Módulo 1: Clasificación de gammapatías monoclonales

Las gammapatías monoclonales son un grupo de patologías derivadas de células plasmáticas poscentro germinal que han recuperado su capacidad de replicación, esta serie de condiciones no son obligatoriamente secuenciales¹. Su espectro clínico abarca desde la presencia asintomática de una proteína monoclonal en suero u orina hasta estados de enfermedad con destrucción de tejido sano. Los síntomas pueden ser resultado de la infiltración de las células plasmáticas clonales y de la proteína monoclonal secretada o de la interacción de la célula plasmática con su microambiente².

Las gammapatías monoclonales, sus criterios diagnósticos y tasa de progresión se engloban en la tabla 1.

Existen otras entidades relacionadas con gammapatía monoclonal, las cuales se enlistan en la tabla 2.

Gammapatía monoclonal de significado incierto

La gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) se considera el primer paso previo al mieloma múltiple (MM), puede estar presente de los 8 a 10 años previos su diagnóstico. Sin embargo, hasta el 25% de los pacientes con MM nunca tuvieron o no se identificó esta alteración³.

Su incidencia aumenta con la edad, estimándose desde el 3 hasta el 20% en mayores de 50 años, y es mayor en hombres y sujetos de raza negra. Se estima que el riesgo de progresión a MM es del 1% por año⁴.

El proceso de conversión conlleva múltiples pasos, algunos de los cuales se llevan a cabo de manera simultánea. Inicialmente la célula plasmática poscentro germinal debe sufrir alteraciones cromosómicas, principalmente hiperdiploidía, así como traslocaciones en la cadena pesada de la inmunoglobulina (IgH), esto tiene como consecuencia la activación del oncogén KRAS, inactivación del TP53 e inestabilidad genómica. A la par, se presenta rearreglo en el microambiente celular; como consecuencia, la célula plasmática recobra su capacidad de proliferación, lo que conlleva la monoclonalidad de la patología⁵.

Mieloma múltiple quiescente o asintomático

Su incidencia es desconocida en nuestro país. En EE.UU. se reportan 0.9 casos por cada 100,000 habitantes, de estos el 13.7% evoluciona a MM sintomático en mayores de 67 años⁶.

Plasmocitoma solitario

El plasmocitoma solitario equivale al 2-5% de las gammapatías monoclonales. Se caracteriza por la proliferación extramedular de células plasmáticas en ausencia de monoclonalidad en medula ósea u otros datos de daño a órgano blanco (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones líticas [CRAB])⁹.

La sintomatología depende de la destrucción del tejido afectado por el tumor, el Plasmocitoma solitario óseo (PSO) se presenta con mayor frecuencia en esqueleto axial y el plasmocitoma solitario extramedular (PSE) se presenta mayormente en nasofaringe y orofaringe. Este tipo de tumor no tiene alteraciones patognomónicas por imagen, por lo que para integrar el diagnóstico definitivo se requiere de la demostración de infiltración de células plasmáticas monoclonales obtenidas mediante biopsia¹⁰.

Módulo 2 : Síndrome de POEMS, enfermedad de Castleman y macroglobulinemia de Waldeström

Síndrome de POEMS

El síndrome de POEMS (polirradiculoneuropatía [P], organomegalia [O], endocrinopatía [E], trastorno de proliferación clonal de células plasmáticas [M] y cambios cutáneos [S]) es un síndrome paraneoplásico que se presenta con una discrasia de células plasmáticas. Su nombre deriva del acrónimo acuñado por el Dr. Bardwick en 1980, sin embargo, este síndrome no se limita a las alteraciones que componen el acrónimo; los criterios diagnósticos se han modificado para dar lugar a una clasificación más amplia, ya que también se presentan con igual frecuencia: papiledema, sobrecarga extravascular, lesiones óseas escleróticas y trombocitosis/eritrocitosis¹.

La fisiopatología de esta entidad es poco conocida y se sabe de la participación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), sin embargo, se debe diferenciar de las gammapatías ya descritas debido a las variaciones en el manejo y pronóstico. Se cuenta con criterios diagnósticos establecidos para diferenciar de otras discrasias sanguíneas (Tabla 1)². Su epidemiologia está mal determinada debido al escaso número de casos con que se cuenta incluso en centros de referencia; se estima que en Japón, uno de los países con mayor índice de casos reportados, se presentan 0.3 casos por cada 100,000 habitantes³.

El diagnóstico requiere de una gran cantidad de estudios para determinar el grado de daño o afectación de cada órgano o sistema que se sabe que puede ser afectado por el síndrome. Una historia clínica completa, incluyendo exploración física neurológica completa e interrogatorio poniendo énfasis en alteraciones de la menstruación, en mujeres, o en otras alteraciones de probable origen endocrinológico, es de suma importancia. En segundo lugar, los estudios de imagen y gabinete deben realizarse orientados por los hallazgos clínicos y del interrogatorio, de manera que podamos determinar los criterios cumplidos con la menor cantidad de recurso utilizado.

De la totalidad de síntomas y signos que pueden presentarse, los más frecuentes son: neuropatía (en hasta el 100% de los casos), edema periférico, hiperpigmentación de la piel, trombocitosis y discrasia de células plasmáticas (estos últimos en hasta el 88% de los casos). No existen modelos predictores de pronóstico específicos para esta entidad, pero se ha demostrado que su supervivencia, tanto libre de progresión como global, es mejor que la de otras gammapatías (supervivencia global [SG] a 10 años de hasta un 79%)⁴.

El tratamiento del síndrome de POEMS se determinará con base en el grado de infiltración de células plasmáticas a medula ósea. En aquellos casos en que la infiltración sea escasa o nula, la radioterapia se considera el tratamiento estándar, con tasas de respuesta del 50 al 70%, con acusada mejoría de la sintomatología. Por otra parte, cuando se tiene un importante componente de discrasia de células plasmáticas, el tratamiento de elección debe estar inspirado en aquellos utilizados en este grupo de enfermedades. No existe un tratamiento estándar y se han reportado resultados no concluyentes con diversos esquemas de tratamiento, tomando como base el uso de inhibidores del proteosoma (IP) en combinación con inmunomoduladores (IMiD), como talidomida y lenalidomida, con buenas tasas de respuesta⁶. Sin embargo, el trasplante de progenitores hematopoyéticos sigue reportando tasas de respuesta de hasta el 100%, con supervivencia libre de enfermedad del 72% a seis años en una serie de la Mayo Clinic⁴.

El seguimiento y la determinación de la respuesta se hace de acuerdo con los órganos afectados de manera inicial y al tratamiento administrado; así, si se decide utilizar IP más IMiD, el tiempo de valoración de la respuesta debe ser a los cuatro meses de manera inicial, para posteriormente ser revalorado a los seis meses (Tabla 2).

Enfermedad de Castleman y síndrome de POEMS

La enfermedad de Castleman fue descrita originalmente en la década de los 50, específicamente en el caso de un paciente con nódulos mediastinales, fiebre y pérdida de peso en quien se sospechaba de diversas patologías, entre ellas tuberculosis, las cuales fueron descartadas posteriormente a la descripción de la infiltración plasmocítica que se encontró en dichos ganglios, correspondiendo a lo que ahora conocemos como enfermedad de Castleman unicéntrica⁵.

Esta enfermedad se puede encontrar relacionada a diversas patologías tanto infecciosas (virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], herpesvirus humano 8) como autoinmunes y, en el caso que nos atañe, hematológicas. Si bien se la considera una enfermedad benigna, confiere un aumento en el riesgo de linfoma y otras neoplasias.

En lo que respecta a su fisiopatología, esta dependerá del tipo de enfermedad que estemos enfrentando. En ambos casos existe el aumento de interleucina (IL) 6, con la sobreproliferación linfocítica que da lugar al aumento de factor estimulante de VEGF y a la enfermedad hialino-vascular, la diferencia radica en la relación de los virus previamente mencionados para la multicéntrica y la casi exclusiva actividad de la IL-6 para la presentación unicéntrica. Se puede encontrar una variante de Castleman en la cual hay proliferación e infiltración de células plasmocíticas con sobreexpresión de inmunoglobulina (Ig) G o IgA y restricción de cadenas lambda. Es esta variante la que debe considerarse al momento de hacer un diagnóstico diferencial entre síndrome de POEMS y macroglobulinemia de Waldenström (MW). Esta forma plasmocítica se ha reportado en hasta el 44% de los casos de Castleman multicéntrico⁶.

El diagnóstico es histopatológico y de exclusión. El abordaje de pacientes en quienes se sospeche de Castleman o POEMS debe incluir básicamente los mismos estudios descritos en el síndrome anterior. Se debe llevar a cabo serología para descarte de VIH y sífilis. También se deben descartar enfermedades autoinmunes que puedan tener relación con la enfermedad. En el caso específico de la correlación entre Castleman y POEMS, esta se basa en el reporte histopatológico de la primera, con características clínicas del segundo, es así que varios casos de enfermedad de Castleman con características «singulares» en realidad corresponden a Castleman en el marco de POEMS. La neuropatía presente en el Castleman suele ser más leve que la presentada en POEMS y remite de manera parcial. En las pruebas de laboratorio se observa restricción de cadenas lambda, pero con niveles de IgM normales, tendiendo más a elevación policlonal de IgG e IgA, lo que ayuda a la diferenciación de MW y de mieloma múltiple (MM)¹.

El tratamiento de la enfermedad de Castleman es variado, no se cuenta con tratamiento estándar y la gran mayoría de los esquemas utilizados están fuera de indicación real. En un metaanálisis publicado en 2016 se encontraron esquemas basados en esteroides, los cuales reportan supervivencia a dos años de hasta el 88%; otros basados en quimioterapia, como con ciclofosfamida, con supervivencias a dos años del 90%, y esquemas con uso de rituximab con supervivencias de hasta el 100% a dos años. Sin embargo, el bortezomib, los IMiD y otros quimioterapéuticos han sido descritos y utilizados con tasas de respuesta similares a las reportadas por los tratamientos más tradicionales. La IL-6 se ha convertido en el blanco de algunos tratamientos novedosos, específicamente para el tipo multicéntrico negativo a VIH, con tasas de respuesta variables⁶.

