nueva página del texto (beta)
Español (pdf)
Artículo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar artículo por email
Citado por SciELO 
Similares en
SciELO 
Permalink
Antecedentes
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye un problema de salud mundial con aproximadamente 71 millones de personas crónicamente infectadas.1-3 Con los nuevos regímenes pangenotípicos y panfibróticos se logra una respuesta viral sostenida (RVS) en hasta 95 % de los pacientes.4,5 Desafortunadamente, todavía existen fallas virológicas y el retratamiento de estos pacientes sigue siendo un desafío clínico. Las guías actuales recomiendan una combinación de sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir como terapia de rescate de primera línea en pacientes con fracaso del tratamiento con inhibidores de la polimerasa de la proteína no estructural 5A (NS5A).2,6 Según los estudios MAGELLAN 1 y 3, glecaprevir + pibrentasvir (GLE/PIB), con o sin sofosbuvir, son una alternativa aceptable.7-9 En una serie de casos de pacientes previamente tratados con inhibidores de NS5A, se documentó una RVS en 100 % de los pacientes con el retratamiento con la utilización de sofosbuvir en combinación con GLE/PIB.10 Estos regímenes fueron descritos en pacientes no trasplantados. Hasta el momento no se dispone de datos sobre la eficacia de sofosbuvir + GLE/PIB como régimen de rescate posterior al trasplante hepático (TH).
Material y métodos
Diseño del estudio
Esta serie de casos forma parte de un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a todos los pacientes infectados por el VHC entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2020 en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", Ciudad de México, México. Los datos se recopilaron al inicio, a las 12 semanas de terapia (al finalizar el tratamiento) y a las cuatro y 12 semanas después de terminado el tratamiento. Se recolectaron los siguientes datos: nivel de hemoglobina, recuento de plaquetas, actividad de aspartato aminotransferasa (AST), de alanina aminotransferasa (ALT), de fosfatasa alcalina y gammaglutamil transferasa; así como niveles de bilirrubina total, indirecta y directa, creatinina sérica y parámetros virológicos, incluidos el nivel del ácido ribonucleico (ARN) de VHC y su genotipo. También se recolectó información clínica, incluida la presencia de diabetes mellitus, enfermedad renal, enfermedad cardíaca, presencia de várices esofágicas o antecedentes de carcinoma hepatocelular. Se reportaron las terapias coadministradas y se evaluaron sus posibles interacciones con los medicamentos contra el VHC en el sitio web de la Universidad de Liverpool (https://www.hep-druginteractions.org).11 Los niveles sanguíneos de tacrolimus se midieron dos veces por semana durante y después de la interrupción del tratamiento contra el VHC. Los ajustes de la dosis de tacrolimus se realizaron de acuerdo con el régimen de inmunosupresión específico del paciente a discreción del médico. Se reportaron los efectos secundarios durante el tratamiento y hasta la semana 12 después del tratamiento.
Pacientes
Se incluyeron pacientes con o sin cirrosis compensada que fueron tratados al menos con un régimen basado en un inhibidor de NS5A y quienes desarrollaron infección recurrente por VHC posterior al TH. La infección recurrente se demostró mediante una prueba positiva de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real del ARN del VHC.
Criterios de evaluación y medidas de desenlace
El criterio principal de evaluación fue la RVS, definida como ARN del VHC indetectable después de 12 semanas de finalizado el tratamiento. La carga viral se midió con PCR en tiempo real con un límite inferior de detección de 12 UI/mL y el genotipo viral se evaluó en tiempo real utilizando Abbott RT2000/SP2000© (Abbott Park, Illinois, Estados Unidos). El fracaso virológico se definió como la falta de RVS después de 12 semanas debido a reactivación virológica durante el tratamiento o recaída posterior a este (ARN de VHC inicialmente indetectable que en una valoración posterior vuelve a ser detectable).
