Antecedentes

Después de cuatro años de que se inició la pandemia de COVID-19, la forma como se estudia la enfermedad ha cambiado. Al principio se centraba en entender su presentación en personas mayores frágiles¹-³ y la relación entre la multimorbilidad y el pronóstico de la enfermedad.⁴,⁵ En los últimos años se ha enfocado en caracterizar la fase crónica (long COVID-19) con el objetivo de mejorar los desenlaces, particularmente en las personas mayores.⁶,⁷

No todas las personas que sobreviven a COVID-19 experimentan consecuencias crónicas,⁸ pero algunas complicaciones a largo plazo incluyen fatiga, dificultad respiratoria, dolor osteomuscular, problemas cardíacos y cognitivos⁹ que afectan la capacidad para realizar actividades de la vida diaria, es decir, para mantener la independencia en la vida cotidiana.¹⁰

Estudios anteriores han documentado que las personas mayores hospitalizadas, independientemente de la causa, pueden sufrir algún grado de discapacidad para realizar actividades básicas (ABVD) e instrumentales de la vida diaria (AIVD), incluso años después de la etapa aguda.¹¹-¹³ COVID-19 no ha sido la excepción. Aunque existen pocas investigaciones al respecto, se ha demostrado que las personas mayores sufren complicaciones, deterioro funcional y disminución de la calidad de vida.¹⁴-¹⁸ La causa de este deterioro funcional es multifactorial. Se ha propuesto que la inflamación desempeña un papel importante y se ha identificado una correlación positiva entre niveles elevados de marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva, IL-6 y el dímero D con pérdida de fuerza muscular,¹⁹ limitación funcional²⁰ y discapacidad.²¹ Sin embargo, las vías fisiopatológicas por las cuales ocurre este fenómeno no se conocen del todo. Se cree que estas moléculas tienen un papel en la inflamación crónica de bajo grado involucrada en la fisiopatología de la discapacidad funcional de los adultos mayores, por su asociación con la pérdida de masa muscular, peor función neuromuscular y diminución en la fuerza.²²

Sin embargo, la información sobre cómo identificar a estos pacientes de forma temprana es limitada. Dado que se espera que las personas mayores con pérdida funcional pos-COVID-19 representarán un porcentaje importante de la población mexicana, es relevante generar información al respecto.

Este estudio tuvo como objetivo determinar la asociación entre marcadores de inflamación (ferritina), coagulación (dímero D) y factores clínicos sobre el estado funcional en personas mayores sobrevivientes de COVID-19 a seis meses del alta de un hospital de tercer nivel en México.

Material y métodos

Se realizó un estudio de cohorte ambispectiva en pacientes > 65 años hospitalizados por COVID-19 moderado y grave en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición "Salvador Zubirán", un hospital de tercer nivel de la Ciudad de México, de marzo de 2020 a septiembre de 2021.

El cálculo del tamaño de muestra se realizó con la fórmula de diferencia de medias,²³ utilizando una discrepancia de 10 puntos del Índice de Barthel (IB) a seis meses de la infección respecto al valor previo a la enfermedad, que ha sido reportado como clínicamente significativo,²⁴ con un nivel de confianza de 95 % y un poder de 80 %, con lo que se obtuvo un número necesario de 157 participantes.

Se incluyeron personas mayores hospitalizadas por COVID-19 (tiempo 0 del estudio) documentado por prueba de RT-PCR para SARS-CoV-2, imagen compatible por tomografía de tórax, que hubieran cumplido al menos cinco días de estancia hospitalaria, con evaluación clínica, sociodemográfica y pruebas de laboratorio de ingreso completas, además de disponer de la posibilidad de seguimiento vía remota a seis meses del egreso. Se excluyeron los participantes que ingresaron a aéreas de cuidados intensivos, quienes recibieron rehabilitación física, que tuvieron un reingreso hospitalario y que hubieran sido trasladados a otra unidad hospitalaria; asimismo, se excluyeron los pacientes con enfermedades crónicas asociadas a deterioro funcional como demencia grave, cáncer en fase terminal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad vascular cerebral u osteoartritis degenerativa.