En el caso de relación documentada entre POEMS y Castleman, el tratamiento debe estar orientado a la resolución de la proliferación plasmocítica, con el uso de IP o inmunomodulares. Se sabe que esta relación, que se observa en entre el 15 y el 25% de los casos, tiene respuesta favorable a dichos tratamientos⁷.

La valoración de la respuesta y el seguimiento no varían en comparación a los descritos para síndrome de POEMS, el tratamiento de segunda línea dependerá de los recursos disponibles y de la respuesta a la primera línea de tratamiento.

Macroglobulinemia de Waldenström

Tratamiento

Recaída o enfermedad refractaria

El uso de rituximab ha demostrado eficacia en pacientes con recaída o refractariedad. En un ensayo fase II se incluyeron 72 pacientes (34 previamente tratados), obteniéndose una respuesta similar entre los pacientes tratados y los no tratados (51.4 y 52.9%, respectivamente). La combinación de rituximab con fludarabina o brentuximab ha demostrado mejores respuestas, con una TRG del 83.3 y el 93.8%, respectivamente. En un estudio retrospectivo, el esquema FCR demostró una TRG y una SG a tres años del 77.2 y 89%, respectivamente.³³

Los IP han demostrado su efectividad en diferentes estudios, inicialmente estudios con bortezomib en monoterapia. En un pequeño estudio de 10 pacientes³⁶ se obtuvo una respuesta global y mayor del 80 y el 60%, respectivamente. En otros dos estudios de mayor población el bortezomib en monoterapia alcanzó respuestas globales y respuestas mayores del 78-85 y 44-48%, respectivamente. En ambos estudios el tiempo para alcanzar respuesta fue rápido (1.4 y 1.5 meses) y la duración de la respuesta variable, con una media de progresión de 6.6 meses en un estudio y una SLP de 16 meses en otro³⁷. En un estudio fase II más reciente se evaluó el bortezomib en monoterapia y en aquellos casos con falta de respuesta se agregó manejo con dexametasona (20 mg/día por 2 días); la TRG fue del 43.2%, con una SG a dos años del 84% y una mediana de SLP de 15.3 meses, sin diferencias entre los grupos a los que se les agregó o no dexametasona.

El uso combinado de bortezomib con otros esquemas de tratamiento ha mejorado la profundidad de la respuesta y la SLP. En un estudio prospectivo, el esquema BDR ((bortezomib + dexametasona + rituximab) demostró efectividad, con una TRG y respuesta mayor del 96 y el 83%, respectivamente; el tiempo para alcanzar respuesta fue rápido (1.4 meses). En el seguimiento de este mismo estudio, la RG y la respuesta mayor fue del 96 y el 91%, respectivamente, con una media de progresión de 52 meses. Sin embargo, la principal toxicidad fue la neuropatía relacionada a uso de bortezomib, requiriendo su suspensión hasta en el 60% de los pacientes. En cuanto a la manera de mejorar la neurotoxicidad, Ghobrial, et al., en dos estudios similares administraron esquemas a diferentes dosis, obteniendo una TRG y una respuesta mayor del 81-88 y 51-65%, respectivamente; la neuropatía periférica se presentó en el 41% grado 1-2 y solo en el 5% grado ≥ 3.³⁷

Figura 1 Adaptado de Gertz MA.2018.²⁶Dx: diagnóstico; MW: macroglobulinemia de Waldenström; TMO: trasplante de médula ósea; SxHV: Síndrome de Hiperviscosidad; benda-R: bendamustina + rituximab; BDR: bortezomib + dexametasona + rituximab; CaRD: Carfilzomob-Lenalidomida-Dexametasona; CDR: Carfilzomib-Daratumumab-Lenalidomida; R: rituximab. 

Figura 2 Adaptado de Gertz MA.2018.²⁶IgG: inmunoglobina G; Hb: hemoglobina; tto: tratamiento; CPH: Células Progenitoras Hematopoyéticas; Cfa: Ciclofosfamida. 

El uso de carfilzomib a un bajo riesgo de neuropatía periférica, pero con un mayor riesgo de cardiotoxicidad se ha evaluado en una serie de casos (p = 7) en combinación con dexametasona en pacientes con recaída, obteniéndose una respuesta global y una respuesta mayor del 100 y el 86%, respectivamente.

El inhibidor de la diana de rapamicina en células de mamífero everolimús se ha utilizado para tratar la MW en un ensayo con 60 pacientes, quienes fueron tratados con recaída o refractarios, con una tasa de respuesta global del 50% y una tasa de beneficio clínico de 73%. La mediana del tiempo de respuesta para pacientes que lograron una respuesta parcial (PR) fue de dos meses. La mediana de SLP fue del 21%. Desafortunadamente, se observaron toxicidades grado 3 o superior en el 67% de los pacientes. El everolimús también se ha combinado con bortezomib y rituximab en un ensayo de fase I-II donde se administraron seis ciclos, seguidos de mantenimiento con everolimús; el 57% de los pacientes tenían bortezomib previo y el 98% rituximab previo, pero la tasa de SG a un año fue del 89%, la tasa de PR fue del 53% y la mediana de SLP fue de 21 meses²⁶.

Mantenimiento

Castillo, et al. incluyeron 182 pacientes con tres regímenes de tratamiento: benda-R (bendamustina + rituximab), BDR, Ciclo (ciclofosfamida), dexa-R (dexametasona + rituximab), seguidos o no de mantenimiento con rituximab para pacientes sintomáticos. Los pacientes que lograron mayor supervivencia libre de enfermedad fueron los tratados bajo régimen de BDR, seguidos de mantenimiento con rituximab con un valor de p < 0.001.³⁸

Tras la aplicación del tratamiento deberá evaluarse el grado de respuesta logrado con este, con base en los criterios descritos en la tabla 6.

Módulo 3: Generalidades del mieloma

Manifestaciones clínicas

Las manifestaciones clínicas del mieloma múltiple (MM) se pueden dividir en dos: a) aquellas secundarias a la actividad de la enfermedad y que son parte del acrónimo CRAB (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones líticas); y b) las que son consecuencia de la alta carga tumoral, como las relacionadas a hiperviscosidad o plasmocitomas.

La gran mayoría de los pacientes con el diagnóstico final de MM llegan al hematólogo después de un largo camino a través de diversas especialidades y posterior al estudio de complicaciones como fracturas patológicas, sintomatología relacionada a insuficiencia renal y anemia. La temprana referencia de estos pacientes a nuestra consulta depende de la experiencia y conocimiento del médico de primer contacto, quien debe tener en mente las manifestaciones clínicas de la enfermedad para poder sospecharla.

Los datos más frecuentes son: anemia (73%), dolor óseo (52%), fatiga (32%), elevación de creatinina (48%), hipercalcemia (28%) y pérdida de peso (24%); la fiebre se presentó en solo el 0.7% de los casos¹.

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos para gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS), MM asintomático y otras gammapatías se abordarán de manera exclusiva en el apartado que corresponde; en este apartado nos enfocaremos solamente en los criterios de MM.

Las gammapatías son enfermedades de compleja biología que requieren de una serie de estudios para integrar los diversos diagnósticos. El abordaje diagnóstico inicial del mieloma debe hacerse con base en la sospecha clínica y apoyado en los siguientes estudios de laboratorio y gabinete:

Habiendo realizado todos estos estudios estaremos en posibilidad de integrar alguno de los diagnósticos de gammapatías, específicamente para MM, del International Myeloma Working Group en su revisión del 2014 (Tabla 1).

Estadificación y pronóstico

El primer paso para estadificar una enfermedad es diferenciar entre factores pronóstico y factores predictivos. Los primeros se refieren a factores que nos aportan información acerca de cómo evolucionará la enfermedad, mientras que los segundos nos orientan acerca de qué tan factible es que la enfermedad responda a una intervención terapéutica dada². Habiendo aclarado esto, se debe diferenciar entre los factores clínicos y biológicos.

Tradicionalmente el MM había sido estadificado con base en la clasificación de Durie-Salmon, la cual toma en consideración factores clínicos y bioquímicos, dividendo a la enfermedad en tres categorías (riesgo bajo, intermedio y alto) según la presencia de lesiones líticas, el componente monoclonal, la hemoglobina y el calcio sérico, además, subdividiendo a los pacientes en dos grupos de acuerdo con su función renal. Este sistema ha caído en desuso debido a su poca utilidad y aplicabilidad con las nuevas técnicas de imagen³.

Actualmente el sistema más utilizado es el International Staging System (ISS), el cual requiere de dos marcadores bioquímicos relativamente accesibles y categoriza a la enfermedad en tres categorías de acuerdo con los niveles de β2-microglobulina y albúmina⁴ (Tabla 2).

La aplicación de factores pronósticos bioquímicos, moleculares y genéticos ha cambiado radicalmente la forma en como entendemos al mieloma y, por lo tanto, también su abordaje desde diversos puntos de vista.

El ISS revisado es un sistema que toma en consideración los factores tradicionales del ISS y adiciona factores citogenéticos⁵.

Riesgo citogenético

Con el advenimiento de nuevas tecnologías, las alteraciones citogenéticas tomaron fuerza en la determinación del pronóstico de esta enfermedad. Estas técnicas ya habían demostrado su utilidad en otras enfermedades hematológicas, por lo cual solo era cuestión de tiempo para que se demostrara su aplicación al mieloma. Inicialmente, el cariotipo fue la herramienta utilizada para este fin, para posteriormente dar paso a las técnicas de hibridación in situ (FISH). El panel de alteraciones debe contener por lo menos las que se enlistan en la tabla 3.

Las traslocaciones relacionadas con el cromosoma 14 [t (4:14), t (11:14), t (6:14), t(14:16) y t(14:20)] resultan en productos de fusión relacionados a la cadena pesada de la Ig, lo que estimula a una serie de oncogenes que aumentan la capacidad proliferativa de la clona alterada. La deleción del brazo corto del cromosoma 17 (Del17p) está relacionada a la pérdida del gen supresor TP53³.

