Introducción

La resistencia antimicrobiana de las bacterias gramnegativas se ha convertido en una de las principales causas de morbimortalidad y en un grave problema de salud pública en el mundo.¹ El aumento creciente en la prevalencia de cepas productoras de betalactamasa de espectro extendido (BLEE) y carbapenemasas en los últimos años constituye un desafío debido a la facilidad de dispersión de los mecanismos de resistencia, la dificultad para elegir un tratamiento antimicrobiano adecuado y el aumento en el tiempo de estancia intrahospitalaria.²,³

Ceftolozano/tazobactam (C/T) y ceftazidima/avibactam (CZ/A) son dos combinaciones nuevas de cefalosporinas con espectro antimicrobiano ante Pseudomonas aeruginosa, así como enterobacterias productoras de BLEE y carbapenemasas de interés clínico. En 2014, ambas combinaciones de antibióticos recibieron la aprobación de la Food and Drugs Administration de Estados Unidos y en 2017, en México por la Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios, para el tratamiento de infecciones urinarias e intraabdominales complicadas.⁴-⁶

Existe poca información en cuanto a la efectividad de dichos antibacterianos contra cepas aisladas en México,⁷,⁸ por tal motivo el objetivo del presente proyecto de investigación fue determinar el perfil de susceptibilidad de ambos antibióticos en nuestra comunidad.

Método

El presente estudio de investigación fue prospectivo, descriptivo y transversal. Se incluyeron 93 cepas clínicamente relevantes aisladas de cultivos de cepa pura entre agosto de 2018 y enero de 2019, con participación del laboratorio MD Microbiología Clínica, S. de R.L. de C.V. (Mexicali, Baja California, México) y el laboratorio de Microbiología Clínica de la Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de Baja California campus Mexicali. El origen de las muestras para su análisis microbiológico fue múltiple, incluyendo orina, secreción bronquial, sangre, secreciones de heridas y abscesos, líquido sinovial, biopsias de tejidos blandos y hueso, líquido peritoneal y líquido cefalorraquídeo.

El procesamiento de las muestras biológicas se llevó a cabo de acuerdo con el manual de procedimientos de microbiología clínica de la Asociación Americana de Microbiología.⁹ En todos los tipos de muestras se inoculó agar gelosa sangre de carnero a 5 % y agar Maconkey; en los urocultivos se agregó agar eosina azul de metileno y agar soya tripticaseína; en los cultivos de líquido cefalorraquídeo y hemocultivos se agregó agar gelosa chocolate. Las muestras de biopsia de tejido fueron maceradas en un mortero y se inoculó un caldo-infusión de cerebro-corazón de carnero para posteriormente agregar agar gelosa sangre, agar Maconkey y agar gelosa chocolate. Los cultivos se incubaron a 37 °C durante 24 a 72 horas en condiciones aerobias y con dióxido de carbono a 5.5 % (incubadora Shellab® modelo SCO6AD, SheloLab); no se realizó incubación en condiciones anaerobias.

Una vez desarrolladas las cepas, se identificaron utilizando el sistema automatizado Vitek 2® Compact de Biomérieux, que utiliza tarjetas de identificación para bacilos gramnegativos y cocos grampositivos; la tarjeta de identificación de los gramnnegativos consta de 47 pruebas bioquímicas y un pocillo de control negativo. El procedimiento para el llenado de la tarjeta es el siguiente:

Para medir la actividad antimicrobiana de CZ/A y C/T se utilizó la técnica de difusión de disco en agar Mueller-Hinton, según lo estipulan los procedimientos en el documento M100-S28¹⁰ del Instituto de Estándares Clínicos y Laboratorio de Estados Unidos; para el antibiograma del resto de los antibióticos se utilizaron las tarjetas del sistema Vitek 2® Compact para bacilos gramnegativos AST-XN05 (ampicilina/sulbactam, aztreonam, cefepima, cefexima, ceftriaxona, cefuroxima, cloranfenicol, colistina, detección de BLEE, levofloxacina, meropenem, minociclina, moxifloxacina, piperacilina, tetraciclina, ticarcilina/ácido clavulánico, tigeciclina, trimetoprima) y AST-N285 (amikacina, amoxicilina/ácido clavulánico, ampicilina, cefazolina, cefoxitina, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacina, doripenem, ertapenem, detección de BLEE, gentamicina, imipenem, meropenem, nitrofurantoína, piperacilina/tazobactam, trimetoprima/sulfametoxazol). El procedimiento del antibiograma automatizado es el siguiente: a partir de una suspensión bacteriana con una turbidez de 0.5 unidades de McFarland se transfieren 14 μL a un tubo de poliestireno con 3 mL de solución salina, posteriormente se inserta la tarjeta correspondiente del antibiograma en la gradilla con el tubo y se introduce al equipo.

La interpretación de los resultados de la microdilución automatizada y difusión de disco se sustentó en los puntos de corte del documento M100-S28.

