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Introducción
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo complejo caracterizado por síntomas motores clásicos como bradicinesia, temblor de reposo, rigidez1 y una gran variedad de síntomas no motores que se pueden presentar durante el curso de la enfermedad, entre ellos la disfunción cognitiva.2 En la EP la disfunción cognitiva puede variar desde un deterioro cognitivo leve (DCL) a una demencia. El DCL en EP se ha reportado en 18.9 a 57.1 % de los pacientes.3,4 En estudios previos de cohortes mexicanas con EP se reportó una prevalencia de deterioro cognitivo de 39 a 41.3 %.5,6 El perfil del DCL en EP se caracteriza principalmente por disfunción ejecutiva, alteraciones en la atención y en habilidades visuoespaciales, además de problemas en memoria episódica y dificultad para encontrar palabras.7 Además, el DCL predice el desarrollo de demencia, la cual puede ocurrir hasta en 80 % de la población con EP durante el curso de la enfermedad,8 en el que el desarrollo de demencia es transcendental y tiene un impacto sustancial en independencia, admisión a casas de cuidados, comorbilidades psiquiátricas, carga para el cuidador, riesgo de mortalidad.9,10
Estudios recientes han reportado factores de riesgo demográficos y clínicos para deterioro cognitivo en EP como edad de inicio, depresión, ansiedad, escolaridad, medidas basales de severidad de la enfermedad, sexo, disfunción olfatoria y alucinaciones.11-14 Además de las características clínicas, también se han encontrado factores asociados: mutaciones (gen B-glucocerebrocidasa),15 adelgazamiento cortical cerebral,16 lesiones en sustancia blanca cerebral17 y carga de amiloide cerebral.18 Por tal motivo, consideramos de vital importancia el reconocimiento temprano del deterioro cognitivo en EP con el objetivo de implementar estrategias para disminuir dichos desenlaces. Con el objetivo de identificar factores asociados con deterioro cognitivo en nuestra población, analizamos variables demográficas y clínicas, lo cual ayudará a incrementar el conocimiento sobre los factores de riesgo de deterioro cognitivo y la posibilidad de detectar a los sujetos con riesgo de desarrollar demencia en el curso de la enfermedad y, además, proporcionará bases para diseños de estudio prospectivos futuros.
Método
Estudio clínico observacional transversal, descriptivo y analítico, para examinar e identificar factores asociados con síntomas de deterioro cognitivo en una muestra de sujetos mexicanos con EP. Los sujetos de estudio fueron seleccionados de la cohorte del Grupo Mexicano de Estudio en Parkinson, constituida por 306 sujetos con EP evaluados durante 2017 y 2018 e incluidos consecutivamente. Un neurólogo especialista en trastornos del movimiento realizó el diagnóstico de EP conforme los criterios de la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS).19 Los sujetos provienen de cinco clínicas de Parkinson y trastornos del movimiento del país: Tecnológico de Monterrey, Christus Muguerza Alta Especialidad y Christus Muguerza Hospital Sur de Monterrey, Hospital General de México, Hospital Regional del Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado e Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía, México. Se incluyeron todos los sujetos de la cohorte Grupo Mexicano de Estudio en Parkinson para el análisis. El presente estudio fue aprobado por el comité de ética institucional.
Para variables explicativas se documentaron las características demográficas y clínicas de los sujetos. En las características demográficas se integró sexo, edad actual, edad al diagnóstico y años de escolaridad. Las características clínicas incluyeron la duración de enfermedad, lado de inicio de síntomas (derecho, izquierdo, bilateral), subtipo motor de EP: tremorígeno, inestabilidad postural con trastornos de marcha, intermedio, estadio Hoehn y Yahr, medicamentos utilizados (levodopa, agonistas dopaminérgicos y tipos [pramipexol o rotigotina], inhibidores catecol-O-metiltransferasa, inhibidores monoamina-oxidasa tipo B [IMAOB] y tipos [rasagilina o selegilina], amantadina, dosis equivalente de levodopa diaria) y las puntuaciones totales de la escala de enfermedad de Parkinson modificada por la MDS (MDS-UPDRS) partes I, II, III, IV y total. La escala MDS-UPDRS es la escala validada para evaluar a pacientes con EP y consta de cuatro partes:20
- Parte I (experiencias no motoras de la vida diaria) consta de 13 ítems.