Como se mencionó anteriormente, la combinación de factores clínicos, bioquímicos y citogenéticos mejora la capacidad de predicción y pronóstico global de estos factores, surgiendo así el esquema ISS revisado (Tabla 4), el cual es independiente de la edad del paciente y la terapia recibida, dando mejor información pronóstica que el ISS. La Mayo Clinic ha desarrollado también un estadiaje citogenético que nos orienta acerca del pronóstico de los pacientes de reciente diagnóstico (Tabla 5).

Módulo 4: Tratamiento

El tratamiento del mieloma múltiple ha cambiado radicalmente durante los últimos 10 años. La inclusión de nuevos agentes y combinaciones ha logrado que los médicos consigan diseñar los tratamientos de acuerdo con las características y necesidades de cada paciente, sin embargo, la gran cantidad de información generada requiere de un análisis preciso y objetivo para tomar la mejor decisión en cada caso. Son diversas las guías de tratamiento internacionales que se han desarrollado y actualizado en esta última década, la información que en ellas se plasma es de gran valor, pues orienta objetivamente al clínico en su diario que hacer frente al paciente con mieloma múltiple.

De manera objetiva, hemos dividido las distintas opciones terapéuticas agrupando a los pacientes con base en: edad, estado físico, riesgo citogenético y líneas de tratamiento recibidas, de esta forma es más sencilla la toma de decisiones.

Tratamiento de primera línea para pacientes menores de 65 años, buen desempeño físico y/o candidatos a TCPH, riesgo estándar

Este grupo de pacientes representa una gran proporción en centros médicos donde se realiza el protocolo de abordaje diagnóstico para esta enfermedad, mientras que en los centros de referencia se encuentra un bajo porcentaje. El tratamiento de primera línea de estos pacientes debe tener como objetivo lograr la mejor respuesta posible previa al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH), esto mediante la combinación de agentes con distintos mecanismos de acción que aseguren la cobertura de diversos puntos patológicos de la enfermedad para, con ello, propiciar una respuesta profunda.

Son varios los estudios que han demostrado que la combinación de tres fármacos con distintos mecanismos de acción logra este objetivo. En un metaanálisis publicado por un grupo brasileño, en el cual se estratificaron los esquemas de tratamiento disponibles en la literatura científica desde 2006 hasta 2016 agrupándolos en aquellos basados en antracíclicos, inhibidores del proteosoma (IP) e inmunomoduladores (IMiD), se encontró que los que presentaron mejores tasas de respuesta eran los que incluían IMiD e IP, y en último lugar los que están basados en antracíclicos. Los perfiles de seguridad de acuerdo con la combinación elegida pueden guiar cada tratamiento de acuerdo con las comorbilidades de cada paciente¹.

Las guías europeas y estadounidenses reproducen la indicación de combinar tres fármacos para este grupo específico, incluyendo esquemas con combinaciones de IP, IMiD y quimioterapia, haciendo consideraciones especiales para grupos específicos que se discutirán en otros apartados. Con base en estas recomendaciones determinamos los siguientes lineamientos:

Figura 1 Esquema de tratamiento ideal para los pacientes con mieloma múltiple, de acuerdo con la elegibilidad para trasplante (adaptada de Kumar, et al., 2012²).TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas. 

Figura 2 Algoritmo de tratamiento en candidatos a trasplante.TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; VCD: Bortezomib-Ciclofosfamida-Dexametasona; VTD: Bortezomib-Talidomida-Dexametasona; VRD: Bortezomib-Lenalidomida-Dexametasona; KRD: Carfilzomib-Lenalidomida-Dexametasona.Adaptada de Dingli, et al., 2017 4.  

El seguimiento de estos pacientes se hará de acuerdo con los lineamientos expuestos en el apartado Criterios de respuesta y seguimiento.

Actualmente existen ya estudios que han analizado la eficacia de esquemas con talidomida vs. aquellos con ciclofosfamida, demostrando mayores tasas de respuesta completa y respuesta completa estricta en los esquemas que incluyen talidomida. Sin embargo, la alta incidencia de eventos adversos neurológicos y trombóticos al compararlo con ciclofosfamida debe tomarse en consideración previamente a su indicación². Se deberán considerar también esquemas especiales para este grupo de pacientes, como son aquellos con alguna contraindicación para recibir IP, en los cuales esquemas como lenalidomida-dexametasona pueden utilizarse, con buenas tasas de respuesta en comparación con esquemas tradicionalmente utilizados, como melfalán o talidomida. Los esquemas utilizados por consenso internacional para aquellos pacientes que requieren quimioterapia intensiva (leucemia de células plasmáticas o enfermedad extramedular) recomiendan como una opción el VTD-PACE (bortezomib, dexametasona, talidomida, cisplatino, doxorubicina, ciclofosfamida y etopósido), sin embargo, y debido a la alta toxicidad relacionada con el tratamiento de este esquema, se debe discutir y valorar de manera integral al paciente antes de decidir por esta rama terapéutica³.

Pacientes mayores de 65 años o con mal estado físico, no candidatos a TCPH

Las escalas de fragilidad han permitido unificar criterios para la elección de los pacientes no candidatos a trasplante. En este grupo de pacientes se debe considerar el uso de los nuevos agentes y combinaciones, ya que han demostrado aumento en la supervivencia, con respuestas más profundas y mejor calidad de vida.

Es por ello que en pacientes no candidatos a TCPH, ya sea por edad o por mal estado físico, consideramos lo siguiente:

Figura 3 Algoritmo de tratamiento para no candidatos a trasplante.TCPH: trasplante de células progenitoras hematopoyéticas; VCD: Bortezomib-Ciclofosfamida-Dexametasona; VTD: Bortezomib-Talidomida-dexametasona; VRD: Bortezomib-Lenalidomida-Dexametasona; MPT: Melfalán-Prednisona-Talidomida; DMVD: Daratumumab-Melfalán-Bortezomib-Dexametasona LD: Lenalidomida-dexametasona; BD: Bortezomib-Dexametasona ; KRD: Carfilzomib-Lenalidomida-dexametasona.Adaptada de Dingli, et al., 2017 4. 

De igual manera que en aquellos candidatos a TCPH, el uso de esquemas alternativos puede considerarse en casos especiales, como intolerancia a IMiD o a IP, neuropatía previa o contraindicación por parte de alguno de los servicios de apoyo interconsultados (p. ej., cardiopatía, nefropatía grave o demencia). En estos casos se considerará el uso de esquemas con dos fármacos, de acuerdo con el perfil de cada paciente, asi como la adaptación en la forma de administrar el medicamento a utilizar de acuerdo a sus distintos perfiles de seguridad y toxicidad (Tablas 1 y 2).

Tratamiento segunda línea y progresión en candidatos y no candidatos a TCPH

El manejo de las recaídas en estos pacientes implica un análisis más profundo de la enfermedad, el paciente y su respuesta al tratamiento o tratamientos previos. Es en este apartado donde toman mayor importancia factores relacionados con mal pronóstico que determinarán, en cierta medida, qué terapia debemos elegir para nuestro paciente. Cabe señalar que un punto básico del tratamiento de recaída es lograr la mejor respuesta posible, independientemente de ser candidato o no a trasplante.

La elección del régimen de tratamiento a la recaída es complicada, ya que se deben valorar muchos factores como: el tiempo a la recaída, la respuesta y profundidad alcanzada con la terapia previa, la agresividad de la recaída y el desempeño físico. Por tal motivo, es importante la selección del esquema de rescate en pacientes con recaída, ya que impactará en el periodo libre de progresión, debido a que la duración de las respuestas en las remisiones subsecuentes será menor a la primera respuesta alcanzada⁴.

La progresión se debe tratar inmediatamente cuando sea identificada, en la tabla 3 se enumeran los criterios que obligan a tratar a un paciente.

Es adecuado considerar los siguientes puntos para iniciar el tratamiento:

Tercera línea y subsecuente

Conforme aumentan las líneas de tratamiento, las posibilidades de respuesta disminuyen en un promedio del 5% por cada esquema.

Los esquemas para tercera línea o posteriores deben tomar en consideración las mismas características que se tomaron en la recaída anterior, teniendo en cuenta el desempeño físico del paciente a dos o tres líneas de tratamiento, ya que pudo haber tenido un importante deterioro y probablemente necesite el apoyo de otras áreas tales como geriatría, clínica del dolor y cuidados paliativos.

La mayoría de los pacientes en estas circunstancias están recibiendo terapia de mantenimiento al momento de la recaída, ya sea a base de IP o IMiD, por lo tanto, la recomendación en ellos es el inicio de combinaciones que incluyan al menos un fármaco que no hayan recibido previamente.

El carfilzomib, un IP de segunda generación, ha demostrado un buen perfil de seguridad y eficacia, en estudio fase II, en pacientes en recaída o con refractariedad al bortezomib y/o la lenalidomida, con tasas de respuesta global del 50% y supervivencia global a 12 meses del 60%, con perfiles de seguridad aceptables, por lo menos para pacientes en buen desempeño físico.⁷ En la tabla 4 se observa la eficacia encontrada en diversos estudios con inhibidores de proteosoma en este grupo de pacientes.

El daratumumab, un anticuerpo monoclonal, fue inicialmente utilizado en pacientes en recaída con múltiples líneas de tratamiento previas en combinación con dexametasona, con tasas de respuesta global de hasta el 26%. Posterior a ello, demostró mejorar dichas tasas de respuesta al combinarlo con bortezomib o lenalidomida más dexametasona, con tasas de respuesta global de hasta un 93%. El perfil de seguridad de este medicamento es aceptable, a pesar de la alta tasa de reacciones relacionadas a la infusión (sin embargo, manejables), considerándose una buena opción en casos de refractariedad a IP o IMiD.^8,9

La pomalidomida, un IMiD de tercera generación indicado en pacientes refractarios a la lenalidomida, ha demostrado ser eficaz tanto en aquellos en buen estado físico como en pacientes frágiles, esto demostrado en diversos estudios fase 2 de comparación de pomalidomida contra otros esquemas en pacientes incluso con resistencia a pomalidomida (Tabla 5). Su posología la convierte en una buena opción para pacientes que no pueden o no desean ser sometidos a administración de medicamentos intravenosos o subcutáneos.¹⁰

La figura 4 muestra los esquemas recomendados en pacientes con recaída/refractariedad.