Seguridad
La seguridad se evaluó mediante el monitoreo de eventos adversos y otros parámetros de seguridad, incluidos los signos vitales, los exámenes físicos y las pruebas estándar de seguridad de laboratorio. El protocolo se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobado por una Junta de Revisión Institucional (protocolo número 3439).
Resultados
Entre el 1 de enero de 2018 y el 31 de diciembre de 2020, 111 pacientes fueron sometidos a TH (Figura 1). Las etiologías más comunes entre los pacientes trasplantados fueron las siguientes: 37 (33.3 %) presentaron cirrosis secundaria a hígado graso no alcohólico; 27 (24.3 %), cirrosis secundaria a enfermedades hepáticas autoinmunes (hepatitis autoinmune, colangitis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria); 18 (16.2 %), cirrosis secundaria a infección por VHC; nueve (8.1 %), cirrosis secundaria a hepatopatía alcohólica; y 20 (18 %), cirrosis secundaria a otras etiologías. Entre ellos, 18 desarrollaron infección recurrente por VHC (100 %); 15 pacientes no tenían antecedentes de tratamiento contra VHC antes del TH y tres fueron tratados previamente con un régimen basado en un inhibidor de NS5A. Las indicaciones para TH en los pacientes que recibieron tratamiento previo fueron cirrosis descompensada en dos y carcinoma hepatocelular en uno. Todas las reinfecciones por VHC fueron comprobadas por la presencia de ARN de VHC en una prueba PCR después del TH. Una vez estabilizada la inmunosupresión, todos los pacientes fueron tratados con una combinación de sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 semanas. En la Tabla 1 se muestran las principales características de los pacientes.
Figura 1 Diseño del estudio y diagrama de flujo de la selección de pacientes. NS5A: proteína no estructural 5A.
Tabla 1 Principales características de los pacientes después del trasplante de hígado y antes del volver a tratar la hepatitis C crónica
| Características | Caso 1 | Caso 2 | Caso 3 |
|---|---|---|---|
| Sexo | Hombre | Hombre | Hombre |
| Edad (años) | 60 | 62 | 45 |
| Genotipo/subtipo | 1a | 1b | 1b |
| Tratamiento previo del virus de la hepatitis C Primer tratamiento Segundo tratamiento Tercer tratamiento Cuarto tratamiento |
Sofosbuvir + ledipasvir por 12 semanas Sofosbuvir + velpatasvir por 12 semanas | PegIFN + ribavirina por 24 semanas PegIFN + boceprevir + ribavirina por 24 semanas Sofosbuvir + daclatasvir por 12 semanas Sofosbuvir + velpatasvir + ribavirina por 12 semanas | PegIFN + ribavirina por 48 semanas Sofosbuvir + velpatasvir + ribavirina por 12 semanas |
| Carga viral del VHC antes del tratamiento | 3 460 000 copias/mL 6.89 log10 IU/mL | 370 000 copias/mL 5.57 log10 IU/mL | 478 879 copias/mL 5.68 log10 IU/mL |
| Tiempo desde el TH hasta tratamiento (meses) | 5 | 7 | 15 |
| Régimen de inmunosupresión en el momento del tratamiento | Tacrolimus + MMF | Tacrolimus + MMF | Tacrolimus + MMF |
| Comorbilidades | Obesidad | Sobrepeso | Sobrepeso |
| Evaluaciones de laboratorio previas al tratamiento | |||
| Creatinina (mg/dL) | 0.8 | 1.0 | 0.9 |
| Albúmina (g/dL) | 3.9 | 4.1 | 4.3 |
| Hemoglobina (g/L) | 13.5 | 13.2 | 14.6 |
| Cuenta plaquetaria (× 103/µL) | 175 | 97 | 210 |
| INR | 0.9 | 1.1 | 0.9 |
| Bilirrubina total (mg/dL) | 1.5 | 0.9 | 1.2 |
| Alanina aminotransferasa (UI/L) | 155 | 90 | 32 |
| Fosfatasa alcalina (UI/L) | 135 | 110 | 83 |
| Respuesta virológica | |||
| Al finalizar el tratamiento | Sí | Sí | Sí |
| RVS a las 12 semanas de terminado el tratamiento | Sí | Sí | Sí |
VHC: virus de la hepatitis C; MMF: micofenolato de mofetilo; pegIFN: interferón pegilado; RVS: respuesta viral sostenida; TH: trasplante hepático.