Todos los individuos que cumplieron con los criterios de inclusión fueron invitados a participar previa firma de consentimiento informado, fueron contactados vía remota seis meses después de haber sido dados de alta, con el objetivo de realizar las entrevistas para determinar su estado funcional a través del Índice de Katz para ABVD y el IB para AIVD, el cual mide la capacidad de una persona para realizar 10 actividades de la vida diaria, que se califican con 0, 5 o 10 puntos, con una puntuación global de 0 (dependencia total) a 100 puntos (independencia total) y que ha sido validado para aplicación vía remota mediante llamadas telefónicas.²⁵ De esta manera y por autorreporte se estableció el estado funcional de los participantes al ingreso y egreso de la hospitalización por COVID-19.²⁶,²⁷

Resultados

Se obtuvo una muestra total de 158 participantes, con una mediana de edad de 74 años (RI = 71-80). Del total de pacientes, 91 eran mujeres (57.59 %). En función de la pérdida funcional, 85 no presentaron deterioro (53.8 %) y secundariamente 73 mostraron deterioro (46.2 %). En la Tabla 1 se describen las características clínicas de los participantes, así como el análisis comparativo de los pacientes divididos por categorías con y sin deterioro funcional a seis meses del egreso hospitalario.

Existió una diferencia en la distribución por la edad (p = 0.016): la mediana fue mayor, de 74 años (72-81), en los pacientes con deterioro funcional comparados con el grupo sin deterioro, que presentó una mediana de 73 años (71-78). Asimismo, se identificó una diferencia en la distribución del IMC entre los grupos (p = 0.0-42), con una mediana mayor, de 27.6 kg/m² (25.1-30), en el grupo sin deterioro funcional.

En cuanto a las diversas comorbilidades, su distribución fue similar en los grupos, con excepción de la ERC sin terapia de sustitución renal, la cual fue más frecuente en el grupo con deterioro funcional (12 [16.44 %] versus 3 [3.53 %]), p = 0.006. Asimismo, el antecedente de dependencia para las AIVD previa a la infección fue significativamente mayor en el grupo con deterioro funcional a seis meses, determinada tanto por Índice de Lawton (p = 0.048) como por IB (p = 0.004). Por otro lado, encontramos una diferencia en la distribución de la saturación de oxígeno a la llegada al servicio de urgencias entre los grupos (p = 0.003), con una mediana mayor en el grupo sin deterioro, mientras que con el Índice ABC-Goals se registró una mediana mayor en el grupo con deterioro funcional que en aquel sin deterioro (10 [⁸-¹¹] versus 8 [⁷-¹⁰]), p = 0.003.

En la Tabla 2 se presentan las características bioquímicas a la llegada de los pacientes a urgencias y el análisis comparativo de los grupos. Diversos parámetros al inicio de la enfermedad tuvieron una mediana mayor estadísticamente significativa en el grupo con deterioro funcional, como leucocitos totales (p = 0.004), índice neutrófilos/linfocitos (p = 0.004), creatinina (p = 0.02), ferritina (p = 0.004), dímero D (p < 0.001) y lipoproteínas de alta densidad (p = 0.017). Las medianas de los niveles de linfocitos (p = 0.004), albúmina (p = 0.016) y PaO₂/FiO₂ (p = 0.015) fueron menores en el grupo con deterioro funcional.

En la Tabla 3 se muestra el análisis de regresión logística univariado, con el cual se identificó que los factores asociados al deterioro funcional posterior a la hospitalización fueron edad ≥ 73 años (razón de momios [RM] = 2.40, intervalo de confianza [IC] de 95 % = 1.22-4.73), ERC con KDIGO 3-4 (RM = 5.37, IC 95 % = 1.45-19.85), niveles de leucocitos ≥ 6.6 × 10³/μL al ingreso (RM = 2.58, IC 95 % = 1.32-5.04), índice neutrófilos/linfocitos ≥ 11.47 (RM = 2.23, IC 95 % = 1.14-4.36), ferritina ≥ 605 ng/mL (RM = 2.49, IC 95 % = 1.27-4.87), lipoproteínas de alta densidad ≥ 367 (RM = 2.23, IC 95 % = 1.14-4.36) e Índice ABC-Goals ≥ 8 a la llegada a urgencias (RM = 2.15, IC 95 % = 1.06-4.36). Mientras que calificar con sobrepeso u obesidad por IMC ≥ 25 kg/m² (RM = 0.43, IC 95 % = 0.22-0.85), albúmina ≥ 3.6 (RM =0.46, IC 95 % = 0.24-0.88), saturación de oxígeno ≥ 86 % a la llegada a urgencias (RM = 0.42, IC 95 % = 0.22-0.82), PaO₂/FiO₂ ≥ 223 (RM = 0.35, IC 95 % = 0.18-0.68) y ser independiente para AIVD determinado por Índice de Lawton ≥ 6 (RM = 0.36, IC 95 % = 0.18-0.73) e IB = 100 (RM = 0.42, IC 95 % = 0.22-0.81) presentaron una asociación inversa.

