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Introducción
El espectro clínico de la infección por SARS-CoV-2 varía desde infección asintomática, enfermedad leve del tracto respiratorio superior hasta neumonía viral grave con síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SIRA).1,2 Los factores que aumentan el riesgo de hospitalización por COVID-19 son edad mayor de 65 años (RM = 6.06, IC 95 % = 3.98-9.22), sexo masculino (RM = 1.76, IC 95 % = 1.41-2.18, p < 0.00001),3-8 tener hipertensión arterial sistémica (RM = 2.72, IC 95 % = 1.60-4.64, p = 0.0002), diabetes mellitus (RM = 3.68, IC 95 % = 2.68-5.03, p < 0.00001), enfermedades cardiovasculares (RM = 5.19, IC 95 % = 3.25-8.29, p < 0.00001) y enfermedades respiratorias (RM = 5.15, IC 95 % = 2.51-10.57, p < 0.00001);9,10 la obesidad incrementa la probabilidad de requerir atención en una unidad de cuidados intensivos (RM = 3.6, IC 95 % = 2.5-5.3, p < 0.0001) y de muerte (RM = 5.1, IC 95 % = 2.3-11.1, p < 0.001).11,12
Todos estos factores, frecuentes en México,13 han incrementado la demanda de atención hospitalaria, por lo que se requieren estrategias rápidas y económicas para clasificar tempranamente a los pacientes con mayor riesgo de muerte. Existen biomarcadores para predecir la gravedad de COVID-19.14-18 En COVID-19 se han usado los índices neutrófilo/linfocito (INL)19-21 y linfocito/proteína C reactiva (ILR);22,23 sin embargo, los puntos de corte son variables y no se han establecido para mortalidad en la población mexicana. Debido a su bajo costo y disponibilidad, estos marcadores podrían ser de utilidad en la clasificación de pacientes con enfermedad grave. Aun no está clara la utilidad de estos índices en pacientes con alto riesgo de fallecer por COVID-19 hospitalizados en México. Conocer esta información favorecerá una estrategia de clasificación de pacientes más eficiente y un mejor uso de los recursos.
El objetivo de la investigación que se presentan fue determinar las diferencias en los índices INL y ILR en pacientes hospitalizados por COVID-19 grave y establecer el mejor punto de corte para predecir mortalidad en México.
Método
Estudio transversal analítico de adultos hospitalizados por COVID-19 grave, cuyo diagnóstico fue confirmado por reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa reversa (RT-PCR) y que fueron hospitalizados entre marzo y junio de 2020 en el Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo XXI. Se definió como caso grave el paciente con fiebre, frecuencia respiratoria > 30/minuto, insuficiencia respiratoria y saturación de oxigeno < 93 % a medio ambiente o que reuniera los criterios de SIRA según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.2 Previa firma de consentimiento informado por el paciente o familiar legalmente responsable, se obtuvieron datos del expediente clínico, respetando las recomendaciones de la Declaración de Helsinki para experimentación en humanos. Con la biometría hemática se calculó INL (relación de las células por microlitro) e ILR (relación de linfocitos por microlitro entre valor de PCR en mg/L), ambos en números absolutos. La información se obtuvo durante las primeras 24 horas del ingreso y fue registrada en una base de datos que fue analizada con el programa SPSS versión 23.
Se realizó prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnov. Las variables cualitativas se registraron con frecuencias y porcentajes y las cuantitativas, con medidas de tendencia central y dispersión conforme su distribución. El análisis bivariado de las variables cualitativas se realizó con chi cuadrada y prueba de Fisher y el de las variables cuantitativas, con t de Student y prueba de Wilcoxon. Se efectuó cálculo de razón de momios (RM) de cada variable que presentó diferencias en el análisis bivariado y curva de ROC para delimitar el mejor punto de corte de los índices en estudio.