Figura 4 Esquemas recomendados en pacientes con recaída/refractariedad. IP: inhibidores del proteosoma; IMiD: inmunomoduladores.Modificado de: Stewart AK.7, Palumbo A et al.9 

Módulo 5: Criterios de respuesta en mieloma múltiple

La medición de la enfermedad es indispensable al establecer el diagnóstico, al tercer ciclo y al término del protocolo, esto con evidencia del valor pronóstico demostrado por el grupo Pethema-GEM. Para dicha valoración se deberán realizar idealmente los estudios de la tabla 1, de manera comparativa con la evaluación inicial.

En la tabla 2 se muestra la categorización de la respuesta al tratamiento según los criterios del Grupo internacional de mieloma múltiple.

Es importante destacar que cualquier tipo de respuesta debe mantenerse por un mínimo de seis semanas. El seguimiento de la enfermedad durante la terapia se sugiere de forma mensual, con realización de biometría hemática, calcio y proteínas totales. La cuantificación en suero y orina de proteína monoclonal se debe realizar de manera sistemática cada tres meses. En pacientes con mieloma de cadenas pesadas el seguimiento se realizará con electroforesis en orina y/o suero².

Se pueden hacer recomendaciones para formas específicas de mieloma. En pacientes con cadenas pesadas de isotipo IgA con una espiga M en suero con migración electroforética en la región beta, otras proteínas séricas pueden confundir la evaluación precisa del componente monoclonal. En esos casos, la IgA total por nefelometría ha sido una herramienta útil para el seguimiento cuantitativo. La aparición de anticuerpos específicos contra IgA-kappa e IgA-lambda también se puede utilizar para discriminar entre IgA monoclonal y policlonal, lo que permite una medición más precisa. Cuando un paciente solo tiene cadena ligera monoclonal con proteína sérica monoclonal, pero la Inmunofijación es negativa para IgG, IgA o IgM, la posibilidad de IgD monoclonal se debe considerar. Se requiere cuantificación sérica de IgD y electroforesis en orina de 24 h en pacientes con mieloma IgD. Para casos de mieloma oligosecretor, componente M sérico menor de 10 g/l y componente de orina menor de 200 mg/24 h han sido establecido como criterios diagnósticos^3,4.

En pacientes con sospecha de recaída se deberá iniciar el tratamiento solo si se tienen criterios clínicos o bioquímicos de recaída.

Módulo 6: Utilidad de la citometría de flujo en el diagnóstico de mieloma múltiple

Debido a la subjetividad de la morfología y a la imposibilidad de esta para demostrar clonalidad, la evolución de la citometría de flujo se ha posicionado en el manejo clínico integral del mieloma múltiple y otras alteraciones de las células plasmáticas, de forma sensible y específica, con la finalidad de caracterizar a las células plasmáticas, diferenciando fenotipos normales (Tabla 1) de los aberrantes por medio de paneles de anticuerpos que han sido estandarizados, lo que permite la comparación de estos entre diversos centros diagnósticos, unificando la información que se proporciona al médico tratante¹. La única estrategia estandarizada es la diseñada por el consorcio EuroFlow, que publicó los paneles para el diagnóstico y pronóstico (Tabla 2), y para el monitoreo de enfermedad mínima residual (EMR) (Tabla 3).

Para poder discriminar las alteraciones fenotípicas en las células plasmáticas aberrantes es imprescindible conocer la utilidad antigénica que define, la cual se describe en la tabla 4.

Las especificaciones recomendadas por el National Comprehensive Cancer Network del 2019 para realizar citometría de nueva generación en el monitoreo de la EMR son las siguientes:

Con respecto a las especificaciones del monitoreo de la EMR en el MM, de acuerdo con la reunión de expertos en 2018 se recomienda realizarla en todos los pacientes que logren una respuesta completa o muy buena respuesta parcial, de acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de trabajo de Mieloma⁵.

Módulo 7: Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en mieloma múltiple

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad incurable que compone el 10-13% de las neoplasias hematológicas. La mediana de edad al diagnóstico es de 65-70 años. El trabajo de Powles, Barlogie y McElwain condujo, 30 años después, al inicio del concepto de quimioterapia intensiva, o a dosis alta (HDT), seguido de un trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH-A). El trasplante sigue siendo el estándar para el tratamiento del MM de reciente diagnóstico (NDMM) en pacientes jóvenes y ancianos con adecuada funcionalidad. La superioridad del procedimiento fue aprobada inicialmente por el Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) y luego confirmada por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido. A pesar de su impacto significativo confirmado en la supervivencia libre de eventos (SLE), varios ensayos no lograron mostrar un impacto significativo en la supervivencia global (SG). Aunque considerado una terapia estándar, el procedimiento todavía se ve desafiado por recaídas inevitables que amenazan las remisiones prolongadas¹.

Se ha demostrado que el TCPH-A temprano es superior al tardío (en la recaída), incluso en la era de los nuevos agentes. En un metaanálisis en el cual se analizaron 3,829 pacientes con MM de novo que recibieron altas dosis de quimioterapia con TCPH-A temprano comparado con quimioterapia estándar o trasplante tardío, los resultados fueron favorables para el trasplante temprano con SLP con hazard ratio (HR) de 0.73 (intervalo de confianza [IC] 95%: 0.56-0.94), aunque esta diferencia no se observó en SG, con un HR de 0.86 (IC 95%: 0.70-1.04)¹.

La mortalidad relacionada al trasplante (MRT) con TCPH-A es muy baja (1-2%), la mediana de SLP es de 50-56 meses y la mediana de SG esperada es de 8-10 años. Mediante un análisis multivariante se observó que la respuesta completa (RC) estricta es un factor pronóstico independiente para mejores supervivencias (HR: 0.44 ; IC 95%: 0.25-0.80)².

Indicaciones del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el mieloma múltiple

El TCPH-A en MM sigue siendo el tratamiento de consolidación de elección en aquellos pacientes elegibles para trasplante (Figura 1). Desde la década de los 90 se demostraron mejores tasas de respuesta global, profundizando incluso la tasa de RC entre un 15-20%. Igualmente, se han conseguido mejores tasas de SG y SLP en los pacientes sometidos a TCPH. En estudios subsecuentes, el mayor beneficio del trasplante se ha observado en términos de SLP, siendo más inconsistentes en demostrar este mismo beneficio en términos de SG.

Figura 1 Algoritmo de tratamiento de Mieloma múltiple.TCH: trasplante de células hematopoyéticas; TC: tomografía computarizada; FDG-PET/CT: tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa; RM: resonancia magnética. 

Este beneficio se había demostrado con los esquemas de inducción basados en quimioterapia citotóxica, sin embargo, el beneficio en la era de las terapias novedosas (inmunomoduladores, inhibidores del proteosoma, etc.) con las que se consiguen mejores desenlaces globales no estaba tan claro¹. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico fase III que evaluó el beneficio del TCPH en el escenario de terapias actuales (RVD vs. RVD-TCPH), demostrando beneficio con los pacientes sometidos a TCPH en SLP (50 vs. 36 meses; p < 0.001) en todos los subgrupos de pacientes. Igualmente, se observó una mejor RC (59 vs. 48%; p = 0.03) y negativización de enfermedad mínima residual (EMR) (79 vs. 65%; p < 0.001), sin impacto en SG a cuatro años ni en MRT³.

Elegibilidad

No existe consenso sobre un límite de edad más allá del cual el tratamiento con TCPH se vuelva cuestionable y, como tal, la práctica varía según institución y país.

La edad avanzada ya no es un criterio de exclusión para determinar la elegibilidad a trasplante. En un ensayo fase II no existió diferencia en la MRT en pacientes 60 a 65 años vs. 65 a 70 años, con baja tasa de MRT en las dos cohortes (< 1%)⁴.

Un estudio previo en el que la mediana de edad de los pacientes era de 72 años concluyó que los pacientes con MM de edad avanzada no deberían ser excluidos del trasplante, mostrando buenos resultados con melfalán 140 mg/m².

En un consenso realizado por la Mayo Clinic recomendaron que, en contraste con los estrictos límites de edad cronológicos para la elegibilidad para TCPH, el estado de funcional y las comorbilidades deben considerarse para la elegibilidad para TCPH. Recomiendan, además, que la profundidad de la quimioterapia de inducción no debe dictar la elegibilidad a un trasplante. Ambas recomendaciones con un nivel de evidencia III, grado de recomendación B.

La indicación de TCPH-A en NDMM o en 1.^a recaída debe ser extendida a todo paciente con respuesta parcial o mejor, independientemente del grado de profundidad alcanzada durante inducción. No es necesario evaluar la EMR de manera sistemática, sin embargo, se recomienda evaluar en todo aquel paciente que se encuentra en respuesta completa estricta previa al trasplante para documentar la profundidad de la respuesta, toda vez que se ha demostrado que la respuesta previa al trasplante es un factor determinante para la SLP en estos pacientes.⁵

Escalas de comorbilidad

Algunos autores recomiendan el uso de escalas de comorbilidad para valorar la elegibilidad de un paciente para recibir un TCPH. Las tres escalas más usadas son el HCT Comorbidity Index (HCT-CI), el Charlson Comorbidity Index (CCI) y el sistema de puntuación Pretransplant Assessment of Mortality (PAM); este último más usado para los trasplantes alogénicos⁵ (Tabla 1).

N/A: No Aplica; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: artritis reumatoide; Dlco: capacidad de difusión de monóxido de carbono; FEV1: volumen espiratorio forzado el primer segundo; IAM: infarto agudo de miocardio; AST: aspartato aminotransferasa; ALT: alanina aminotransferasa.

