la potenciación y con ello quizá, las manifestaciones clínicas en un determinado grupo de pacientes. La autofosforilación también puede regularse mediante la activación o la reactivación controlada de los sitios adyacentes o del mismo sitio de tre286 en la PKIICaM o bien, del sitio ser627 de los GluR1 o el sitio ser880 del GluR2 propiciando con ello los fenómenos de cooperatividad, asociatividad y de especificidad.207 Por otro lado, con el objeto de evitar la participación directa o indirecta de los mecanismos genéticos, la autofosforilación podría proyectarse en el tiempo aunque no en magnitud, al activar la vía proteosómica ATPdependiente de la ubiquitina, la que al incrementar la concentración de la Sc de la PKAAMPc, activaría la LTF y la posibilidad de desencadenar los procesos de cooperatividad y asociatividad o bien, el mismo efecto se podría producir al inhibir la función de la SR y/o estimular la de la SC. Otro sitio susceptible de activación es precisamente el de los receptores 5HT4, los que al activar a una PKAAMPc fosforilan a los canales KS y KA, incrementando la disponibilidad de iones de Ca++ y con ello, la formación del complejo CaM que terminaría por disparar el resto de eventos de la cascada de transducción.
En la actualidad y aun con los grandes avances científicos que se han logrado en campos como el de la genética, no se debe perder de vista la importancia del papel que juegan los sistemas serotoninérgico y glutamatérgico más que el colinérgico, en la construcción e integración de la memoria y abrir con ello, la posibilidad de ejercer al menos una cierta influencia real, en los trastornos de la cognición que caracterizan a diferentes entidades nosológicas, sobre todo aquéllas en las que se mantiene en cierta forma, la integridad estructural y anatómica de los circuitos reverberantes y de las áreas centrales relacionadas con el proceso.
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