Caso 1
Hombre de 61 años con antecedentes de obesidad y cirrosis compensada secundaria a hepatitis C genotipo 1a. Recibió dos tratamientos diferentes antes del TH: primero sofosbuvir + ledipasvir durante 12 semanas; al finalizar el tratamiento se detectó ARN de VHC mediante PCR. Posteriormente recibió sofosbuvir + velpatasvir durante 12 semanas; no se detectó ARN de VHC mediante PCR al finalizar el tratamiento, pero sí en el seguimiento de 12 semanas. Seis meses después del último tratamiento con antiviral de acción directa, el paciente desarrolló un carcinoma hepatocelular de 3 cm. Se administró una terapia locorregional con embolización transarterial como terapia puente para el TH. El paciente fue trasplantado en diciembre de 2018. Cuatro meses después desarrolló elevación de las transaminasas de tres veces el límite superior de normalidad y mediante PCR se detectó ARN de VHC. Se inició tratamiento con sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 semanas. Las siguientes tres semanas presentó dolores de cabeza leves que mejoraron sin ningún ajuste o adición de medicamentos. No se informaron otros eventos adversos graves relacionados con la interacción o el fármaco. El paciente logró RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento.
Caso 2
Hombre de 62 años con antecedentes de sobrepeso y cirrosis por hepatitis C genotipo 1b. Recibió cuatro tratamientos antes del TH: primero fue tratado con dos esquemas a base de interferón, incluido interferón pegilado (pegIFN) + ribavirina (RBV) durante 24 semanas en 2012 y en 2015 recibió pegIFN + RBV + boceprevir durante 24 semanas sin lograr RVS. Posteriormente se trató con sofosbuvir + daclatasvir durante 24 semanas, con carga viral indetectable en las semanas 12 y 24 de tratamiento, pero con recaída a las 12 semanas de seguimiento. Finalmente, recibió sofosbuvir + velpatasvir + RBV durante 12 semanas sin alcanzar RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento. Un año después del último tratamiento con antivirales de acción directa, el paciente presentó una descompensación hepática con una puntuación de 25 en el Model for End-Stage Liver Disease-Sodium (MELD-Na); fue trasplantado en marzo de 2019. Siete meses después del TH, el paciente presentó elevación de AST y ALT de dos veces por encima del límite superior de normalidad, con un ARN del VHC detectable. Se inició sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 semanas alcanzando RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento. No se observaron eventos secundarios ni interacción farmacológica grave con tacrolimus.
Caso 3
Hombre de 45 años con antecedentes de sobrepeso y cirrosis secundaria a infección por VHC genotipo 1b. Recibió dos tratamientos antes del TH: primero pegIFN + RBV durante 24 semanas sin alcanzar RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento. Posteriormente recibió sofosbuvir + velpatasvir + RBV durante 12 semanas; el VHC fue indetectable mediante PCR al finalizar el tratamiento, pero se identificó en el seguimiento de 12 semanas. Un año más tarde, el paciente fue trasplantado debido a insuficiencia hepática con una puntuación MELD-Na de 22. Quince meses después del TH se documentó fibrosis F1 mediante elastografía transitoria (FibroScan®) con enzimas hepáticas normales; se indicó tratamiento contra VHC con sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 semanas. El paciente reportó dolor de cabeza leve durante un período de dos semanas, el cual mejoró sin ningún ajuste o adición de medicamentos. No se informaron otros eventos adversos graves relacionados con la interacción o el fármaco. El paciente logró RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento.