En la Tabla 4 se muestra un modelo de regresión múltiple en el cual las variables clínicas asociadas a deterioro funcional después de ajustar por días de estancia hospitalaria y edad fueron la gravedad de la enfermedad determinada por ABC-Goals ≥ 8 (RM = 2.4, IC 95 % = 1.13-5.40), ERC con KDIGO 3-4 (RM = 4.57, IC 95 % = 1.18-17.58), niveles de ferritina ≥ 605 ng/mL (RM = 3.94, IC 95 % = 1.63-9.51) y dímero D ≥ 930 ng/mL FEU (RM = 17.56, IC 95 % = 7.16-43.07) a los seis meses del alta hospitalaria.

En tanto, calificar con sobrepeso u obesidad (RM = 0.43, IC 95 % = 0.21-0.91) y el buen estado funcional previo a la hospitalización (independiente para las AIVD) (RM = 0.40, IC 95 % = 0.19-0.85) persistieron como factores protectores de deterioro funcional.

Discusión

El deterioro funcional asociado a la hospitalización por COVID-19 ha sido reportado incluso en estudios de cohorte; su presencia estimada en la presente investigación fue de 46 %, similar a la reportada en otras realizadas en muestras de población japonesa atendida en hospitales de tercer nivel²⁴ y en población francesa en salas geriátricas, donde la prevalencia osciló entre 36 y 54 %.¹⁵ Esta variación obedeció a diversas condiciones durante la hospitalización, duración de estancia hospitalaria, etapa de la pandemia, estado nutricional y rehabilitación intrahospitalaria, así como el momento de la evaluación posterior a la infección. Otra causa de variación podría deberse a las modificaciones en las escalas de medición del estado funcional, que en algunos estudios ha sido evaluada con la escala de ABVD de Katz²⁹ y en otros con una escala simplificada de AIVD, como el Índice de Lawton modificado.¹⁵-¹⁷,³⁰

Respecto a la carga de comorbilidad, en otro análisis se encontró que el accidente cerebrovascular y la depresión fueron predictores de deterioro funcional.¹⁵ Asimismo, se ha documentado que diversas enfermedades incrementaron significativamente la mortalidad durante COVID-19, tales como la ERC (RR = 3.9), la demencia (RR = 3.6), las enfermedades cardiovasculares (RM = 2.4) y la diabetes mellitus (RM = 1.7).³⁰-³³ En nuestra investigación, la ERC se asoció significativamente a deterioro funcional, documentado por una pérdida ≥ 10 puntos en el IB. La asociación del deterioro funcional con la ERC es compleja y aún no se comprende por completo. En estudios in vitro se ha demostrado que la inflamación crónica presente en pacientes con ERC puede activar la vía de la ubiquitina-proteosoma,³⁴ que lleva a la degradación de proteínas musculares, lo que explicaría la alta prevalencia de sarcopenia y, por lo tanto, de mal desempeño físico. De igual forma, el efecto negativo de la ERC sobre el rendimiento físico también puede estar mediado por efectos pleiotrópicos de la vitamina D, la cual se encuentra baja en estos pacientes, lo que puede causar miopatía grave.³⁵

La dependencia en las AIVD en la fase premórbida a COVID-19 se ha identificado como un potente predictor del deterioro funcional y un factor de riesgo de mortalidad hospitalaria.²⁹ En nuestro estudio se documentó que tener mayor nivel de independencia para AIVD por índice de Lawton ≥ 6 fue un factor protector de deterioro funcional. La edad también se asoció a deterioro funcional, como se ha descrito en un análisis previo de personas mayores hospitalizadas por COVID-19 en Francia, con riesgo hasta 0.8 veces mayor (RM = 1.08).¹⁵

En contraste, en el presente estudio no se observó una asociación significativa entre la saturación al momento del ingreso a urgencias, ni con la duración de la estancia hospitalaria. Esta divergencia contrasta con los resultados obtenidos en investigaciones anteriores,³⁶ en las cuales se reportó una asociación entre estas condiciones.

