Introducción

La incidencia y prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) han aumentado significativamente debido al incremento de enfermedades cronicodegenerativas como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, la obesidad y la litiasis renal.¹ En México, las glomerulopatías primarias y secundarias causan 12.7 % de las ERC;² una importante proporción de ellas tiene un componente autoinmune y en otras aún no se han dilucidado los aspectos básicos de su fisiopatología. En nuestro país es importante conocer la epidemiología de las ERC, cuya causa no se establece hasta en 50 % de los pacientes no diabéticos que inician algún tratamiento de diálisis.³

Un número importante de enfermedades renales o sistémicas con afección renal (sin considerar a la diabetes) tiene componentes genético-inmunológico asociados con polimorfismo del complejo mayor de histocompatibilidad, específicamente con las moléculas HLA (human leucocyte antigen), involucradas en la regulación de procesos inmunológicos como el reconocimiento de antígenos, desarrollo de tolerancia inmunológica, comunicación celular, generación de citocinas o respuesta a ellas y factores asociados con inflamación y daño celular.⁴ Numerosas asociaciones HLA-enfermedad que conocemos actualmente no implican una liga directa con el alelo del gen, sino al desequilibrio del ligamento porque un alelo suele estar muy unido a otro perteneciente al locus que realmente tiene relación causal con la enfermedad.⁵

Existen ejemplos muy conocidos de enfermedades asociadas con el HLA, como la espondilitis anquilosante (con HLA-B27),⁶ la dermatitis herpetiforme (con HLA-A1) o la psoriasis asociada (con HLA-B13 y HLA-B17).⁷ Los estudios acerca de las relaciones de HLA con las enfermedades enfrentan tres problemas importantes:

Por otra parte, la asociación no siempre es positiva, por ejemplo, la lepra paracibacilar está relacionada con menor frecuencia de HLA-DQ04.⁹

Respecto a las enfermedades renales debidas a alteraciones genéticas, la glomerulopatía membranosa idiopática está ligada a M-type phospholipase A2 R receptor, a depósitos glomerulares de IgG1 e IgG3¹⁰ y a HLA-DR3 y DR23, con un riesgo relativo de 12.0.¹¹ Otros alelos, como HLA-B18, se relacionan con riesgo aumentado de desarrollar glomerulopatía membranosa.¹² La glomerulonefritis posestreptoccócica se ha asociado con HLA-DRw4,¹³ HLA-DPA1*02:22, HLA-DPB1*05:01¹⁴ y HLA-DRB1*03:11.¹⁵ En la glomerulonefritis antimembrana basal glomerular, el HLA relacionado es el DR2, en vínculo con DRB1*15:01¹⁶ y DQB*06:02.¹⁷-²⁰

En México no se cuenta con un registro de pacientes con ERC ni con un mecanismo de su referencia oportuna al nefrólogo, por lo cual se desconocen las causales estratificadas por factores demográficos como la edad, el sexo o las características raciales. A pesar de lo anterior, es posible inferir la importancia de los factores genéticos-inmunológicos en la epidemia de ERC mediante la tipificación de HLA en los pacientes que ingresan a un programa de trasplante renal. El HLA es un estudio básico en la selección del binomio receptor-donador, particularmente en donadores vivos, con el propósito de elegir al de mayor compatibilidad y menor riesgo de rechazo.

El objetivo de este estudio es analizar la potencial asociación entre ERC terminal y los alelos identificados en los estudios de HLA recabados durante la selección de los binomios donador-receptor en los programas de trasplante renal.

Método

Se analizó una cohorte retrospectiva de dos centros de trasplante entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2017.

Se analizaron los reportes de HLA de los pacientes en estudio como potenciales receptores renales y de sus potenciales donadores. Los criterios para los receptores fueron los establecidos por el comité local de cada centro de trasplante. Se excluyeron los pacientes con nefropatía diabética como causa de la ERC, así como los que no contaran con el HLA completo al momento de la captura de los datos.

Los reportes se obtuvieron de los expedientes médicos. La tipificación del HLA fue con tecnología Luminex con base en fluorimetría de flujo celular, empleando microesferas recubiertas con antígenos purificados HLA en los locus A, B, DRB1 y DQA; como método de tipificación se empleó el polymerase chain reaction sequence-specific oligonucleotide (PCR-SSO). Los datos se expresaron como frecuencias. Con la información de los cuatro locus se comparó la frecuencia de cada uno y se obtuvo el riesgo relativo por medio de tablas de contingencia de 2 × 2, con estimación de su razón de momios (RM) y su respectivo intervalo de confianza (IC), para valorar la significación estadística. Se realizó análisis cuantitativo por medio del programa SPSS versión 25.