Seguridad
El tratamiento fue seguro y bien tolerado. Dos de los tres pacientes (66.6 %) informaron dolor de cabeza leve durante el tratamiento de la hepatitis C, sin ningún otro evento adverso grave. La dosis residual de tacrolimus se midió dos veces por semana durante y después del tratamiento sin ningún evento de interacción farmacológica. No se informaron otros eventos adversos clínicos o biológicos.
Discusión
No hay datos respecto a estrategias de retratamiento en pacientes que presentan falla virológica después del TH.12-14 Este estudio demuestra que sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 semanas puede ser utilizado como terapia de rescate después del TH en pacientes previamente tratados con inhibidores de NS5A. Todos los pacientes alcanzaron RVS después de 12 semanas de finalizado el tratamiento, el cual fue bien tolerado y sin efectos secundarios graves ni interacciones medicamentosas, especialmente con el inmunosupresor tacrolimus. Conforme a nuestro conocimiento, este es el primer reporte de sofosbuvir + GLE/PIB.
Actualmente, la Asociación Estadounidense para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas (AASLD) recomienda sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir como tratamiento de primera línea en los pacientes en quienes fracasa un régimen basado en un inhibidor de NS5A. En el estudio POLARIS-1 se logró una RVS en más de 95 % de los pacientes, con menor efectividad en pacientes cirróticos genotipo 3.4,6,15 En otro estudio de la vida real, la RVS para pacientes no cirróticos, cirróticos compensados y cirróticos de genotipo 3 fue de 95, 89 y 80 %, respectivamente.16 En los receptores de trasplante de hígado, solo hay un informe de un caso de genotipo 3 con RVS, sin interacciones farmacológicas significativas con tacrolimus.17
Por otro lado, las guías de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL) recomiendan el régimen GLE/PIB como régimen de rescate en caso de fracaso virológico en pacientes con exposición previa a un régimen basado en un inhibidor de NS5A.2 El estudio MAGELLAN-1 demostró una RVS de 95 %.9 La segunda fase del estudio MAGELLAN-1 evaluó pacientes con cirrosis compensada y genotipos 1 y 4, con una RVS de 100 % en un régimen de 12 semanas y de 94 % en uno de 16 semanas.18
En un estudio que incluyó a 180 pacientes cirróticos previamente tratados con un régimen basado en un inhibidor de NS5A, los pacientes fueron aleatorizados en cuatro grupos de 12 o 16 semanas con o sin RBV. La RVS global fue superior a 90 %, con mejores resultados en el grupo de 16 semanas, con RVS de 97 %, independiente de la RBV.19 El estudio MAGELLAN-3, un estudio abierto de fase IIIb, demostró la eficacia de sofosbuvir + GLE/PIB durante 12 o 16 semanas de tratamiento con o sin RBV en pacientes en quienes previamente fracasó el régimen GLE/PIB. En general, la RVS fue de 96 % (22/23 pacientes).8 Los datos incluyeron solo pacientes no trasplantados.
Finalmente, en receptores de trasplante hepático, los antivirales de acción directa pangenotípicos han demostrado ser altamente efectivos. Agarwal et al., en pacientes genotipos 1 a 4 sin tratamiento previo tuvieron una RVS de 96 %.20 En el estudio MAGELLAN-2, en pacientes no expuestos a un régimen basado en un inhibidor de NS5A, la RVS fue de 99 %,21 sin efectos secundarios graves o interacción farmacológica grave con inmunosupresores.2,6
Nuestros hallazgos deben interpretarse en el contexto de las posibles limitaciones del estudio. En primer lugar, la principal limitación fue la falta de pruebas de resistencia del VHC. Sin embargo, la terapia de rescate reseñada podría ser útil en países donde la prueba no está disponible. En segundo lugar, debido al diseño del estudio monocéntrico retrospectivo, el tamaño de la muestra es demasiado pequeño para formular conclusiones. Se deben realizar más estudios multicéntricos e internacionales para confirmar nuestros resultados. Desafortunadamente no existe ningún ensayo clínico en curso, por lo que consideramos relevante nuestra experiencia con los tres casos presentados
