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Introducción
El síndrome de Prader-Willi o síndrome de Prader-Willi-Labhart (SPW) es un desorden genético multisistémico descrito por primera vez por Prader et al. en 1956;1 es causado por una alteración del cromosoma 15 q11-q13 y clínicamente se caracteriza por obesidad, hipotonía muscular, hipogonadismo, disfunción hipotalámica y retraso psicomotor. Afecta a 1 de cada 10,000 a 30,000 nacidos vivos, por lo que se estima que existen entre 350,000 a 400,000 individuos con este padecimiento a nivel mundial.2
Los pacientes con SPW comúnmente tienen trastornos del sueño asociados en especial con trastornos respiratorios del dormir (TRD). La obesidad les condiciona síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS), mientras que la hipotonía muscular puede ocasionar hipoxemia e hipoventilación relacionada al sueño. En México se desconoce la prevalencia de este padecimiento y sus consecuencias.
El objetivo del presente trabajo es describir los hallazgos polisomnográficos de niños con SPW atendidos en la Clínica de Trastornos Respiratorios del Sueño del Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias (INER) Ismael Cosío Villegas de la Ciudad de México.
Material y métodos
El estudio fue aprobado por los comités de Ciencia y Bioética en investigación institucional con número C04-18. Se revisaron los registros de la Clínica de Trastornos Respiratorios del Sueño del INER desde el 01 enero 2005 hasta el 31 de diciembre 2015. Se incluyeron niños menores de 18 años de edad, con diagnóstico genético de SPW, estudiados por polisomnografía (PSG) nocturna. El montaje utilizado en el servicio incluye electroencefalograma (F4M1, C4M1 y O2M1), electrooculograma bilateral, electromiografía de mentón, electromiografía tibial anterior, flujo respiratorio por cánula de presión nasal, flujo respiratorio por sensor térmico oro-nasal, CO2 exhalado, ronquido, electrocardiograma (DII), esfuerzo inspiratorio por movimiento en tórax y abdomen (pletismografía por inductancia) y pulsioximetría. Todas las PSG se calificaron siguiendo las recomendaciones de la Academia Americana de Medicina del Sueño vigentes.3 Se excluyeron a los niños con sospecha o diagnóstico clínico de SPW y aquellos que fueron estudiados con poligrafía respiratoria o monitor simplificado. Se eliminaron aquellos registros con un tiempo total de sueño inferior a 4 horas y/o con eficiencia de sueño menor al 70%. Del expediente se extrajeron variables sociodemográficas, arquitectura de sueño, eventos respiratorios y tratamiento con presión positiva. La obesidad se definió como un índice de masa corporal ≥ P95 esperado para la edad y género, de acuerdo a las curvas de la Organización Mundial de la Salud y/o un Z Score ≥ 2.4 Los diagnósticos de los TRD se realizaron de acuerdo con los criterios de la Tercera Clasificación Internacional de los Trastornos de Sueño.5 La hipoventilación durante el sueño se definió como la elevación de por lo menos 10 mmHg del EtCO2 por arriba de la medición basal con el paciente en reposo, supino y despierto con un pico máximo ≥ 45 mmHg (ajustado para la altitud de la Ciudad de México). Las variables se expresaron de acuerdo a su tipo y distribución. Se empleó estadística descriptiva.
Resultados
Cuatro niños cumplieron los criterios de inclusión y exclusión, no se eliminó a ningún caso, la mayoría en la adolescencia y todos con obesidad, sus características generales y comorbilidades se presentan en las Tablas 1 y 2.
Tabla 1: Características generales de los pacientes.
|
Género |
Edad |
Edad Dx SPW |
Peso |
Talla |
IMC |
Z Score |
Obesidad |
|
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Paciente 1 | H | 11 | 11 | 72 | 1.36 | 38.9 | 2.65 | Sí |
| Paciente 2 | M | 10 | 9 | 45 | 1.3 | 26.6 | 2 | Sí |
| Paciente 3 | H | 5 | S/D | 28 | 1.12 | 22.3 | 2.68 | Sí |
| Paciente 4 | M | 11 | 6 | 55 | 1.33 | 31 | 2.26 | Sí |
Abreviaturas: Dx SPW = diagnóstico del síndrome de Prader-Willi, H = hombre, IMC = índice de masa corporal (peso/talla2), M = mujer, S/D = sin datos.
