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Introducción
Al momento de este informe, la pandemia por coronavirus (SARS-CoV-2) se encuentra en su punto máximo de contagio (9937 618 casos en el mundo) y América Latina es la principal región afectada (2 505 593 casos en Estados Unidos, 1313 667 en Brasil, 275 989 en Perú).1 En México, la mayor parte de los casos se concentra en la Ciudad de México y en municipios colindantes, con una mortalidad de 26 381 personas.2 Acerca de los factores de riesgo, la mayor parte de la información ha sido obtenida de las diferentes series en Wuhan, China. Tanto la edad como el antecedente de hipertensión o diabetes han sido establecidos como los principales factores de riesgo clínico;3 el sexo masculino se ha asociado a mayor riesgo de complicaciones y mortalidad (2.8 y 1.7 %, respectivamente).4 Guan et al. evaluaron el impacto de la combinación de diferentes comorbilidades en 1590 pacientes de 575 hospitales en China; las neumopatías crónicas (riesgo relativo [RR] = 2.681), la diabetes (RR =1.59), la hipertensión (RR = 1.58) y el cáncer (RR = 3.5) fueron los principales factores de riesgo para infección por COVID-19.5 En conjunto con los datos clínicos, diversos parámetros de laboratorio se han asociado a la severidad de la enfermedad, principalmente las alteraciones en los conteos sanguíneos, la elevación de lactato deshidrogenasa y la elevación drástica de los dímeros D.6 Alteraciones como la linfopenia se han asociado a infección severa por COVID-19 (razón de momios [RM] = 2.99).7
Existen diversos índices basados en los diferentes conteos celulares, uno de los más utilizados es el índice neutrófilo/linfocito (INL), cuya utilidad se ha extendido desde enfermedades infecciosas a inflamatorias o cáncer.8 En pacientes con neumonía comunitaria, INF > 7.2 se han asociado a complicaciones respiratorias severas.9 En SARS-CoV-2, INL > 4 se ha asociado a complicaciones hospitalarias e ingreso a terapia intensiva.10 Otro parámetro sanguíneo es la índice plaqueta/linfocito (IPL), cuya utilidad ha sido evaluada en enfermedades respiratorias, si bien se ha obtenido una menor área bajo la curva en comparación con INL (0.74 versus 0.88).11 El último índice utilizado es el monocito/linfocito (IML), cuya mayor utilidad se ha observado en enfermedades inflamatorias como predictor de un ataque agudo de gota u osteoartritis, en las cuales el incremento del índice se asoció a exacerbaciones articulares.12,13
La infección por COVID-19 se caracteriza por inflamación sistémica no regulada denominada tormenta de citocinas, cuyo desarrollo se basa en la activación descontrolada de la respuesta inmune innata, lo que pone en marcha el endotelio, el complemento y el sistema de hemostasia.14,15 Esta activación modifica los diferentes conteos celulares y ocasiona linfopenia profunda, leucocitosis y neutrofilia. El objetivo de este estudio fue identificar la utilidad de los índices INL, IML, ILP en el pronóstico de pacientes con infección por COVID-19 en un hospital de recursos limitados.
Método
El Hospital General de Cuautitlán es un hospital regional que atiende a 15 municipios en el Estado de México; cuenta con 120 camas censables, de las cuales 72 fueron reconvertidas para la atención de pacientes COVID-19, se ampliaron ocho camas en al área de urgencias y la Unidad de Terapia Intensiva continuó la atención de pacientes críticos sin infección por COVID-19.
En este estudio se incluyó a pacientes hospitalizados con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2, atendidos del 10 de abril al 15 de mayo de 2020. El tratamiento de cada caso fue acorde con el indicado por el médico tratante; la principal combinación consistió en azitromicina con hidroxicloroquina, o la adición de oseltamivir o ritonavir-lopinavir; todos recibieron tratamiento anticoagulante con heparina de bajo peso molecular. La decisión y el tiempo de inicio de soporte ventilatorio se llevó a cabo conforme a las condiciones clínicas del paciente.