Aunque no existen en sí criterios definidos para la indicación del trasplante en el paciente con MM, existen cada vez más estudios que reflejan que una remisión completa debería ser un objetivo importante en el paciente al momento de pensar en un trasplante. La profundidad de respuesta (idealmente la EMR negativa medular y extramedular) se correlaciona con mayor SLP y SG en todos los subgrupos de pacientes, incluidos los de alto riesgo citogenético.

En un consenso realizado por el International Myeloma Working Group en el 2016 se dio como recomendación iniciar HDT con TCPH como la terapia estándar para pacientes elegibles para trasplante con NDMM. Contribuye a mejorar el resultado en todos los grupos de pronóstico. La HDT/TCPH doble combinada con bortezomib puede mejorar la SLP en pacientes con t (4;14) o del (17p) y en aquellos con ambas anormalidades. Aunque los resultados de los ensayos aleatorios estratificados aún no están disponibles, se recomienda HDT más TCPH-A doble para pacientes con citogenética de alto riesgo.⁶

La realización del trasplante de manera temprana vs. tardía se ha analizado en varios estudios. En la era de la quimioterapia convencional, ya desde 1998 el grupo francés reportó los resultados en ambos brazos, siendo comparables en SG; sin embargo, el trasplante temprano fue superior en términos de calidad de vida al reducir la toxicidad asociada a tratamiento y aumentando el tiempo sin síntomas y/o tratamiento. En los ensayos más recientes es evidente el beneficio del trasplante al profundizar la respuesta al tratamiento y aumentar la SLP. Con base en estos datos, es seguro concluir que el TCPH-A mejora significativamente los desenlaces globales tanto en primera línea como en el escenario de rescate, por lo que debe seguir siendo parte del esquema de consolidación en pacientes elegibles a trasplante con NDMM (1.^a línea)⁷.

En la era de la quimioterapia convencional, el TCPH en tándem era una opción terapéutica que mejoraba los desenlaces globales en términos de SLP y SG, incluso en pacientes que no lograban RC previa a trasplante¹. En la era de la inmunoterapia, se requiere reevaluar el papel del trasplante en tándem. Recientemente se han publicado los resultados del estudio EMN02/HO95 (RVD) donde se demostró impacto benéfico significativo en términos de RC, SG y SLP en el brazo del trasplante en tándem, incluso en el subgrupo de alto riesgo citogenético. Por otra parte, en el estudio StaMINA no se logró identificar este mismo beneficio¹.

El TCPH alogénico en MM es controvertido. Los primeros estudios fallaron en demostrar un beneficio clínico por el aumento en la MRT. Posteriormente, todavía en la era de los esquemas de inducción basados en quimioterapia citotóxica, se propuso el trasplante en tándem (auto-TCPH seguido de alo-TCPH de intensidad reducida), consiguiendo resultados discordantes en los diferentes estudios, probablemente por la heterogeneidad en los esquemas de acondicionamiento, profilaxis para la enfermedad de injerto contra huésped y diseño de los ensayos clínicos. En la era de las terapias novedosas, el papel del trasplante alogénico tiene lugar en el escenario del paciente con recaída tras auto-TCPH y dentro del escenario de ensayos clínicos, sobre todo por la modesta actividad de injerto contra tumor en el MM⁷.

Movilización

El TCPH-A en el MM se enfrenta al problema de alcanzar una dosis celular adecuada en la cosecha para este, siendo una de las enfermedades consideradas como pobres movilizadores; el problema se incrementa cuando se pretende cosechar para trasplante tándem. La cantidad mínima de células progenitoras de sangre periférica (PBSC) requerida para un TCPH-A es 2x10⁶ células CD34+/kg; cuando se tiene una cosecha < 1x10⁶/kg se asocia a un injerto tardío con altos requerimientos transfusionales e incluso pérdida permanente de injerto, mientras que 3-5x10⁶ células CD34+/kg son ideales⁸.

Hay dos estrategias diferentes para movilizar células progenitoras hematopoyéticas (CPH) de la médula ósea a la sangre periférica (SP): a) factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF), y b) secuencial con quimioterapia seguida de G-CSF.

Predictores de movilización subóptima

El fracaso de la movilización se define generalmente como la incapacidad de obtener 2 × 10⁶ células CD34+/kg en cuatro sesiones de aféresis. A pesar de los avances recientes en las estrategias de recolección de PBSC, la imposibilidad de obtener una dosis celular adecuada continúa retrasando y excluyendo el auto-HCT en candidatos a trasplantes adecuados. Los factores asociados con la movilización inadecuada de CPH en pacientes con MM incluyen: trombocitopenia, edad > 60 años, curso de tratamiento extenso, radioterapia previa, exposición previa a agentes alquilantes y uso prolongado de lenalidomida¹³ (Figura 2).

Figura 2 Predictores de pronostico de movilización.RP: Respuesta parcial; G-CSF: factor estimulante de colonias; SP: sangre periférica. QM: quimiomovilización.Adaptada de Wallis, et al., 2017.13 

Acondicionamiento

Esquema de acondicionamiento

En pacientes con MM sometidos a TCPH-A, el acondicionamiento estándar es melfalán 200 mg/m². Se han realizado múltiples estudios con el objetivo de buscar el mejor esquema de acondicionamiento.

En 2017 el IFM realizó un estudio abierto, aleatorizado, fase III, donde comparó melfalán 200 mg/m² vs. bortezomib 1 mg/m² por 4 días + melfalán 200 mg/m² 1 día; no se encontró diferencia en las respuestas, la SG ni eventos adversos. Sin embargo, el esquema no ha sido evaluado respecto a EMR¹⁴.

En otro estudio fase II que comparó busulfano 130 mg/m²/día por 4 días + melfalán 70 mg/m² por 2 día, se observó un incremento en la SLP, pero sin diferencia en las tasas de respuesta. En 2019, Bashir, et al., en un estudio fase II con 202 pacientes compararon busulfano 32 mg por 4 días + melfalán 140 mg/m² vs. melfalán 200 mg/m², observando una SLE de 64.7 vs. 43.5 meses, respectivamente (HR: 0.53; IC 95%: 0.30-0.91; p = 0.022). Se reportaron más eventos adversos no hematológicos grados 3 y 4, principalmente diarrea y mucositis, pero menor incidencia de enfermedad venooclusiva hepática.¹⁵

Otro esquema evaluó el uso de bortezomib (1.3 mg/m² adicionado a BuMel [busulfano y clorhidrato de melfalán]) en un estudio fase II. Se encontró un 75% de muy buena respuesta parcial o mejor, un 55% de RC a los tres meses tras el TCPH-A; sin embargo, serán necesario estudios fase III para poder comparar entre Bortezomib-BuMel vs. BuMel vs. melfalán 200¹⁶.

La adición de bendamustina 200 mg/m² por 2 días + melfalán 100 mg/m² por 2 días está siendo explorada con resultados prometedores en las tasas de respuesta y SLP en el segundo trasplante con citogenética desfavorable¹⁷. Recientemente se propuso un algoritmo de procedimiento terapéutico y trasplante de acuerdo al riesgo inicial, donde resalta el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en los pacientes de riesgo intermedio y alto inmediatamente después de la inducción y posterior al trasplante no olvidar el mantenimiento, como se puede observar en la figura 3.

Figura 3 Esquema de terapia de inducción.*Si > 70 años o CrCl < 30 ml/min, considerar Mel 140 mg/m².TCPH-A: trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas; Mel: melfalán; CrCl: aclaramiento de creatinina.Adaptada de Gonsalves, et al., 2019.5 

Mantenimiento postrasplante

El objetivo debe ser prolongar la duración de la remisión sin afectar la calidad de vida. La talidomida produce un 7-19% de polineuropatía periférica grado 3-4, lo que lleva a la suspensión de esta, por lo que no es un medicamento ideal.

El bortezomib (estudio HOVON-65/GMMG-HD4) reduce significativamente el riesgo de progresión (p = 0.04) y muerte (p = 0.05) comparado con la talidomida, pero con tasa similar de PNP (5 vs. 8%). Se sugiere que la inducción pretrasplante y mantenimiento con este reduce significativamente la supervivencia en pacientes con del (17p) y recaída.

La lenalidomida es menos neurotóxica (cuatro estudios demostraron beneficio en SLP de mantenimiento con lenalidomida vs. no darlo (HR: 0.46-0.5) y estudios aleatorizados reportan un incremento de SG (SG 7 años, 62 vs. 50%; HR: 0.75; p = 0.001), excepto en pacientes con alto riesgo citogenético, y mejora la SLP. La principal toxicidad grado 3-4 es neutropenia (23 vs. 51%) e infecciones (6-13%), aunque las segundas neoplasias son mayores (hematológicas 6.1 vs. 2.8% y tumores sólidos 7.3 vs. 4.2%)²⁰.

En el estudio TOURMALINE-MM3 se evaluó el mantenimiento postrasplante con ixazomib contra placebo. Se observó una reducción del 28% en el riesgo de progresión o muerte, en la SLP (26.5 meses [IC 95%: 23.7-33.8] vs. 21.3 meses [IC 95%: 18-24.7]; OR: 0.72 [IC 95%: 0.58-0.89].²¹

El carfilzomib es seguro como mantenimiento por un año en NDMM (incluyendo mayores de 75 años) y lleva a una respuesta más profunda (50% de RC al final del mantenimiento, con una SLP a 28.1 meses y SG estimada a 36 meses de aproximadamente el 70%; p = 0.0023). No hubo incremento en segundas neoplasias con ixazomib: 12 (3%) pacientes, contra 8 (3%) pacientes con placebo; 108 (27%) de 394 pacientes en el grupo de ixazomib y 51 (20%) de 259 pacientes en el grupo placebo, experimentaron eventos adversos. Durante el tratamiento murió un paciente en el grupo de ixazomib y ninguno en el grupo placebo²¹.

Un resumen de las características de ambos esquemas de acondicionamiento se presenta en la tabla 2.

Módulo 8: Tratamiento del dolor y soporte

El mieloma múltiple (MM) es una enfermedad que desde etapas tempranas se manifiesta con síntomas que interfieren con la calidad de vida.