Tabla 2: Comorbilidades.
| Hipertrofia amigdalina | Retrognatia | Comorbilidades | |
|---|---|---|---|
| Paciente 1 | No | No | Hipotonía muscular, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia tricuspídea, diabetes mellitus insulino dependiente, hipertensión arterial pulmonar |
| Paciente 2 | Sí | No | Hipotonía muscular |
| Paciente 3 | No | Sí | Hipotonía muscular, hipotiroidismo congénito (en tratamiento), comunicación interauricular, hipertensión arterial pulmonar, hipoplasia de cuerpo calloso |
| Paciente 4 | No | No | Hipotonía muscular |
De las 4 PSG, 2 se hicieron bajo el formato de noche basal y 2 en noche dividida, la eficiencia de sueño fue buena; en general, se observó un incremento en sueño superficial; es decir, en las fases 1 y 2 de sueño de no movimientos oculares rápidos (N1 y N2), sueño profundo conservado o fase 3 de sueño de no movimientos oculares rápidos (N3) y disminución de sueño R (sueño de movimientos oculares rápidos [MOR]), (Tabla 3).
Tabla 3: Arquitectura de sueño.
| Formato PSG | Eficiencia de sueño % | Latencia a sueño N (minutos) | Latencia a sueño R (minutos) | N1 % TST | N2 % TST | N3 % TST | R % TST | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Paciente 1 | Dividido | 81.2 | 0.5 | 70 | 40.4 | 22.2 | 16 | 21.4 |
| Paciente 2 | Basal | 89.3 | 2 | 161 | 5.5 | 54.9 | 26.9 | 12.7 |
| Paciente 3 | Dividido | 84.1 | 10 | 60.5 | 4.1 | 22.3 | 57.7 | 15.9 |
| Paciente 4 | Basal | 94.9 | 3 | 59 | 21.2 | 35.5 | 19.2 | 24.1 |
Abreviaturas: N = sueño de no movimientos oculares rápidos, PSG= polisomnografía, R = sueño de movimientos oculares rápidos, TST = tiempo total de sueño.
Los pacientes 1, 2 y 3 cumplieron criterio diagnóstico de algún TRD, la frecuencia fue de 75%, el trastorno más frecuente fue hipoventilación durante el sueño, diagnosticado en 2 de los 4 pacientes (frecuencia de 50%), sólo los pacientes 1 y 3 recibieron tratamiento con un dispositivo de presión positiva. Los hallazgos de eventos respiratorios, diagnósticos y tratamientos se detallan en la Tabla 4.
Tabla 4: Eventos respiratorios, diagnóstico polisomnográficos y tratamiento.
| IAH | IAO | IAC | SpO2 promedio | EtCO2 máx | Diagnósticos | Tratamiento | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Paciente 1 |
0 |
0 |
0 |
64.3 |
55 |
Síndrome de hipoventilación durante el sueño | VMNI + oxígeno |
| Paciente 2 | 37.8 | 12.8 | 25 | 83 | 45 | Síndrome de apnea central del sueño | No |
| Paciente 3 | 6.8 | 5.8 | 1 | 90 | 49.9 | Síndrome de apnea obstructiva del sueño + síndrome de hipoventilación durante el sueño | VMNI |
| Paciente 4 | 0.4 | 0 | 0.4 | 91 | 41 | Sin trastornos respiratorios del dormir | No |
Abreviaturas: EtCO2 = CO2 exhalado, IAC = índice de apnea central, IAH = índice de apnea hipopnea, IAO = índice de apnea obstructiva, VMNI = ventilación mecánica no invasiva.
Discusión
Existen pocos estudios clínicos en la edad pediátrica en los que se investigue la asociación entre el SPW y los trastornos del sueño, la mayoría de estos estudios son en pacientes adultos y usualmente con número de pacientes reducido. De la información desprendida de este artículo, destaca que se refieren muy pocos niños con SPW para PSG a la Clínica de Trastornos Respiratorios del Sueño del INER. Así, en 10 años de registros, sólo se localizaron 4 casos que cumplieran los criterios de inclusión y exclusión. Este estudio, además, expone la alta frecuencia de los TRD en esta población.
La arquitectura de sueño ya ha sido evaluada con anterioridad en niños con SPW. En un estudio con 30 pacientes diseñado para evaluar el impacto de la terapia con hormona de crecimiento sobre la arquitectura de sueño, Verrillo et al. reportaron una disminución en sueño N2 y sueño R.6 Estos datos coinciden parcialmente con nuestros hallazgos, pues nuestros pacientes mostraron un incremento en el sueño superficial (N1 + N2) más una disminución de sueño R; esta diferencia está explicada por la alta frecuencia de TRD en nuestros sujetos, lo cual puede modificar la macro y microarquitectura de sueño.