El análisis de los conteos sanguíneos se realizó de manera automatizada con un citómetro modelo Beckman Coulter LH750® (Brea, California, Estados Unidos) y el análisis de los diferentes índices se efectuó con los hemogramas obtenidos al ingreso hospitalario. El cálculo de los índices (INL, IML, IPL) fue ejecutado con el programa MDCalc (https://www.mdcalc.com).16
Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS® versión 25 para Windows (IBM, Armonk, Nueva York, Estados Unidos), para describir la media de los valores de los conteos sanguíneos. La diferencia de los valores entre los grupos de pacientes con complicaciones se realizó mediante la prueba t de Student (p ≤ 0.05, intervalo de confianza [IC] de 95 %). Se realizó el cálculo del área bajo la curva de los tres índices respecto a las complicaciones (soporte respiratorio y muerte); al establecer el punto de corte de los índices en la mortalidad, se analizó la supervivencia mediante el método de Kaplan Meier. La diferencia entre los grupos se llevó a cabo con la prueba logrank.
Resultados
De 147 pacientes atendidos, 125 fueron incluidos en el estudio; 64 % (n = 80) correspondió al sexo masculino y la media de edad fue de 51.6 años, ligeramente mayor de forma no significativa en el sexo femenino (53 versus 50 años, p = 0.078). Al analizar la edad por grupos, la mayoría de los pacientes se encontraba entre los 41 y 60 años (n = 72, 57.6 %); siguieron quienes tenían más de 60 años (23.2 %) y los menores de 40 años (19.2 %).
Del total de casos, 18.4 % (n = 23) recibió atención continua en urgencias y 81.6 % (n = 102) ingresó al área reconvertida para COVID-19.
Comorbilidades
De los pacientes, 21.6 % (n = 27) presentaba diabetes mellitus tipo 2; la media del tiempo de evolución fue de 10.93 años (rango de 1 a 40), mayor en el sexo femenino (13.4 versus 8.2 años, p = 0.151, IC 95 %, −2.0-12.4). El principal fármaco utilizado para el control metabólico fue la metformina (77.8 %, n = 21), seguida de los diferentes tipos de insulina (11.1 %, n = 3); dos casos recurrían a tratamiento naturista (7.4 %, n = 2). El 18.4 % (n = 23) correspondió a pacientes con hipertensión arterial, en quienes la edad fue significativamente mayor (60 versus 49 años, p = 0.000); la media de años con hipertensión fue de 12.43 (rango de 5 a 40). Los antagonistas del receptor de angiotensina constituyeron el principal tratamiento: losartán, irbersartán y telmisartán (52.2 %, n = 12); siguieron los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (21.7 %, n = 5): enalapril y captopril. El 26.4 % (n = 33) presentó ambas comorbilidades (diabetes e hipertensión) y 5.6 % (n = 7), solo una.
Se registraron otras comorbilidades: hipotiroidismo (n = 2, 1.6 %), neumopatía crónica (4 %, n = 5), epilepsia, artritis reumatoide e infección por virus de inmunodeficiencia humana (cada una en un caso, 0.8 %).
Hematimetría
Las medias, rangos y diferencias del conteo hemático entre los pacientes sobrevivientes y los fallecidos se resumen en la Tabla 1; 27 casos (21.6 %) mostraron eosinopenia absoluta al diagnóstico, en tres se identificó trombocitopenia (< 100×103/mL) y el conteo de plaquetas fue superior a 450 × 103/mL en seis.
Tabla 1 Características principales de pacientes hospitalizados con COVID-19
| Variable | Global (n = 125) | Vivo (n = 71) | Muerto (n = 54) | p | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Edad en años (rango) | 51 (24-85) | 50 (24-85) | 52 (25-78) | 0.485 | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Sexo | |||||||
| Masculino | 80 | 64 | 48 | 67.6 | 32 | 59.3 | 0.219 |
| Femenino | 45 | 36 | 23 | 32.4 | 22 | 40.7 | |
| Diabetes | 27 | 21.6 | 20 | 28.2 | 07 | 13 | 0.032 |
| Hipertensión | 24 | 19.2 | 15 | 21.1 | 09 | 16.7 | 0.348 |
| Media | Rango | Media | Rango | Media | Rango | ||
| Leucocitos (×103/µL) | 9.5 | 3.4-22.7 | 9.1 | 3.4-22.7 | 10 | 5.2-22.7 | 0.169 |
| Neutrófilos (×103/µL) | 8.0 | 2.1-18.5 | 7.58 | 2.1-18.5 | 8.5 | 3.6-18.1 | 0.125 |
| Linfocitos (×103/µL) | 0.91 | 0-5.76 | 0.92 | 0.1-3.7 | 0.90 | 0-5.76 | 0.899 |
| Monocitos (×103/µL) | 0.33 | 0-1.14 | 0.30 | 0-1.14 | 0.36 | 06-1.14 | 0.116 |
| Eosinófilos (×103/µL) | 0.02 | 0-0.3 | 0.02 | 0-0.2 | 0.02 | 0-0.3 | 0.801 |
| Hemoglobina (g/dL) | 14.9) | 7-20.8 | 15.3 | 12.3-19.8 | 14.3 | 7-20.8 | 0.011 |
| Plaquetas (×103/µL) | 233 | 71-601 | 240.2 | 108-562 | 223 | 71-672 | 0.405 |
| INL | 12.01 | 1.9-56 | 10.56 | 2.0-46 | 13.92 | 1.9-56 | 0.052 |
| IML | 0.44 | 0-2 | 0.37 | 0-1 | 0.53 | 0-2 | 0.004 |
| IPL | 373 | 0-2136 | 338 | 22.5-1694 | 419 | 0-2136 | 0.192 |
INL = índice neutrófilo/linfocito, IML = índice monocito/linfocito, IPL = índice plaqueta/linfocito.