Es importante mencionar que un paciente con MM tendrá afectadas las esferas física, social, emocional y espiritual, por lo que debe llevarse a cabo un manejo transdisciplinario.

La quimioterapia y la radioterapia a menudo pueden conllevar algunas complicaciones, sin embargo, se deben implementar tratamientos adicionales que mejoren el confort y la calidad de vida.

Dentro de los principales síntomas que presentan los pacientes se encuentra el dolor óseo, la neuropatía, la ansiedad, la fatiga y el insomnio, entre otros¹.

Complicaciones óseas

La enfermedad ósea relacionada con mieloma (EOM) es una complicación frecuente que se presenta en diversos grados, desde la osteopenia leve; se estima que esta se presenta en el 85% de los casos y puede llegar hasta lesiones óseas severas que traen como consecuencia fracturas patológicas y sus complicaciones específicas. Esta enfermedad se debe a la pérdida del equilibrio en la reabsorción ósea mediada por los osteoclastos y la formación ósea, responsabilidad de los osteoblastos. Se sabe que las células del mieloma estimulan a los osteoclastos debido a la liberación aumentada de interleucinas, factor estimulante de colonias de macrófagos, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y beta, y otras moléculas que a su vez estimulan al osteoclasto a liberar diversas moléculas que estimulan la replicación de células de MM, cerrando así el círculo vicioso².

Últimamente se le ha dado gran importancia a una vía de señalización que ha demostrado estar implicada en la enfermedad ósea de diversas patologías neoplásicas, incluyendo al mieloma: la vía del RANK-RANKL-OPG. Los osteoclastos derivan de precursores hematopoyéticos, la RANK (una proteína de la familia de las citocinas TNF que regula la replicación, movilización y función de estas células) y su ligando RANKL, regulado por la osteoprotegerina (OPG), secretada por las células estromales. Un desequilibrio en la relación RANKL/OPG tiene como consecuencia la función inapropiada de los osteoclastos y la reabsorción ósea alterada².

Las lesiones de la EOM son de tipo lítico, se pueden presentar en cualquier hueso y están relacionadas con alta actividad tumoral. El diagnóstico y determinación de estas lesiones se ha hecho tradicionalmente con serie ósea metastásica, que, si bien es el estudio más barato y disponible en la mayoría de los centros médicos, tiene la gran desventaja de que solo es sensible a lesiones altamente avanzadas, considerándose que entre el 30 y el 50% del hueso puede sufrir de destrucción de forma previa a ser detectado por esta técnica³. La tomografía computarizada de baja dosis es actualmente uno de los estudios más ampliamente utilizados; su sensibilidad y especificidad, así como la relativa disponibilidad del equipo necesario para su realización, la convierten en una de las mejores opciones diagnósticas para esta complicación⁴. La resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada son estudios con alta utilidad para la detección temprana de lesiones líticas, con alta sensibilidad; sin embargo, su disponibilidad en la mayoría de los centros médicos es nula y requieren de preparación más compleja por parte del paciente para su realización.

Tratamiento de la enfermedad ósea relacionada con mieloma múltiple

El tratamiento de la EOM se ha terminado posterior a la aprobación de los agentes utilizados para complicaciones óseas en otras neoplasias. La piedra angular del manejo son los bifosfonatos: análogos del pirofosfato que a su vez inhiben la pirofosfato sintasa, inhibiendo la proliferación y maduración de los osteoclastos, induciendo su apoptosis y evitando su fijación al hueso. El clodronato, el pamidronato y el ácido zoledrónico son los bifosfonatos actualmente aprobados para su uso en MM. Se han llevado a cabo diversos estudios fase III comparando la actividad y beneficio de estos medicamentos cara a cara. Uno de los más recientes y amplios es el realizado por el Medical research Council of the United Kingdom, llamado Myeloma IX Trial, en el cual se comparó el uso de clodronato frente a ácido zoledrónico, demostrando ser este último más eficaz en la disminución de las fracturas relacionadas con lesiones líticas, así como mejoría en la calidad de vida e incluso mejoría en la supervivencia global. La posología de ácido zoledrónico varía de acuerdo con el grupo consultado, sin embargo, la más comúnmente utilizada es 4 mg intravenoso cada cuatro semanas por un periodo de dos años⁵.

El perfil de seguridad de los bifosfonatos es aceptable, pero se deben considerar primordialmente dos eventos de gran importancia:

1. La osteonecrosis mandibular, que se puede presentar en entre el 2 y el 10% de los pacientes con uso de bifosfonatos. Esta complicación se caracteriza por la exposición de tejido óseo en cavidad oral. Entre los factores de riesgo para desarrollarla se encuentran: lesiones dentales previas al uso del medicamento, mala higiene dental, edad avanzada y evolución tardía del mieloma. Al presentarse esta complicación se debe interconsultar a expertos en el área de estomatología, y previo a ello se debe orientar al paciente a llevar una adecuada higiene dental, evitar procedimientos odontológicos innecesarios y vigilar la cavidad oral; en caso de requerir alguna intervención estomatológica quirúrgica urgente, se debe de suspender el uso del bifosfonato elegido durante hasta 90 días previos al procedimiento. Si ya se ha instaurado la complicación se debe iniciar tratamiento antibiótico de amplio espectro y consultar a los expertos⁶.

2. La insuficiencia renal aguda. Se puede ver en hasta el 12% de los pacientes con mieloma y uso de ácido zoledrónico, pues este se elimina en hasta el 40% por vía renal. No hay estudios del uso de este fármaco en pacientes con insuficiencia renal grave, sin embargo, la recomendación es la disminución y ajuste de la dosis del medicamento en caso de insuficiencia renal.

La recientemente descrita vía RANKL-OPG trajo consigo una nueva gama de oportunidades al encontrar nuevos blancos terapéuticos. Uno de los primeros desarrollos enfocados en esta área fue el denosumab, un anticuerpo monoclonal humano que se une e inhibe al RANKL de manera irreversible. Su eficacia se demostró en un principio en enfermedad metastásica ósea con tumores sólidos, para después ser analizado en la EOM, donde demostró no ser inferior al ácido zoledrónico en la supervivencia libre de evento (SLE), definida como fractura patológica o la necesidad de radioterapia paliativa (SLE de 22 vs. 23 meses), y mostró SG similares. Con respecto a la seguridad, sí se observó un ligero aumento en la frecuencia de osteonecrosis mandibular en el grupo de denosumab vs. el de ácido zoledrónico, pero sin diferencia estadísticamente significativa. La posología de este anticuerpo monoclonal es subcutánea, con dosis de carga los días 8 y 15 del primer ciclo y posteriormente 120 mg cada mes, lo que le confiere un buen perfil de practicidad y seguridad para el paciente². Las ventajas del denosumab vs. el ácido zoledrónico son varias²:

• ‒ Administración subcutánea mensual.

• ‒ No se acumulan el hueso.

• ‒ Vida media de 26 días.

• ‒ Su depuración es a través del sistema reticuloendotelial (no es necesario ajustar la dosis de acuerdo con la función renal).

Las desventajas son:

• ‒ Hipocalcemia.

• ‒ Necrosis mandibular.

En la tabla 1 se resumen las dosis y ajustes necesarios del ácido zolendrónico de acuerdo a caracteriticas de nuestros pacientes.

Tabla 1 Dosis de ácido zoledrónico 

- Dosis habitual 4 mg

- No se recomienda administración si CrCl < 30 ml/minuto

- Pacientes con IR leve a moderada (CrCl 30-60 ml/minuto) se recomienda:

• CrCl > 60 ml/minuto ® 4 mg

• CrCl 50-60 ml/minuto ® 3.5 mg

• CrCl 40-49 ml/minuto ® 3.3 mg

• CrCl 30-39 ml/minuto ® 3.0 mg

CrCl: aclaramiento de creatinina; IR: insuficiencia renal.

La radioterapia continúa siendo una herramienta importante, especialmente el alivio de la sintomatología secundaria a fracturas patológicas. Se estima que hasta el 38% de los pacientes con MM recibirán radioterapia paliativa en el curso de su enfermedad. Las indicaciones para esta opción terapéutica son: prevención y tratamiento de fractura no corregible por medios quirúrgicos, dolor intenso, compresión medular, afección a órgano vital, enfermedad extramedular y paliación de otra sintomatología relacionada con fracturas. Se utilizan dosis de entre 10 y 30 Gy fraccionadas, con tasas de respuesta de hasta el 76%, por lo menos en lo que respecta a la paliación del dolor⁶.

Independientemente de la opción disponible en nuestro centro, es importante tener en cuenta el manejo de esta complicación debido a su gran impacto en la calidad de vida y la experiencia global que el paciente experimenta con el tratamiento que proporcionamos para su patología neoplásica.

MANEJO DE DOLOR

El dolor oncológico puede deberse a progresión tumoral (obstrucción linfática y vascular, distensión, edema, inflamación y necrosis). La infiltración ósea tumoral es la causa más frecuente de dolor en el paciente hematológico. Los mecanismos causantes de dolor óseo se explican por la producción de prostaglandina E 2 (PGE2), que sensibiliza los nociceptores. La destrucción ósea lleva a fracturas patológicas e invasión perineural. Dentro de las enfermedades hematológicas, el MM es el que tiene mayor incidencia de dolor óseo, afectando hasta al 75% de los pacientes².

Para reducir el dolor óseo la manera más eficaz es controlar la enfermedad de base, pero en ocasiones es necesario recurrir al uso de analgésicos convencionales como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), opioides y fármacos adyuvantes (paracetamol, anestésicos locales, esteroides, antidepresivos, neuromoduladores o agonistas alfa 2, entre otros). El tratamiento del dolor se puede sistematizar de acuerdo con lo propuesto en la escalera analgésica de la Organización Mundial de la Salud (OMS)³.