De las características bioquímicas asociadas al deterioro funcional sobresalen tener niveles de ferritina ≥ 605 ng/mL y dímero D ≥ 930 ng/mL FEU en plasma al ingreso, similar a lo documentado en otras investigaciones.³⁶ Una posible explicación a estos hallazgos podrían ser las características de SARS-CoV-2, ya que infecta células endoteliales con su proteína espiga que se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2,³⁷ produciendo daño a los vasos de pequeño y mediano calibre, generando disfunción microvascular, inflamación y trombosis en varios órganos y sistemas, incluido el sistema musculoesquelético, el cual es elemental para la recuperación funcional. Ya se ha demostrado que el dímero D estimula la producción de IL-6 y otros mediadores inflamatorios están asociados directamente con la pérdida de masa y fuerza muscular, lo que conduce a una limitación de la movilidad.³⁸ También la ferritina sérica está involucrada en complejos mecanismos de retroalimentación con citocinas en el control de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, ya que las citocinas pueden inducir la expresión de ferritina, que a su vez puede inducir la expresión de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias,³⁹ las cuales se asocian a resultados adversos en personas mayores como múltiples comorbilidades y deterioro funcional y cognitivo.⁴⁰ Además de la lesión directa del virus SARS-CoV-2, otros factores pudieran contribuir al daño muscular como las alteraciones electrolíticas, algunos fármacos (corticosteroides) y la hipoxia, que pueden activar vías catabólicas musculares.³⁷

Las principales limitaciones de nuestro estudio estribaron en su diseño unicéntrico, específicamente un hospital de tercer nivel donde la tasa de mortalidad por COVID-19 fue más baja en comparación con hospitales del segundo nivel;⁴¹,⁴² además, no se incluyó información nueva de la situación de salud durante el seguimiento y el pequeño tamaño de muestra hace necesario diseñar más investigaciones para conocer otros factores relacionados con el deterioro funcional en las personas mayores. Otra limitación importante fue el uso de herramientas de autorreporte en lugar de mediciones objetivas, ya que las personas pueden sobreestimar o infraestimar su capacidad física.⁴³

Por otro lado, el estudio presenta fortalezas como disponibilidad de datos clínicos y de laboratorio al inicio de COVID-19, además de disponer de datos acerca de la capacidad de realizar actividades de la vida diaria al inicio de la enfermedad. Se lograron evaluar los cambios en la puntuación de los diferentes índices de funcionalidad en diferentes momentos. Hasta la fecha existen escasos estudios que evalúen el impacto de la hospitalización por COVID-19 en la capacidad funcional de las personas mayores. Nuestros resultados podrían ayudar a reconocer los efectos por la enfermedad a corto y largo plazo, así como a identificar pacientes de alto riesgo de manera oportuna para implementar medidas farmacológicas y no farmacológicas que eviten el deterioro funcional posterior a una hospitalización por COVID-19. En la actualidad existen modelos de intervenciones multicomponentes, como el Hospital Elder Life Program⁴⁴ que se basa en un enfoque multidisciplinario de médicos, enfermeras, terapeutas ocupacionales, trabajadores sociales y otros profesionales de la salud, para promover una atención personalizada y comprensiva de las personas mayores en la que se tomen en cuenta sus necesidades y particularidades, con el fin de mejorar su experiencia hospitalaria y, potencialmente, reducir la incidencia y gravedad de desenlaces adversos.

El desarrollo o empeoramiento de la capacidad funcional en personas mayores hospitalizadas es prevenible mediante estrategias basadas en intervenciones funcionales. De tal forma, nuestros resultados pueden ser útiles para seleccionar y vigilar a personas candidatas a rehabilitación durante y posterior a la hospitalización, para prevenir el deterioro funcional,⁴⁵ ya que la actividad física está relacionada con el mantenimiento y recuperación de las capacidades funcionales, movilidad e independencia de las personas mayores, específicamente durante y después de la hospitalización por cualquier causa.⁴⁶,⁴⁷

Conclusiones

En personas mayores egresadas de un centro de tercer nivel se encontró que la infección por COVID-19 no solo representó una enfermedad con alto riesgo de desenlaces fatales durante la fase aguda, sino que también se asoció a un alto riesgo de deterioro funcional posterior al egreso hospitalario hasta en dos cuartos de los supervivientes mayores de 65 años. Los factores asociados a deterioro funcional incluyeron edad ≥ 73 años, enfermedad grave documentada por Índice ABC-Goals ≥ 8 puntos, antecedente de ERC evaluada con KDIGO 3-4, niveles de ferritina ≥ 605 ng/mL y dímero D ≥ 930 ng/mL FEU en plasma al ingreso, mientras que tener IMC ≥ 25 y ser independiente para AIVD conforme a Índice de Lawton ≥ 6 fueron factores protectores contra el deterioro funcional, información que podrían coadyuvar a decidir qué pacientes requieren un seguimiento cercano para prevenir desenlaces adversos asociados al deterioro funcional.