Eventos
Ocurrieron 54 defunciones (43.2 %) en el seguimiento a 30 día y la media de supervivencia fue de 18.5 ± 1.2 días (Figura 1). El 16 % (n = 20) de los casos fue sometido a soporte ventilatorio.
Figura 1 Supervivencia de pacientes hospitalizados por COVID-19. A) Curva de supervivencia. B) Curva de supervivencia COVID-19 estratificada por INL; C) curva de supervivencia COVID-19 estratificada por IML; D) curva de supervivencia COVID-19 estratificada por IPL. INL = índice neutrófilo/linfocito, IML = Índice monocito/linfocito, IPL = índice plaqueta/linfocito.
Índices sanguíneos
Las medias de INL, IPL e IML fueron 12.01 (rango de 1.9 a 56), 373.07 (rango de 0 a 2136) y 0.442 (rango de 0 a 2.0), respectivamente. No se identificaron diferencias en las medias de los índices al estratificarlos por presencia de comorbilidades (INL: p = 0.780, IC 95 % −3.109-4.1353; IPL: p = 0.415, IC 95 % −76.015-182.88, IML: p = 0.102, IC 95 % −0.203-0.221).
Factores pronósticos
En los pacientes que fallecieron, las medias de IML, IPL e INL fueron 0.537, 419 y 13.9, respectivamente, valores que se emplearon como puntos de corte para establecer el riesgo de ventilación mecánica, muerte y otras variables clínicas (Tabla 2). Las curvas ROC de los índices respecto a la mortalidad y uso de ventilación mecánica se muestran en las Figuras 2 y 3. INL > 13 (p = 0.001) e IML > 0.5 (p = 0.047) se relacionaron con mayor riesgo de muerte; IPL no mostró relación con la mortalidad (p = 0.432) ni la ventilación mecánica (p = 0.160). Ningún factor estudiado incrementó el riesgo de soporte ventilatorio.
Tabla 2 Asociación de las diferentes variables con el pronóstico de pacientes hospitalizados con COVID-19
| Condición | Muerte | Soporte ventilatorio | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| RM | IC 95 % | p | RM | IC 95 % | p | |
| Diabetes | 0.379 | 0.1472- 0.9797 | 0.045 | 0.891 | 0.2714-2.9277 | 0.849 |
| Comorbilidades | 0.486 | 0.2222-1.0672 | 0.072 | 1.124 | 0.4113-3.0740 | 0.819 |
| Sexo masculino | 0.697 | 0.3339-1.4550 | 0.336 | 1.053 | 0.3870-2.8671 | 0.919 |
| Edad > 50 años | 1.790 | 0.8657-3.7049 | 0.116 | 3.636 | 1.1392-11.6077 | 0.029 |
| Linfocitos < 0.5 | 0.638 | 0.2772-1.4711 | 0.292 | 3.477 | 1.2707-9.5153 | 0.015 |
| Leucocitos > 10 | 1.565 | 0.6798-3.6074 | 0.292 | 1.528 | 0.5281- 4.4205 | 0.434 |
| INL > 13 | 2.750 | 1.2690-5.9593 | 0.001 | 1.953 | 0.7362-5.1814 | 0.178 |
| IML > 0.5 | 2.069 | 1.0082-4.2497 | 0.047 | 1.851 | 0.6990-4.9016 | 0.215 |
| IPL > 419 | 1.472 | 0.676-3.207 | 0.330 | 1.411 | 0.512-3.888 | 0.505 |
RM = razón de momios, IC = intervalo de confianza, INL = índice neutrófilo/linfocito, IML = índice monocito/linfocito, IPL = índice plaqueta/linfocito.