Resultados
Se analizaron los datos de 242 pacientes hospitalizados con COVID-19 grave, de los cuales 68.6 % fue del sexo masculino. El promedio de edad fue de 55 años (rango intercuartílico de 43 a 65.5); 49 pacientes continuaban hospitalizados al momento de este análisis, 45.8 % (111/242) egresó del hospital por mejoría y 34 % (82/242) falleció. Las características de los dos últimos grupos se describen en la Tabla 1; los pacientes que fallecieron tuvieron mayor edad. Las principales comorbilidades en ambos grupos fueron diabetes (36.5 %), hipertensión (48.4 %) y cardiopatía (20.6 %). Los pacientes que fallecieron tenían más años de diagnóstico de hipertensión y presentaron diferencias significativas en la biometría hemática y reactantes de fase aguda, aumento del INL y descenso del ILR.
Tabla 1 Características clínicas y bioquímicas de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave
| Característica | Alta por mejoría (n = 111) | Defunción (n = 83) | p | ||
|---|---|---|---|---|---|
| Edad en años (media y RIC) | 51 (40-59) | 62 (50-71) | < 0.001 | ||
| n | % | n | % | ||
| Edad > 65 años | 19 | 17.3 | 33 | 40 | 0.019 |
| Sexo masculino | 74 | 67 | 63 | 76 | 0.162 |
| Pacientes con diabetes | 37 | 33.3 | 37 | 44.6 | 0.111 |
| Hipertensión arterial sistémica | 45 | 45.1 | 49 | 59.4 | 0.072 |
| Uso de IECA | 21 | 19.1 | 17 | 20.8 | 0.662 |
| Uso de ARA | 64 | 57.7 | 43 | 52.2 | 0.698 |
| Cardiopatía conocida | 24 | 22.1 | 16 | 19.1 | 0.706 |
| Media (RIC) | Media (RIC) | ||||
| Hemoglobina glucosilada (%) | 9.0 (6.8-11.3) | 7.5 (6.2-9.6) | 0.189 | ||
| Años con hipertensión arterial | 3 (0.6-10.5) | 10 (5-17) | 0.022 | ||
| Índice tabáquico (paquetes/año) | 3.6 (0.2-18.8) | 3 (0.2-5) | 0.302 | ||
| IMC (kg/m2) | 29.7 (25.4-33.3) | 28.7 (24.1-35.1) | 1.000 | ||
| Leucocitos (103/μL) | 7.51 (5.70-11.50) | 12.13 (8.80-17.18) | < 0.001 | ||
| Neutrófilos (103/μL) | 7.45 (4.53-10.93) | 8.98 (6.80-14.71) | 0.014 | ||
| Linfocitos (103/μL) | 0.80 (0.63-1.08) | 0.60 (0.39-0.90) | 0.002 | ||
| Monocitos (103/μL) | 0.30 (0.21-0.44) | 0.40 (0.25-0.68) | 0.045 | ||
| Plaquetas (103/μL) | 227 (165-326) | 242 (163-387) | 0.536 | ||
| Hemoglobina (g/dL) | 14.7 (13.3-15.8) | 14.3 (11.8-15.8) | 0.559 | ||
| Dímero D (μg/mL) | 0.91 (0.64-1.55) | 1.84 (0.90-4.26) | 0.004 | ||
| Fibrinógeno (mg/dL) | 680 (570-769) | 670 (566-757) | 0.924 | ||
| Creatinina (mg/dL) | 0.80 (0.69-1.04) | 1.01 (0.78-3.23) | < 0.001 | ||
| Deshidrogenasa láctica (U/L) | 356 (277-491) | 529 (383-672) | < 0.001 | ||
| Proteína C reactiva (mg/dL) | 11.1 (4.3-21.6) | 21.7 (15-28.4) | < 0.001 | ||
| Procalcitonina (ng/mL) | 0.26 (0.14-1.13) | 1.71 (0.60-3.63) | < 0.001 | ||
| Ferritina (ng/mL) | 906 (448-1418) | 1060 (609-1635) | 0.357 | ||
| Índice neutrófilo/linfocito | 8.31 (4.22-13.05) | 17.66 (9.99-26.25) | < 0.001 | ||
| Índice linfocito/PCR | 0.06 (0.03-0.13) | 0.03 (0.02-0.07) | 0.002 | ||
RIC = rango intercuatílico, IECA = inhibidor de enzima convertidora de angiotensina, ARA = antagonista de receptor de angiotensina, IMC = índice de masa corporal, PCR = proteína C reactiva.