Para el análisis estadístico se calcularon los porcentajes de susceptibilidad y resistencia. Se utilizó la prueba de McNemar para comparar la efectividad de los antibióticos considerando como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Se analizaron 74 cepas de enterobacterias y 19 cepas de Pseudomonas aeruginosa. El porcentaje de sensibilidad de CZ/A fue de 100 % para enterobacterias y de 72.7 % para Pseudomonas aeruginosa (Tabla 1); respecto a C/T, el porcentaje de sensibilidad fue de 90.5 % para enterobacterias y de 72.7 % para P. aeruginosa. La muestra de origen infeccioso más frecuente fue la orina, con 68.8 % (Tabla 1) del total. Se encontraron 25 enterobacterias productoras de BLEE y una productora de carbapenemasa. En las Tablas 2 y 3 se muestran los porcentajes de sensibilidad de las cepas para el resto de los antibióticos probados.

Discusión

CZ/A y C/T son nuevos antibióticos que han sido introducidos al mercado con resultados prometedores contra bacterias resistentes a múltiples fármacos.¹¹ La problemática actual respecto a la resistencia bacteriana¹² ha llegado a ser un tema de salud pública importante. Los resultados muestran que estas nuevas combinaciones de cefalosporinas con inhibidores de betalactamasas son buenas opciones al momento de tomar una decisión terapéutica en nuestro medio, por esta razón decidimos enviar la información obtenida hasta ahora como comunicación breve.

CZ/A mostró sensibilidad superior en enterobacterias productoras de BLEE en comparación con C/T (100 % versus 80 %). Ambas combinaciones de fármacos mostraron actividad antimicrobiana superior en comparación con los antibióticos de uso común en enterobacterias, como las quinolonas (100 % versus 56 %), cefalosporinas (100 % versus 63.4 %) y penicilinas (100 % versus 24 %). En las cepas aisladas de Pseudomonas, CZ/A y C/T presentaron mayor actividad (sensibilidad de 73.6 %) en comparación con antibióticos carbapenémicos (meropenem 42.1 %, imipenem 38.8 %) y antipseudomonas como amikacina (58.82 %), piperacilina/tazobactam (52.3 %), ceftazidima (64.7 %) y cefepima (61.1 %), con lo que se sitúan como los antibióticos más sensibles, solo después de colistina (94.4 %).

Además de la comparación que se realizó con los nuevos fármacos de interés, este estudio muestra al mismo tiempo la elevada resistencia de las cepas a varios antibióticos considerados de primera elección en bacterias gramnegativas tales como la cefuroxima, ceftriaxona, levofloxacino y ciprofloxacino, con aproximadamente 40 % de resistencia de Escherichia coli y 50 % de Pseudomonas aeruginosa a carbapenemas, 40 % a penicilinas antipseudomonas y alrededor de 30 % de resistencia a aminoglucósidos. Estos patrones de resistencia observados en nuestra comunidad son similares a los reportados en publicaciones recientes¹² y deben ser considerados por el clínico al momento de tomar una decisión terapéutica.

En conclusión, la combinaciones CZ/A y C/T tienen una buena respuesta in vitro, sobre todo de enterobacterias productoras de BLEE y Pseudomonas aeruginosa. CZ/A y C/T al ser comparados con los antibióticos convencionalmente utilizados en la práctica clínica para infecciones causadas por enterobacterias, no mostraron una diferencia estadísticamente significativa respecto a meropenem (p = 1 versus p = 0.625, respectivamente), pero sí fueron claramente superiores a ceftriaxona (p < 0.01 versus p < 0.01). En cuanto a Pseudomonas aeruginosa, debido al reducido número de cepas no es pertinente aseverar la superioridad estadística de CZ/A y C/T en comparación con otros antibióticos antipseudomonas como colistina y meropenem.

Si bien CZ/A y C/T pueden ser muy útiles en el manejo de microorganismos gramnegativos altamente resistentes, actualmente los datos disponibles para respaldar su eficacia clínica en México aún son limitados. Otro aspecto por considerar es el costo económico, el cual puede ser casi del doble si se compara con el de otros antibióticos que mostraron actividad antimicrobiana similar, como son los carbapenémicos y aminoglucósidos.

Exhortamos al uso juicioso de los datos de susceptibilidad obtenidos con esta investigación, ya que la frecuencia de aislamiento de cepas patógenas, así como la resistencia bacteriana pueden variar considerablemente según las diferentes regiones geográficas, incluso entre hospitales de la misma ciudad. Es elemental conocer la situación epidemiológica específica del lugar donde nos ubicamos, las principales bacterias aisladas en la comunidad, así como sus patrones de resistencia, lo cual permitirá orientar el tratamiento antibiótico con menor margen de error.¹³

Una limitación de la presente investigación fue no disponer de los reactivos para realizar microdilución de CZ/A y C/T, por que no fue posible comparar la potencia in vitro de ambos antibióticos contra las cepas identificadas.