Para poder entender el tratamiento del dolor, es importante conocer su clasificación. De acuerdo con su fisiopatología, se clasifica en nociceptivo (somático) y neuropático. El dolor nociceptivo es aquel dolor causado por la estimulación de fibras Ad y C por un estímulo nocivo sobre los tejidos corporales, es una respuesta fisiológica a una agresión. El dolor somático se origina por lesiones en piel, músculo, hueso y cápsulas articulares, y suele ser bien localizado. El dolor óseo se engloba en esta categoría. El dolor neuropático se origina como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema nervioso central o periférico⁴.

Con lo anterior, es importante también mencionar el esquema de analgesia propuesto por la OMS (Fig. 1).

Figura 1 Esquema de analgesia de la OMSAINE: antiinflamatorio no esteroideo; EVA: escala visual analógica. 

Para poder evaluar la intensidad del dolor contamos con diferentes escalas, sin embargo, la más sencilla de aplicar es la escala verbal analógica (EVA) o cualquier otra escala analógica unidimensional para la evaluación de dolor.

El uso de AINE se limita a pacientes cuya tasa de filtrado glomerular (TFG) sea mayor a 60 ml/min y la recomendación es utilizarlos en un periodo máximo de siete días consecutivos. Por esto es importante mencionar que el manejo farmacológico del dolor óseo en el paciente con MM tiene su base en los opioides.

Podemos clasificar este grupo de medicamentos por su potencia como se muestra en la tabla 2.

Tabla 2 Clasificación de Analgésicos. 

Débiles	Potentes
Nalbufina	Sufentanilo
Tapentadol	Fentanilo
Tramadol	Buprenorfina
Codeína	Hidromorfona
Dextropropoxifeno	Oxicodona

La morfina se considera el estándar de oro de los opioides y con base en este se determina la potencia⁷.

Se sugiere iniciar el manejo del dolor con opioides débiles y ajustar la dosis; sin embargo, si el dolor es muy intenso podría iniciarse con opioide potente para control de dolor y, de igual manera, ajustar la dosis.

Las dosis iniciales recomendadas para manejo de dolor son las siguientes:

• ‒ Nalbufina: 10-20 mg cada 3-6 horas. Dosis máxima 160 mg/24 h⁸.

• ‒ Tapentadol: 50-100 mg cada 6 horas. Dosis máxima 500-600 mg/24 h⁹.

• ‒ Tramadol: 1-3 mg/kg. Dosis inicial 25 mg. Dosis de mantenimiento 50-100 mg cada 6 horas. Dosis máxima 600 mg/24 h. Dosis ajustada a función renal: 200 mg/24 h máximo⁸.

• ‒ Morfina: 10-15 mg/12 h (pacientes vírgenes a opioides) y 20-30 mg/12 h (pacientes previamente expuestos a opioides). Dosis inicial 5 mg/4 h. En pacientes con enfermedad renal leve o moderada es necesario hacer un ajuste de dosis del 25 al 50% de la dosis basal¹⁰.

• ‒ Oxicodona: 5 mg/4 h. (1 mg de oxicodona = 2 mg de morfina). Su uso es más seguro en pacientes con insuficiencia renal¹¹.

• ‒ Buprenorfina: 0.3-0.6 mg/6-8 h. Dosis máxima 140 µg/h (3,360 µg/24 h).

• ‒ Fentanilo: 0.04 µg/kg como dosis inicial y 0.5-1 µg/kg/h para mantenimiento⁹.

Es importante señalar la acción dual de opioides como el tramadol y el tapentadol⁹.

En la tabla 3 se muestran los ajustes de dosis de los fármacos analgésicos ajustados a función renal para un uso seguro en el paciente con MM.

Tabla 3 Fármacos para el tratamiento del dolor y su utilización en la insuficiencia renal, valorada según el grado de insuficiencia renal por filtrado glomerular (FG) (ml/min/1.73 m²) 

Grupo y fármacos		FG (ml/min/1.73 m2)				Hemodiálisis
		Leve (> 60)	Moderada (30-60)	Grave (< 30)
Fentanilo	Fentanilo Effentora© Actiq© Abstral© Pecfent© Instanyl©					Seguro con reducción de dosis Escasamente dializable Precaución
Buprenorfina	Transtec©
Tramadol				10-30 ml/min: 200 mg/24 h > 10 ml/min: 50 mg/24 h		Elimina cantidades mínimas de tramadol
Tramadol de liberación prolongada						Elimina cantidades mínimas de tramadol
Morfina			Un 25% en FG 30-59 ml/min	50% FG 15-29 ml/min y 75% FG > 15 ml/min		Precaución y ajuste de dosis Dializable
Morfina de liberación prolongada
Oxicodona Oxicodona/naloxona	Oxycontin© Targin©		Necesario ajustar dosis en IR Iniciar con la mitad (50%) de la dosis habitual e ir ajustando dosis En el caso de los pacientes con IR grave es particularmente necesaria una vigilancia médica estricta
	Jurnista©		Necesario ajustar dosis en IR moderada Iniciar con un tercio a la mitad de la dosis habitual e ir ajustando dosis			Se convierte a su metabolito menos activo, que además se elimina fácilmente con la hemodiálisis
Tapentadol retard	Yantil© Palexia©			No se recomienda su uso en IR grave (FG < 30 ml/min)
Codeína			Necesario ajustar dosis en IR moderada Iniciar con un 75% de la dosis habitual	No se recomienda su uso en IR grave (FG < 30 ml/min)
Gabapentina		50-79 ml/min: 600 mg/8 h	30-49 ml/min: 300 mg/8 h	15-29 ml/min: 300 mg/12 h < 15 ml/min: 300 mg/24 h		Con precaución
Pregabalina		> 60 ml/min: 300 mg/12 h	> 30-59 ml/min: 150 mg/12 h	15-30 ml/min: 150 mg/24 h < 15 ml/min: 75 mg/24 h		Con precaución
Paracetamol					< 10 ml/min: espaciar dosis cada 8 h
AINE			Se debe evitar el uso innecesario en IR

IR: insuficiencia renal; AINE: antiinflamatorio no esteroideo.

Adaptada de Terpos, et al., 2013⁵.

Una vez iniciado el manejo farmacológico del dolor, o en caso de no tener una respuesta favorable o no contar con los recursos farmacológicos apropiados, se sugiere referir al paciente a una clínica de cuidados paliativos para manejo transdisciplinario de síntomas.

Dolor neuropático: origen, manifestaciones clínicas y tratamiento

El MM es una enfermedad con alta carga sintomatológica y puede condicionar a que el paciente presente neuropatía y dolor neuropático, el cual tiene características diferentes en la percepción y referencia por parte del paciente con respecto al dolor óseo.

Las características del dolor neuropático incluyen: parestesias, disestesias, dolor quemante, alteración en la sensibilidad al tacto, contracción muscular y alteraciones en la piel (como hiperestesia, hipoestesia y parestesia). Localización: en manos y pies. Se acompaña de alteraciones del sistema nervioso autónomo, atrofia muscular, pérdida de la fuerza, atrofia de los músculos distales, hipotensión ortostática, bradicardia e hipotensión¹¹.

Manejo de otros síntomas de mieloma múltiple

Desafortunadamente, no son los únicos síntomas que afectan a los pacientes con MM. Dentro de las etapas tempranas de la enfermedad, los síntomas que más afectan la calidad de vida son el dolor y los síntomas psicoafectivos, como la ansiedad y depresión. En etapas más avanzadas se ha reportado fatiga extrema y mucositis, en el caso de manejo con melfalán y ciclofosfamida, principalmente¹⁴.

Profilaxis y manejo de citopenias

Abordajes psicoemocionales en pacientes y cuidadores primarios e informales

Desde el modelo biopsicosocial, se asume que una enfermedad comprende no solo alteraciones a un nivel orgánico, sino que además existe un proceso de cambio y adaptación a nivel psicológico, familiar, social, laboral y espiritual que considera la historia del desarrollo del paciente, así como su contexto social, histórico, político y cultural. Es así que el abordaje del MM implica la integración de disciplinas complementarias a la medicina, como lo es la psicología, que en el ámbito de la salud lleva varias décadas implementando intervenciones en los tres niveles de atención a la salud, que oscilan desde la prevención y promoción de la salud hasta la atención en cuidados paliativos y el bien morir, poniendo énfasis especial en el comportamiento, ya que este desempeña un papel fundamental en el proceso de salud-enfermedad²⁰.

Primero es necesario considerar que informar sobre el diagnóstico de MM a un paciente supone dar una mala noticia que provoca una alteración del significado y las expectativas del presente y el futuro de la vida del paciente²¹. Este diagnóstico supone que la enfermedad adquiere la cualidad de estresor, puesto que el paciente la evalúa como una amenaza a su organismo y, de esta forma, automáticamente se generan patrones de respuestas que están en función de las diferencias individuales que cada paciente posee, como los estilos de afrontamiento y la percepción de recursos disponibles para afrontar esta amenaza^22,23.

Estas respuestas al estrés se pueden observar en cambios a nivel cognitivo, emocional, fisiológico y comportamental, y en el contexto de un diagnóstico como el MM existe una serie de respuestas que pueden ser esperadas debido a la relevancia de esta situación en la vida del paciente, como llanto, enojo, tristeza, ansiedad, miedo, pensamientos negativos, aislamiento social, irritabilidad, exacerbación del dolor y aumento de disnea, entre otras.

De esta forma, la monitorización constante del paciente y su familia por parte del equipo de salud es una tarea de suma importancia, debido a que el MM adquiere el carácter de estresor crónico, lo que puede generar respuestas desadaptativas y evolucionar a estados patológicos. Es así que el apoyo que el paciente reciba, ya sea de su familia, amigos y equipo médico, adquiere un rol fundamental en el curso de la enfermedad, pues permite que el paciente desarrolle patrones adaptativos de respuesta y disponga de los recursos necesarios para afrontar de forma efectiva las demandas de la enfermedad, y así, mejorar la adaptación a esta²⁴.