Los principales factores de riesgo en los pacientes que fallecieron en el análisis univariado fueron tener hipertensión por más de 10 años, edad > 65 años, conteo leucocitario ≥ 12 000, dímero D ≥ 1.0 mg/mL, creatinina ≥ 1.2 mg/dL, deshidrogenasa láctica > 300 U/L, proteína C reactiva ≥ 21 mg/L, procalcitonina ≥ 1.2 ng/mL y la combinación de INL elevado (> 12) e ILR bajo (< 0.03), como se observa en la Tabla 2.
Tabla 2 Análisis univariado de factores de riesgo para mortalidad por COVID-19 grave
| Razón de momios (cruda) | IC 95 % | p | |
|---|---|---|---|
| Sexo masculino | 0.610 | 0.229-1.624 | 0.320 |
| Hipertensión arterial sistémica > 10 años | 2.963 | 1-8.776 | 0.047 |
| Edad > 65 años | 3.800 | 1.904-7.583 | < 0.001 |
| Leucocitos > 12 000 células/mL | 3.755 | 1.622-8.692 | 0.002 |
| Dímero D > 1μg/mL | 2.852 | 1.148-7.088 | 0.022 |
| Creatinina > 1.2 mg/dL | 3.097 | 1.616-5.936 | 0.001 |
| Albúmina < 3.5 gr/dL | 1.981 | 1.055-3.719 | 0.032 |
| Deshidrogenasa láctica > 300 U/L | 3.742 | 1.520-9.213 | 0.003 |
| Proteína C reactiva > 21 | 3.843 | 1.847-7.998 | < 0.001 |
| Procalcitonina > 1.2 | 3.768 | 1.682-8.442 | 0.001 |
| INL > 12 | 5.625 | 1.349-23.449 | 0.021 |
| ILR < 0.03 | 8.786 | 2.70-28.593 | 0.045 |
| INL > 12-ILR < 0.03 | 11.429 | 2.807-46.528 | 0.012 |
IC = intervalo de confianza, INL = índice neutrófilo-linfocito, ILR = índice linfocito-proteína C reactiva.
Se estableció un valor > 12 como punto de corte del INL para predecir mortalidad, con sensibilidad de 70.27 %, especificidad de 69.39 %, valor predictivo positivo de 63.41 %, valor predictivo negativo de 75.56 % y precisión de 69.77 %, con un área bajo la curva de 0.728. Los valores < 0.03 del ILR se asociaron a mortalidad, con sensibilidad baja (51.7 %), pero especificidad alta (89.13 %) y valores predictivos adecuados (positivo de 75 % y negativo de 74.55 %). La combinación de estos dos índices (INL e ILR) tuvo sensibilidad de 80 %, especificidad de 74 %, valor predictivo positivo de 46.15 % y valor predictivo negativo de 93.02 % para mortalidad.
Discusión
La clasificación rápida y apropiada de los pacientes con COVID-19 depende de herramientas sencillas, accesibles y baratas que permitan tomar decisiones clínicas en poco tiempo. Los INL y ILR pueden ser parte de las herramientas empleadas por los médicos que atienden a estos pacientes.