- Parte II (experiencias motoras de la vida diaria) consta de 13 ítems.
- Parte III (exploración motora) consta de 18 ítems.
- Parte IV (complicaciones motoras) consta de 6 ítems.
Cada ítem de la escala se puntúa del 0 al 4, donde 0 es considerado normal y 4, grave. Al final se suman las puntuaciones para determinar el total de cada parte y total de la escala. A mayor puntuación, peor estado clínico. Además de las demográficas, como variables explicativas clínicas se documentó la presencia de síntomas no motores utilizando los 13 ítems del MDS-UPDRS parte I, la presencia de problemas de la marcha (ítems 2.12 y 3.10 del MDS-UPDRS) y la presencia de congelamientos de la marcha (ítems 2.13 y 3.11). Para identificar la presencia de síntomas de deterioro cognitivo (variable categórica de desenlace) se utilizó el ítem 1.1 del MDS-UPDRS. Para fines del estudio y prácticos en la clínica se registró presencia de algún síntoma si la puntuación del ítem era del 1 al 4 y ausencia si era 0.
Se realizó estadística descriptiva con medidas de tendencia central y dispersión. Se analizaron medias con desviación estándar para variables continuas y frecuencias con porcentajes para las variables categóricas. Para la comparación de las variables categóricas se utilizó chi cuadrada y en las variables con distribución no normal, transformación logarítmica según fuera el caso (lado de inicio de síntomas, inhibidores de inhibidores catecol-O-metiltransferasa, tipo de IMAOB). Los supuestos de la distribución de las variables se verificaron mediante prueba Kilmogorov-Smirnoff. Para la comparación de medias de las variables continuas se aplicó la prueba t de Student para variables con distribución normal (edad actual, edad al diagnóstico, escolaridad, MDS-UPDRS partes III, IV y total) y se utilizó transformación logarítmica para variables con distribución no normal según fuera el caso (duración de enfermedad, años de diagnóstico, dosis equivalente de levodopa diaria, MDS-UPDRS partes I y II).
En el análisis multivariado se construyó un modelo de regresión logística múltiple para clasificar a los pacientes con o sin presencia de síntomas de deterioro cognitivo. Se incluyeron las variables con significación estadística (p ≤ 0.05) y se obtuvo el modelo con menor desviación, el cual fue construido con 80 % de los datos y validado con los datos restantes. Para la evaluación de bondad de ajuste se utilizó la prueba de Hosmer-Lemeshow. Los cálculos se realizaron con el programa estadístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), versión 25.
Resultados
De nuestra cohorte total de 306 sujetos, 134 (43.8 %) se identificaron con síntomas de deterioro cognitivo. En la Tabla 1 se describen las características demográficas y clínicas de la cohorte en estudio, comparando los sujetos con y sin síntomas de deterioro cognitivo. El análisis univariado indicó que el sexo femenino (χ21gl = 11.9, p = 0.001), mayor edad al diagnóstico (t [304] = 4.2, p < 0.001), menos años de escolaridad (t [304] −4.8, p < 0.001), mayor duración de la enfermedad (t [246.6] = 2.9, p = 0.003), estadio Hoehn y Yahr IV-V (χ21gl = 8.8, p = 0.003), no presencia de IMAOB (χ21gl = 10.6, p = 0.001) y mayor puntuación total de MDS-UPDRS parte I (t [232.2] = 6.1, p < 0.001), parte II (t [209.6] = 2.6, p = 0.010), parte III (t [246.5] = 5.4, p < 0.001) y parte IV (t [304] = 6.8, p < 0.001) se asociaron significativamente con síntomas de deterioro cognitivo.