Figura 2 Curva ROC de los tres índices respecto al pronóstico de mortalidad en pacientes hospitalizados por COVID-19.
Figura 3 Curva ROC de los tres índices respecto al pronóstico de soporte ventilatorio en pacientes hospitalizados por COVID-19.
El análisis diferenciado de las curvas se supervivencia indica que INL > 13 (logrank = 0.004) e IML > 0.5 (logrank = 0.055) se asociaron significativamente a menor supervivencia y que ILP no impactó significativamente en la supervivencia (logrank = 0.374), como se observa en la Figura 1 (B, C y D, respectivamente).
Discusión
A pesar de las medidas implementadas en el sistema de salud, gran parte de los centros hospitalarios cuenta solo con las pruebas de laboratorio de rutina básicas para la atención de los pacientes con infección por COVID-19. Entre estas pruebas, la hematimetría ha sido de gran utilidad para identificar a los pacientes con riesgo potencial de complicaciones. El objetivo principal del presente estudio fue evaluar la utilidad de tres índices sanguíneos de fácil obtención y bajo costo, en el pronóstico de las complicaciones asociadas a SARS-CoV-2. Tanto INL como IML fueron de utilidad para identificar a los pacientes con riesgo mayor de muerte, a diferencia ILP, el cual contó con menor área bajo la curva y no sirvió para predecir los casos que requirieron soporte ventilatorio. La presencia de linfopenia severa se asoció directamente a soporte ventilatorio.
Los hallazgos anteriores concuerdan con los de Zhang et al., quienes reportaron que la linfopenia fue un dato constante en 663 pacientes con COVID-19, en especial en los pacientes críticos (87.2 %) que requirieron soporte ventilatorio.17 Por su parte, Wang et al. evaluaron el impacto de diferentes variables clínicas y de laboratorio en el pronóstico; en su serie, la cuenta de leucocitos fue ligeramente mayor en los pacientes que fallecieron (4.4 versus 6.7 × 103/mL, p = 0.004), al igual que la de neutrófilos (2.8 versus 5.4 x103/mL, p = 0.001); en el modelo univariado, tanto la edad como el sexo constituyeron factores independientes de riesgo.18 En nuestros resultados, tanto la edad como el sexo masculino se comportaron como factores de riesgo para mortalidad.
En cuanto a los índices, INL fue uno de los principales para predecir complicaciones asociadas a COVID-19. Este índice refleja el estado inflamatorio del individuo y es de gran utilidad en neumonías bacterianas cuyo valor concuerda con puntuaciones como las de CURB65.19 En neumonía bacteriana, INL oscila entre 8 y 13, a diferencia de la infección por tuberculosis, cuyo valor es menor a 7.20-22 En la infección por SARS-CoV-2, el índice se encuentra entre los biomarcadores propuestos de severidad en conjunto con la proteína C reactiva, péptido amiloide sérico, interleucina-6, lactato deshidrogenasa, dímero D, troponina y algunos biomarcadores renales.23 Liu et al. identificaron que INL se asoció independientemente a mortalidad: los casos con un valor de entre 4.85 a 88.09 se asociaron significativamente a complicaciones respiratorias, con RM = 16.04 (p = 0.0001).24 Recientemente en Louisiana (Estados Unidos), Tatum et al. registraron que este índice (con punto de corte de 4.94) se relacionó con el riesgo de uso de soporte ventilatorio y de mortalidad hospitalaria.25
Finalmente, respecto a IML e IPL no se ha establecido su utilidad en pacientes con COVID-19. En nuestro estudio, el índice que demostró mayor utilidad fue IML, debido principalmente al papel de los monocitos sobre el estado de inflamación inicial asociado a COVID-19. Lu et al. describieron el comportamiento evolutivo del hemograma en COVID-19, en donde los conteos de monocitos, eosinófilos y linfocitos mostraron una recuperación después del día 15 de iniciado el padecimiento.26 Los datos apoyan el papel de la monitorización de estos índices no solo al diagnóstico, sino durante el seguimiento de la enfermedad.
Actualmente, la infección por SARS-CoV-2 se encuentra en su pico máximo en América Latina, a pesar de las estrategias implementadas por los diferentes ministerios de salud; aún existen hospitales que cuentan solo con estudios de rutina para el monitoreo de la enfermedad. Los índices basados en los conteos sanguíneos son de fácil acceso; INL e IML pueden predecir la mortalidad asociada a infección por COVID-19.