A pesar de que los avances terapéuticos en el tratamiento del MM han logrado un aumento de la supervivencia libre de progresión y las tasas de supervivencia global, los efectos propios de la enfermedad y la toxicidad producida por el tratamiento, también existe una mayor intensidad de síntomas y efectos negativos propios de la historia natural de la enfermedad, lo que se traduce en una menor calidad de vida del paciente. Por lo cual, uno de los mayores retos en la actualidad es lograr un equilibrio entre la carga de los síntomas propios de la enfermedad y derivados de los tratamientos con el mantenimiento de la funcionalidad y la calidad de vida del paciente²⁵.

En consideración a lo anterior, actualmente existe el reconocimiento de necesidades de atención psicológica en los pacientes con cánceres hematológicos como el MM, debido a que por sí mismo representa un factor de riesgo para el desarrollo de problemas de salud mental²⁶. Las necesidades psicológicas no tienen un curso especifico de comportamiento, por el contrario, puede presentarse desde el diagnóstico, durante el tratamiento y en los últimos días de vida, por lo que la evaluación que el personal de salud realice representa un factor clave en el reconocimiento y atención dichas necesidades²⁷.

Desde el ámbito de la medicina paliativa, estas necesidades psicosociales adquieren especial relevancia en la atención a los pacientes y también a sus familiares, por lo cual las intervenciones psicológicas están orientadas a²⁸:

De esta forma, uno de los retos actuales para la psicología como disciplina ha sido adaptar las intervenciones para que se ajusten a las condiciones de fragilidad con las cuales se trabaja desde la medicina paliativa²⁹, como se observa en la Figura 2 en cada etapa de la evolución de la enfermedad hay intervenciones psicológicas especificas.

Figura 2 Objetivos de las intervenciones psicológicas de acuerdo con las diferentes fases de la enfermedad. 

La multifactorialidad del MM cobra especial relevancia en su atención, ya que se debe abordar desde diversos aspectos, comenzando por la parte física y hasta el área psicoemocional, para brindar al paciente calidad de atención durante su enfermedad.

Es importante tomar en cuenta la estructura psicológica y de personalidad del paciente, así como la existencia de psicopatologías previas; la experiencia directa con la enfermedad puede influir en la respuesta emocional del paciente.

Considerando lo anterior, resulta necesario contar con un protocolo de atención psicológica que permita intervenir al paciente desde una fase inicial y poder acompañarlo en el proceso de su enfermedad.

Módulo 9: Tromboprofilaxis y hemostasia en el mieloma múltiple

Es bien conocido que el cáncer es un factor de riesgo para la presentación de trombosis, con un aumento en el riesgo de cuatro a siete veces en comparación con la población general. El mieloma múltiple (MM) aumenta nueve veces el riesgo de trombosis al tratarse de una enfermedad maligna, debido a fenómenos propios de la fisiopatología de la enfermedad, tratamiento y factores propios del paciente, estimándose la incidencia de trombosis en el mieloma en 8 a 22 por cada 1,000 personas/año¹.

El riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) es mayor en los primeros 3-6 ciclos de quimioterapia en el paciente de reciente diagnóstico, comparado con la trombosis arterial, que aumenta después del año de diagnóstico².

La fisiopatología de la trombosis en el MM depende de factores inherentes a la enfermedad, al paciente y al tratamiento utilizado.

Los factores relacionados con la enfermedad se dividen en:

Las características más significativas del paciente que se consideran de riesgo son: la edad, mayor a 60 años; el sobrepeso; las comorbilidades cardiacas, renales, pulmonares y metabólicas; el antecedente de cirugía menor a seis semanas previas al diagnóstico; infección; accesos venosos centrales y coagulopatías¹ Todo lo anterior se resume en la tabla 1.

El tratamiento es el tercer elemento que entra en juego al momento de definir el riesgo de trombosis en los pacientes con mieloma. Es bien sabido que el uso de quimioterapia y de esteroides a dosis altas, como por ejemplo dexametasona a dosis mayores a 480 mg por ciclo, deben ser tomados en cuenta al momento de decidir si dar o no tratamiento.

Especial atención merecen los inmunomoduladores (IMiD). Este grupo de medicamentos ha demostrado aumentar los eventos trombóticos en diversos grados, esto se debe a un aumento de la expresión del factor tisular, el factor de crecimiento vascular endotelial y la resistencia a la proteína C activada, entre otros, ejemplos claros son la talidomida, que se reporta con frecuencia de eventos trombóticos del 2 al 4% usada como monoterapia y hasta del 17% en combinación con quimioterapia y esteroides¹.

En otros estudios el uso combinado de talidomida y dexametasona reportan hasta un 26% de trombosis, mientras que la combinación con antraciclina confiere un riesgo del 35%. Para el caso de la lenalidomida los reportes son similares.

Existen varias guías internacionales para el uso de tromboprofilaxis en enfermedades malignas, pero en la mayoría de estas el MM se considera de manera especial por su alta frecuencia de trombosis y el riesgo que implican sus características. No existen modelos predictores de riesgo específicos para estos pacientes, pero se han realizado esfuerzos tomando en consideración la cantidad de factores de riesgo con que se cuente al momento del diagnóstico, con el fin de orientar al clínico con respecto a qué medicamento usar para la profilaxis (Tabla 2).

La decisión de utilizar aspirina vs. heparinas o cumarínicos se llevará a cabo con base en la cantidad de factores presentes al momento de la valoración y la ausencia de contraindicaciones para el uso de estos. La aspirina es el medicamento profiláctico utilizado con mayor frecuencia. El ácido acetilsalicílico (ASA) ha demostrado su eficacia en la prevención de eventos trombóticos en subanálisis de varios estudios de tratamiento; sin embargo, la información obtenida de estos estudios no es suficientemente robusta como para poder considerarlos fuentes de alta calidad para esta recomendación, pues en la mayoría de ellos se ha eliminado a pacientes con alto riesgo de trombosis³.

Las guías del International Myeloma Working Group (IMWG) y de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) admiten que el uso de ASA en monoterapia puede ser una maniobra útil en aquellos pacientes en riesgo bajo (un solo factor individual o relacionado con el mieloma) mas no en los que inician terapia con IMiD más quimioterapia³.

La heparina de bajo peso molecular y los cumarínicos han demostrado eficacia similar en la prevención de trombosis en un estudio comparativo entre estos medicamentos y el ASA⁴. En el caso de los cumarínicos, el international normalized ratio a seguir es entre 2 y 3; la ventaja de su administración oral y la existencia de antídoto, así como de estudios orientados específicamente a demostrar su eficacia en pacientes con MM los convierten en una excelente opción. Sin embargo, su seguimiento y manejo es complejo y puede tener repercusiones en la adherencia por parte del paciente. Las heparinas de bajo peso molecular disminuyen la frecuencia de trombos de igual manera que los cumarínicos, su gran desventaja es la vía de administración, y su ventaja es su relativa seguridad y poca interacción con otros medicamentos o alimentos; sin embargo, el hecho de ser inyectadas también impacta negativamente en la adherencia al tratamiento.

Desde hace ya varios años se ha desarrollado una amplia discusión con respecto al papel de los anticoagulantes directos (ACD) en el mieloma y el cáncer en general. Mientras que guías menos recientes, como la del IMWG, no recomendaban estos medicamentos debido a la falta de estudios apropiados para demostrar su seguridad, guías más recientes abren la posibilidad de su uso, especialmente en aquellos pacientes que tienen contraindicaciones para los anticoagulantes tradicionales, los que no desean recibir estos últimos o los que presentan resistencia a ellos. En el rubro en el que podemos encontrar más información al respecto es en el tratamiento de trombosis demostradas.

Los ACD han demostrado superioridad sobre la aspirina en el manejo posterior a la fase aguda de la trombosis, fase en la cual la indicación sigue siendo la heparina de bajo peso molecular (HBPM). Si bien la administración oral y el no requerir de monitoreo son condiciones atractivas para su uso, hay algunas objeciones que debemos considerar. Los pacientes con mieloma y cáncer en general tienen alteraciones en la absorción gastrointestinal de los medicamentos debido a la quimioterapia, las náuseas secundarias, el uso de múltiples fármacos y otras alteraciones; aunado esto al desconocimiento de las interacciones que pueden existir entre los ACD y los medicamentos utilizados para manejo del mieloma, su uso de manera sistemática puede ser dudoso⁵.

Hay un grupo especial en el cual los ACD pueden ser el tratamiento de primera elección (pacientes frágiles o distancias largas a sitios de muestras).

La NCCN, el IMWG y el grupo de la European Society of Medical Oncology han determinado algoritmos de manejo de acuerdo con el riesgo en que se encuentra el paciente, considerando de bajo riesgo a los que tengan un factor individual o relacionado con el mieloma de los previamente descritos y alto riesgo para aquellos que tengan dos o más, o que tengan historia previa de trombosis venosa profunda.⁶ Habiendo categorizado el riesgo trombótico y descartado el riesgo de sangrado (presencia de trombocitopenia, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, hemofilia o hipertensión arterial sistémica) de nuestro paciente, las medidas a tomar serán las que se muestran en la figura 1.

Figura 1 Riesgo trombótico.Dx: diagnóstico; MM: mieloma múltiple; QT: quimioterapia; FR: factor de riesgo; ASA: ácido acetilsalicílico; HBPM: heparina de bajo peso molecular. 

En el caso de los pacientes con insuficiencia renal con tasa de filtrado glomerular < 30 ml, se deben considerar ajustes en la dosis o cambio a otro tipo de heparina.

Los procedimientos quirúrgicos suelen ser eventos comunes en pacientes con cáncer, así como las hospitalizaciones prolongadas por toxicidad medicamentosa u otras complicaciones. Durante los periodos de hospitalización se recomienda el uso de HBPM como profilaxis a dosis plena. En caso de que se requiera un procedimiento quirúrgico, las HBPM son también la opción que considerar sobre otros agentes.⁷

En lo que respecta al manejo de trombosis demostradas en estos pacientes, su manejo dependerá del sitio de trombosis, el grado y la severidad de esta; además, se deberán adecuar las normativas y guías internaciones para cada tipo de trombosis, de ser posible se deberá interconsultar a un experto en trombosis y coagulación. En la tabla 3 se enumeran algunas de las intervenciones recomendadas por diversas guías y series internacionales.