Tabla 1 Comparación de características demográficas y clínicas de nuestra cohorte en sujetos con versus sin presencia de síntomas de deterioro cognitivo (n = 306)
| Variable | Deterioro cognitivo (n = 134) | Sin deterioro cognitivo (n = 172) | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Media ± DE | Media ± DE | ||||
| Edad al diagnóstico (años) | 63.5 ± 11.5 | 57.8 ± 12.2 | < 0.001 | ||
| Edad actual (años) | 69.2 ± 10.9 | 62.2 ± 11.4 | < 0.001 | ||
| Escolaridad (años) | 8.9 ± 5.1 | 11.8 ± 5.1 | < 0.001 | ||
| Duración de enfermedad (años) | 7.6 ± 5.3 | 5.9 ± 4.2 | 0.003 | ||
| LEDD (mg) | 744.0 ± 455.9 | 739.5 ± 499.2 | 0.935 | ||
| MDS-UPDRS I, puntuación | 10.5 ± 6.8 | 6.3 ± 4.9 | < 0.001 | ||
| MDS-UPDRS II, puntuación | 6.3 ± 7.0 | 4.5 ± 4.3 | 0.010 | ||
| MDS-UPDRS III, puntuación | 41.3 ± 16.9 | 31.7 ± 13.2 | < 0.001 | ||
| MDS-UPDRS IV, puntuación | 3.3 ± 4.4 | 2.3 ± 3.7 | 0.054 | ||
| MDS-UPDRS total, puntuación | 61.5 ± 24.3 | 44.8 (18.6) | < 0.001 | ||
| n | % | n | % | ||
| Mujer | 74 | 55.2 | 61 | 35.5 | 0.001 |
| Inicio de síntomas lado derecho | 63 | 47.0 | 96 | 55.8 | 0.122 |
| Subtipo PIGD de EP | 78 | 58.2 | 82 | 47.7 | 0.185 |
| Estadio Hoehn y Yahr I-III | 116 | 86.6 | 165 | 95.5 | 0.003 |
| Levodopa | 115 | 85.5 | 141 | 82.2 | 0.367 |
| Agonista dopaminérgico | 67 | 50.0 | 92 | 53.5 | 0.545 |
| Inhibidor MAOB | 9 | 6.7 | 34 | 19.8 | 0.001 |
| Inhibidor COMT | 1 | 0.7 | 8 | 4.7 | 0.083 |
| Amantadina | 26 | 19.4 | 26 | 15.1 | 0.322 |
PIGD = inestabilidad postural con deterioro de marcha, EP = enfermedad de Parkinson, AD = agonista dopaminérgico, IMAOB = inhibidores de monoamino-oxidasa tipo B, COMT = catecol-O-metiltransferasa, LEDD = dosis equivalente de levodopa diaria, MDS-UPDRS = Movement Disorders Society-Unified Parkinson Disease Rating Scale.
En la Tabla 2 se compara la presencia de otros síntomas no motores basados en el MDS-UPDRS parte I con la presencia de síntomas de deterioro cognitivo. El análisis univariado reportó que la presencia de síntomas de alucinaciones y psicosis (χ21gl = 15.0, p < 0.001), depresión (χ21gl = 7.2, p = 0.007), ansiedad (χ21gl = 12.7, p < 0.001), apatía (χ21gl = 8.9, p = 0.003), problemas del sueño (χ21gl = 4.6, p = 0.031), problemas urinarios (χ21gl = 6.8, p = 0.009), constipación (χ21gl = 7.0, p = 0.008), síntomas de hipotensión postural (χ21gl = 5.5, p = 0.019) y salivación excesiva (χ21gl = 9.8, p = 0.002) se asociaron significativamente con síntomas de deterioro cognitivo. El análisis también reveló que las alteraciones de la marcha (MDS-UPDRS ítems 2.12 y 3.10) se asociaron significativamente con síntomas de deterioro cognitivo (χ21gl = 7.7, p= 0.005).