En un metaanálisis que incluyó seis estudios de China en los cuales se utilizaron los índices INL y ILR en pacientes con COVID-19, se observó que el INL aumentó de forma significativa en la forma grave de COVID-19 (media de 2.4, IC 95 % = 0.98-3.82), mientras que el ILR disminuyó (media de 0.912, IC 95 % = 1.275-0.550). Si bien ambos reflejaron el estado de inflamación y mal pronóstico en los pacientes con COVID-19, no se buscó un punto de corte específico para mortalidad.22 En un estudio de 21 hospitales de la provincia de Sichuan se encontró el valor > 9.8 como punto de corte para asociar el INL con mayor incidencia de SIRA y requerimiento de asistencia mecánica ventilatoria y que un INL de 11 constituía el punto de corte para demostrar SIRA moderada a severa (definida por un índice de oxigenación menor a 150), con área bajo la curva de 0.749 (IC 95 % = 0.624-0.850).20 En China, en una cohorte de 245 pacientes con COVID-19 se encontró que el INL es un factor de riesgo independiente para mortalidad hospitalaria, pero no fue posible determinar un punto de corte.24 En otros estudios se definió que un INL ≥ 3.3 se asoció a severidad de la enfermedad y su valor predictor aumentó cuando la edad fue mayor de 49.5 años, si bien no se asoció a cambios en la mortalidad.19
En nuestra población, el INL > 12 se asoció a mortalidad, a diferencia de otros autores que lo han utilizado como predictor de severidad, lo cual probablemente explique el punto de corte más alto que los reportados con anterioridad. Todos los pacientes analizados tenían una forma grave de la enfermedad, en la cual es de gran importancia determinar la probabilidad de desenlace fatal.
Las diferencias en los puntos de corte reportados pueden tener otras causas. Debe considerarse que estos índices no son específicos para COVID-19. El INL se eleva en enfermedades infecciosas, malignas, síndrome coronario agudo, hemorragia cerebral y dermatomiositis,25.26-28 mientras que el ILR se ha encontrado bajo en pacientes con cáncer colorrectal.29
Por otra parte, la población mexicana presenta con gran frecuencia obesidad y comorbilidades metabólicas, no comunes en China ni Europa.9,19,24 En nuestra serie, la hipertensión por sí misma no fue el factor más importante asociado a mortalidad, sino el tiempo de diagnóstico: más de 10 años fue un factor de riesgo importante. Lo anterior resalta la necesidad del diagnóstico oportuno de las comorbilidades y del seguimiento a largo plazo, así como la necesidad de programas preventivos de salud y evaluaciones periódicas especializadas.
Llama la atención que en este grupo particular de pacientes, el índice de masa corporal no fue distinto entre quienes murieron y quienes sobrevivieron. Esto puede deberse a que 83 % de los pacientes estaba fuera del peso normal y la frecuencia de obesidad se distribuyó en forma similar entre los grupos, lo cual explica la alta frecuencia de pacientes que requirieron hospitalización y terapia intensiva, al igual que en otros reportes, pero no necesariamente representa mayor mortalidad si los pacientes reciben atención integral y tratamiento tanto por COVID-19 como por sus comorbilidades. Se identificó desnutrición en 4.5 % de pacientes, condición que también se asocia a mortalidad elevada. Al parecer, las proporciones de obesidad, peso normal y desnutrición reflejan los índices de masa corporal de toda la población.
La edad fue mayor en el grupo de pacientes fallecidos y similar a la de otros reportes.3-5
Dos limitaciones de este estudio estriban en que los datos fueron obtenidos retrospectivamente de los registros médicos y que fue realizado en un solo centro que atiende a población con enfermedades complejas y con múltiples comorbilidades, por lo que los resultados obtenidos pudieran no reflejar la realidad de otros centros hospitalarios.
Nuestros hallazgos indican la utilidad de INL e ILR en la práctica clínica cotidiana de médicos que atienden pacientes con COVID-19. Estos índices son fáciles de calcular y, además, son accesibles ya que se obtienen de los estudios de rutina solicitados al ingreso de los pacientes en la mayoría de los centros, incluso en aquellos con limitaciones importantes de recursos.