El TRD más frecuente en nuestros pacientes fue la hipoventilación durante el sueño; sin embargo, este hallazgo es diferente a otras series. Khayat et al., en un estudio retrospectivo longitudinal de 28 niños con SPW con mediana de edad 0.9 años (intervalo intercuartilar 0.5 a 1.1), reportaron síndrome de apnea central en 15 casos (53%) y ninguna hipoventilación; aunque, el índice de apnea central disminuyó con el paso del tiempo de 6.6 h-1 a 2.3 h-1 en 2 años de seguimiento, esta discrepancia puede explicarse por las diferencias de edad entre los sujetos incluidos. En nuestros estudios, los pacientes fueron en su mayoría adolescentes vs. los lactantes incluidos en este estudio; y es este factor de riesgo (la edad) el más importante para presentar apneas centrales.7
La prevalencia de apneas obstructivas entre pacientes con SPW es variable dependiendo de la serie reportada, pero siempre por arriba del 1-2% descrita en población abierta pediátrica8 y del 37% reportada en niños obesos.9 Casi siempre se presenta después de los 2 años de edad, momento en el cual el niño con SPW pasa de un período de falla en el crecimiento y baja ingesta alimentaria (atribuida a debilidad de los músculos masticadores) a una etapa de hiperfagia y su consecuente obesidad (secundaria a alteraciones del control apetito-saciedad). En una revisión sistemática que incluyó 224 niños con SPW diagnosticados por PSG, se encontró una prevalencia de SAOS del 80% no asociada a la edad (la prevalencia en el grupo de edad entre 7 y 14 años fue del 76%).10
En el presente estudio sólo se encontró un caso con SAOS y con un índice de apnea hipopnea leve-moderado, a pesar de que todos los pacientes tuvieron obesidad. Esta ausencia de correlación entre el índice de masa corporal y el índice de apnea hipopnea ya se ha reportado con anterioridad y sugiere que la hipotonía muscular de la vía aérea superior, las alteraciones musculoesqueléticas y las endocrinopatías podrían ser la causa de estos eventos obstructivos;11,12 cabe destacar que este paciente con SPW + SAOS era el único con hipotiroidismo, y este último representa un factor de riesgo independiente e importante para desarrollar SAOS en esta población.13
Los síndromes de hipoventilación, que representan el hallazgos más frecuente en esta serie de casos, han sido poco descritos en los pacientes con SPW, algunos pacientes incluso cumplen criterio diagnóstico de hipoventilación central de inicio tardío con disfunción hipotalámica;5 la hipoventilación durante el sueño en este grupo de pacientes es de origen multifactorial. Sin embargo, además de la obesidad y el SAOS, parece que son otros factores como hipotonía muscular, alteraciones musculoesqueléticas, una respuesta alterada a la hipercapnia14 y la disfunción hipotalámica los generadores de esta alteración; en especial, la disfunción hipotalámica podría alterar la secreción de hipocretinas y disminuir el impulso ventilatorio, generando así hipoventilación central.15
En relación al tratamiento con presión positiva, 2 de nuestros pacientes recibieron un dispositivo de ventilación mecánica no invasiva (VMNI) para tratar primordialmente el síndrome de hipoventilación durante el sueño (uno de ellos presentó SAOS concomitante). Si bien no es fácil iniciar este tipo de terapias, el buen apego a largo plazo es posible.16 El tratamiento de los TRD en presencia de SPW es variable, dependiendo de los recursos de cada centro. Con respecto a apneas centrales, la conducta generalizada es oxígeno nocturno17 y vigilancia, y algunos centros proponen adenoamigdalectomía como tratamiento de las apneas obstructivas,18 pero la prevalencia de SAOS residual es del 41%.10
Las limitaciones del estudio son el reducido número de pacientes y desconocer si se encontraban bajo tratamiento de reemplazo con hormona de crecimiento, la cual puede modificar la evolución de los TRD.19 No obstante, en todos los casos se utilizó el estándar de diagnóstico tanto para el SPW como para la evaluación del sueño, lo cual nos da información confiable de la asociación entre los dos trastornos.
Conclusiones
Los trastornos respiratorios del dormir son altamente frecuentes entre los paciente con SPW que son referidos a la Clínica de Trastornos Respiratorios del Dormir del INER, el trastorno más frecuente fue el síndrome de hipoventilación durante el sueño y el tratamiento más utilizado fue VMNI.