Tabla 2 Comparación de la presencia de síntomas no motores y de problemas de marcha entre sujetos con vs. sin presencia de síntomas de deterioro cognitivo (n = 306)
| Variable | Deterioro cognitivo (n = 134) | Sin deterioro cognitivo (n = 172) | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Alucinaciones y psicosis | 37 | 27.6 | 18 | 10.5 | < 0.001 |
| Depresión | 89 | 66.4 | 88 | 51.2 | 0.007 |
| Ansiedad | 69 | 51.5 | 54 | 31.4 | < 0.001 |
| Apatía | 33 | 24.6 | 20 | 11.6 | 0.003 |
| Síndrome disregulación dopaminérgica | 10 | 7.5 | 7 | 4.1 | 0.199 |
| Problemas de sueño | 82 | 61.2 | 84 | 48.8 | 0.031 |
| Somnolencia diurna | 67 | 50.0 | 83 | 48.3 | 0.782 |
| Dolor | 69 | 51.5 | 82 | 47.7 | 0.507 |
| Problemas urinarios | 87 | 64.9 | 86 | 50.0 | 0.009 |
| Constipación | 82 | 61.2 | 79 | 45.9 | 0.008 |
| Síntomas de hipotensión postural | 43 | 32.1 | 35 | 20.3 | 0.019 |
| Fatiga | 86 | 64.2 | 92 | 53.5 | 0.060 |
| Salivación excesiva | 33 | 24.6 | 19 | 11.0 | 0.002 |
| Alteraciones de marcha | 126 | 94.0 | 144 | 83.7 | 0.005 |
| Congelamientos de marcha | 39 | 29.1 | 47 | 27.3 | 0.731 |
La Tabla 3 muestra las variables significativas utilizadas para construir el modelo de regresión logística múltiple para predecir la presencia de síntomas de deterioro cognitivo. El sexo, edad al diagnóstico, duración de enfermedad, escolaridad, MDS-UPDRS parte III, síntomas de alucinaciones y psicosis, ansiedad y congelamientos de la marcha fueron predictores significativos de síntomas de deterioro cognitivo. El modelo final mostró una r2 = 0.254, p = 0.030, con una exactitud de 72.5 % (IC 95 % = 67.0-77.5).
Tabla 3 Modelo de regresión logística múltiple identificando predictores de presencia de síntomas de deterioro cognitivo
| Variable | Coeficiente (β) | Error estándar | Wald (χ2) | p | Exp (β) | IC 95 % |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Constante | −5.14 | 1.11 | | | | |
| Escolaridad | −0.08 | 0.03 | 8.03 | 0.005 | 0.93 | 0.88-0.98 |
| Edad al diagnóstico | 0.04 | 0.01 | 10.68 | 0.001 | 1.04 | 1.02-1.07 |
| MDS-UPDRS parte III | 0.04 | 0.01 | 14.53 | < 0.001 | 1.04 | 1.02- 1.06 |
| Duración de enfermedad | 0.10 | 0.03 | 8.82 | 0.003 | 1.10 | 1.03-1.17 |
| Sexo femenino | 0.57 | 0.28 | 4.34 | 0.037 | 1.77 | 1.03-3.01 |
| Congelamientos de marcha | 0.65 | 0.33 | 3.93 | 0.048 | 1.91 | 1.01- 3.64 |
| Ansiedad | 0.75 | 0.28 | 7.19 | 0.007 | 2.11 | 1.22-3.64 |
| Alucinaciones/psicosis | 0.82 | 0.37 | 4.79 | 0.029 | 2.27 | 1.09-4.72 |
MDS-UPDRS = Movement Disorders Society-Unified Parkinson Disease Rating Scale. Nuestro modelo predice la presencia de síntomas de deterioro cognitivo con una certeza de 72.5 % (IC 95 % = 67.0-77.5), con sensibilidad de 70.8 % (IC 95 % = 63.8-77.1), especificidad de 73.7 % (IC 95 % = 69.1-77.7), valor predictivo positivo de 63.4 % (IC 95 % = 57.2-69.0) y valor predictivo negativo de 79.7 % (IC 95 % = 74.8-84.0).
Discusión
En una cohorte mexicana multicéntrica de Parkinson, el modelo predictor de deterioro cognitivo probó que el sexo femenino, mayor edad al diagnóstico, menor años de escolaridad, mayor duración de la enfermedad, mayor puntuación en MDS-UPDRS parte III y la presencia de alucinaciones y psicosis, ansiedad y congelamientos de la marcha son predictores significativos para síntomas de deterioro cognitivo.
Los resultados son similares a los de otras cohortes analizadas previamente. La prevalencia de síntomas de deterioro cognitivo en nuestra cohorte (43.8 %) coincide con las señaladas en estudios mexicanos previos (39 a 41.3 %)5,6 y cae en el rango internacional (18.9 a 57.1 %).3,4 De los factores predictores de nuestro modelo, la edad, escolaridad, medidas basales de severidad clínica, duración de la enfermedad, alucinaciones, ansiedad y congelamientos de la marcha se han reportado como factores de riesgo en cohortes internacionales.12 La discrepancia con otras investigaciones respecto al sexo podría explicarse por la menor escolaridad en nuestro grupo de los sujetos femeninos en comparación con los masculinos (9.51 versus 11.37, p = 0.002).
El análisis univariado indicó una asociación significativa entre el uso de IMAOB y menor frecuencia de deterioro cognitivo (6.7 % versus 19.8 %, p = 0.001). Sin embargo, la variable no tuvo el peso suficiente para ser incluida en el modelo de regresión final. Se sugiere que los IMAOB proporcionan un beneficio en la cognición por su efecto potenciador sobre la transmisión dopaminérgica central. Al analizar por separado el tipo de IMAOB, el uso de selegilina se asoció con menor presencia de deterioro cognitivo, aunque no significativamente (22.2 % versus 35.3 %, p = 0.693). Los estudios con rasagilina y selegilina han sido limitados y contradictorios. La mayoría de los estudios con rasagilina han señalado un efecto no significativo sobre la cognición en la EP21-24 y la mayoría de los estudios con selegilina, aunque positivos, son pocos y de diseño epidemiológico limitado.25-27 El probable efecto positivo de selegilina sobre cognición pudiera explicarse por su acción en los sistemas monoaminérgicos.28 Consideramos que se requieren estudios prospectivos sobre cognición en EP para confirmar el efecto de IMAOB, específicamente de la selegilina.
El presente estudio contiene varias limitaciones. El cálculo de la muestra se realizó por conveniencia, lo que está sujeto a sesgo y pudiera influir en el modelo final. Dado que el tipo de estudio conlleva sus limitaciones, para disminuir el sesgo asociado y controlar posibles variables confusoras, construimos un modelo analítico de regresión. Tratamos de aminorar el sesgo de selección incluyendo una cohorte multicéntrica. La medida utilizada para clasificar la presencia de síntomas no motores, específicamente el deterioro cognitivo, no es la más adecuada para este fin. No consideramos otros factores reportados de riesgo para deterioro cognitivo en Parkinson como factores genéticos, adelgazamiento cortical cerebral, acumulación amiloideo o lesiones en sustancia blanca cerebral. Sin embargo, los resultados plantean la posibilidad de realizar estudios prospectivos para evaluar los factores asociados con cognición en EP que identificamos.
Conclusiones
Nuestros resultados identificaron factores de riesgo para la presencia de síntomas de deterioro cognitivo consistentes a los reportados en estudios previos. Al parecer, el sexo femenino estuvo más afectado en nuestra cohorte por su menor grado de escolaridad. Se requieren estudios prospectivos para aclarar el efecto de IMAOB en la cognición de los pacientes con EP.