Resultados

Se recabaron los HLA de 1361 potenciales donadores renales (39 % era padre o madre); los 1965 potenciales receptores renales se agruparon por alelos en cada locus. Se procesaron los locus A, B, DRB1 y DQA para cada estudio de HLA. En la Tabla 1 se describen las frecuencias de los alelos, estratificados como “donadores” y “receptores”.

Cabe resaltar que el alelo más común en el locus A fue el 02, presente en 1372 (34.91 %) receptores (se consideraron los dos haplotipos, por lo tanto, resultaron 3930 alelos en los receptores y 2722 alelos en los donadores) y 998 (36.66 %) del alelo HLA-A2 en los donantes. En el locus B (el más polimórfico), el alelo más común fue el 35, tanto para los receptores, con 830 (21.11 %), como para los donadores, con 618 (22.7 %). En el locus DRB1, el 04 fue el mayormente identificado, tanto en receptores como en donadores, con 1338 (34.04 %) y 864 (31.74 %), respectivamente. Por último, en el locus DQA, el menos polimórfico, el más común fue el 08, con 1395 (35.49 %) en receptores y 918 (33.72 %) en donadores.

Respecto a los alelos de riesgo se encontraron siete asociados con riesgo y seis con protección para ERC. En total se identificaron 101 alelos, distribuidos por locus de la siguiente forma (Tabla 2):

Dos alelos llamaron particularmente la atención: uno de riesgo, el HLA-DR17, con RM = 3.91 (IC 95 % = 2.96-5.17), y uno de protección con alto peso estadístico, el HLA-DR09, con RM = 0.043 (IC 95 % = 0.005-0.3224).

Discusión

Pudimos corroborar que existen alelos de riesgo para presentar enfermedad renal, pero también de protección para disminuir las posibilidades de ERC; en total se recabaron 3326 HLA (1965 potenciales receptores renales y 1361 potenciales donadores). Los alelos más comunes por locus fueron similares a los encontrados en México por nuestro mismo grupo de trabajo:²¹ los alelos 2, 35, 4 y 3, respectivamente, fueron los más comunes para los locus A, B, DRB1 y DQA.

De los alelos de riesgo para ERC (siete), uno se encontró en el locus A (el 11), que se relacionó concretamente con citomegalovirus, Epstein-Barr y hepatitis autoinmune.²² En el locus B se identificaron tres alelos de riesgo: el 8, relacionado con lupus eritematoso y nefropatía por IgA;²³ el 18, con glomerulopatía membranosa y lupus eritematoso sistémico;¹³ y el B17, aun cuando en la búsqueda en la literatura no encontramos una asociación con alguna enfermedad renal. Por último, en el locus DRB1 se encontraron tres alelos de riesgo: el alelo 4, relacionado con la glomerulonefritis posestreptocócica;¹³ el 11, asociado con hepatitis C (causa de glomerulopatía membranoproliferativa), glomerulonefritis, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso y artritis reumatoidea;²⁴ y el 17, relacionado con lupus e hipertrofia cardiovascular.²⁵,²⁶

Respecto a los seis alelos de protección significativos, no encontramos estudios que pudieran establecer un paralelismo con los resultados de nuestro trabajo (Tabla 2).

En numerosos pacientes renales en protocolo de trasplante no se conocía la etiología (más de 95 %), por lo que fue difícil asumir la relación, sin embargo, se pudo establecer la significación estadística de riesgo y protección en cada caso, específicamente en 13 de los 101 alelos, siete de riesgo y seis de protección, información con la que se podría determinar, aunque no con certeza, las potenciales causas en los pacientes con estos alelos y así realizar diagnósticos más tempranos de enfermedades renales y comprobar dichas asociaciones con mayor precisión.

La principal limitante del estudio estribó en que no fue posible identificar la asociación entre los alelos de HLA y la causa de la ERC, pues lamentablemente en más de 95 % de los pacientes se desconocía la causa al no tener las biopsias renales por la tardanza con que acudieron los pacientes a atención médica. Se excluyeron los pacientes con nefropatía diabética.

Conclusiones

Es imprescindible conocer las causas que originan la ERC como una línea de acción para disminuir la morbilidad y mortalidad por esta entidad. El origen inmunológico no debe ser minimizado ni la presencia, ausencia y asociación de los alelos, tanto por el riesgo como por la protección que pueden implicar. En total se encontraron 13 alelos relacionados con riesgo-protección: siete de riesgo (6.9 %), con significación estadística, y seis de protección (5.9 %) para la presencia de ERC. Dos de los 13 alelos tuvieron particular significación estadística: HLA-DR17, para riesgo, y HLA-DR, para protección.

En cuanto a la glomerulopatía, conocer la causa de la ERC permitiría lo siguiente: