1. Características clínicas de un paciente con asma grave

Los pacientes con asma grave cursan con los síntomas cardinales de asma, de presentación intermitente e historial de exacerbaciones frecuentes que afectan su desempeño en actividades escolares y/o laborales, visitas frecuentes al servicio de urgencias, uso de corticosteroides sistémicos para lograr control de sintomatología y que en muchas ocasiones es incapacitante.³ Sin embargo, antes de catalogar al paciente como asma grave es necesario revisar el tratamiento y apego a los medicamentos e indicaciones, estableciendo si el asma es de difícil tratamiento debido a causas «extrínsecas» (falta de recursos económicos, tratamientos cortos, dosis no adecuadas o mala técnica al usar dispositivo de inhalación, exposición a irritantes, humo de cigarro, alérgenos o comorbilidades sin control); o «intrínseca» a la enfermedad. Una vez que se haya realizado el adecuado ajuste y escalamiento en el tratamiento, si se llega al paso 5 según el manejo integral del asma, lineamientos para México (MIA 2021)⁵ y de acuerdo con la iniciativa global para el asma (GINA por sus siglas en inglés)⁶ y el paciente no logra un control adecuado de la enfermedad, se puede establecer el diagnóstico de asma grave.

2. Clasificación de asma grave

De acuerdo con los criterios ERS,⁷ retomados por la Asociación Latinoamericana de Tórax (ALAT 2020)⁸ y el manejo integral del asma (MIA 2021),⁵ para abordar a un paciente con asma grave, éste debe clasificarse en asma grave controlada y asma grave no controlada; se utiliza al menos un criterio de los siguientes cuatro para definir asma grave no controlada:

Se puede clasificar de acuerdo con los mecanismos inflamatorios que desarrolla la patogenia:

3. Evaluación integral del paciente con asma grave

Es importante realizar una evaluación enfocada en la búsqueda de factores de riesgo, antecedentes o presencia de alergias (rinitis y conjuntivitis alérgicas, dermatitis atópica, alergia alimentaria) tanto en el paciente como en la familia, infecciones respiratorias recurrentes así como comorbilidades: obesidad, enfermedad por reflujo gastroesofágico, rinosinusitis, bronquiectasias, bronquiolitis, enfermedad cardiovascular, enfermedad intersticial pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.²,³

Complementar la evaluación con biometría hemática para ver recuento de eosinófilos en sangre, IgE total, IgE específica en suero o prueba cutánea en el paciente con sospecha de asma alérgica, espirometría prebroncodilatador y posbroncodilatador y si se cuenta con fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) realizarlo.⁸

4. Evaluación de la función pulmonar en el paciente con asma grave

La evaluación funcional respiratoria en el paciente con asma grave debe realizarse principalmente con pruebas de mecánica respiratoria que permitan conocer el estado funcional del individuo como espirometría, pletismografía y oscilometría y mediante biomarcadores de inflamación eosinofílica como la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO). En la Figura 1 se observan las principales pruebas sugeridas.

FEV₁ = volumen espirado forzado en el primer segundo, FVC = capacidad vital forzada, LIN = límite inferior de la normalidad, BD = broncodilatador, TLC = capacidad pulmonar total, RV = volumen residual, IOS = sistema de oscilometría de impulso, R₅ = resistencias respiratorias a 5 Hertz, LSN = límite superior de la normalidad, R₂₀ = resistencias respiratorias a 20 Hertz, X5 = reactancias respiratorias a 5 Hertz, AX = área de reactancia, VAP = vía aérea pequeña, FeNO = fracción exhalada de óxido nítrico, IgE = inmunoglobulina E.

Figura 1: Pruebas de función respiratoria y biomarcadores inflamatorios en asma. 

El estudio inicial es la espirometría, la cual mostrará obstrucción que con el tiempo y el mal control de la enfermedad puede ser fija o sólo parcialmente reversible.¹⁰ Los pacientes con frecuencia cursan con atrapamiento aéreo y capacidad vital forzada (FVC) disminuida. Existe un aumento en el volumen residual (RV) y en la capacidad residual funcional (FRC), por lo que el índice RV/TLC (capacidad pulmonar total) se encuentra elevado. En estos pacientes en ocasiones es necesario hacer pletismografía que adicionalmente mostrará aumento en las resistencias de la vía aérea.¹¹ El seguimiento mediante flujometría mostrará variabilidad diaria de más de 10%. Una prueba que se realiza de manera cada vez más frecuente es la oscilometría, en estos pacientes se esperan resistencias a bajas frecuencias (R5) muy elevadas, con un área de reactancia (AX) también incrementada. Generalmente estos sujetos cursan con pruebas de reto bronquial positivas que traducen el mal control de la enfermedad. Otro componente importante es que, a pesar de la utilización de esteroides a dosis altas, la fracción exhalada de óxido nítrico puede encontrarse > 25 ppb en adultos o > 20 ppb en niños, en inflamación eosinofílica (T2), con deterioro en la función pulmonar y mayor tasa de exacerbaciones.¹²,¹³

Existen otros estudios como la difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) que puede ayudar a descartar otras probabilidades diagnósticas, aunque habitualmente en el asma puede estar aumentada. Algunas personas con asma grave cursan con heterogeneidad de la ventilación, por lo que la medición del índice de aclaramiento pulmonar (LCI por sus siglas en inglés) podría ser de utilidad, el cual se encontraría aumentado.¹¹,¹⁴

5. Evaluación funcional respiratoria en pacientes con asma grave durante la pandemia de la enfermedad por coronavirus en 2019 (COVID-19)

Durante el inicio de la pandemia por el SARS-CoV-2, los laboratorios de función pulmonar se cerraron y se realizaban sólo estudios que fueran estrictamente necesarios para la toma de alguna decisión clínica; sin embargo, pese a la indicación médica y a la adaptación de protocolos de bioseguridad dentro de los laboratorios no se hacían pruebas para seguimiento de esta enfermedad. Debido al riesgo de contagio se suspendieron las espirometrías en consultorio y se optó por hacer más énfasis en los cuestionarios de control de síntomas, la oximetría de pulso domiciliaria y en consultorio así como la instrucción y realización de flujometría en el domicilio del paciente con registro diario para evaluar la variabilidad del flujo espiratorio pico. Actualmente ya se efectúan todos los estudios de función respiratoria y existen diferentes consensos, los cuales coinciden en la importancia de la ventilación en el área donde se realizan los estudios, y el uso del equipo de protección personal por parte del personal de salud.¹⁵

6. Biomarcadores en asma grave y su utilidad

Los biomarcadores se utilizan principalmente para identificar individuos con inflamación de las vías respiratorias tipo T2. Dentro de éstos, se pueden solicitar:

a. Eosinófilos en esputo: es el más característico de inflamación T2, y se ha propuesto como un factor predictor de respuesta en el uso de terapia con biológicos como anti-IL5, anti-IL5R y anti-IL4/13R, ya que han mostrado un gran beneficio en estos pacientes; disminuyen las exacerbaciones y mejoran la calidad de vida.⁸

b. FeNO: fácilmente medible, siendo el resultado del aumento en la expresión del óxido nítrico sintasa, inducida por la IL-13. En adultos con FeNO > 25 ppb y niños con > 20 ppb es indicativo de inflamación eosinofílica en pacientes sintomáticos y en adultos con > 50 ppb y niños con > 35 ppb es indicativo de inflamación eosinofílica grave.¹²,¹³ Sin embargo, por el uso de Corticoesteroides inhalados (CSI) en dosis altas se puede encontrar normal en el asma grave controlada.

c. Recuento diferencial de eosinófilos en sangre (EOS): el punto de corte de eosinófilos en sangre periférica es de 300/μL. Se debe tener en cuenta que el conteo de eosinófilos puede estar disminuido por el uso de corticosteroides sistémicos e inhalados. Su determinación resulta de mucha utilidad para evaluar la respuesta a la administración de anticuerpos monoclonales anti-IL5 y anti-IL5R, ya que se obtiene mejor respuesta con cifras elevadas de eosinófilos en sangre. Se han establecido distintos puntos de corte de acuerdo con cada anticuerpo monoclonal, siendo ≥ 150/μL para mepolizumab, ≥ 300/μL para benralizumab y ≥ 400/μL para reslizumab.³,⁶,⁸

d. IgE: es un mal predictor de la eosinofilia de las vías respiratorias, por lo que la ATS/ERS recomienda utilizar IgE sérica entre 30-700 UI/mL (aunque algunos autores sugieren un máximo de 1,200 UI/mL), en conjunto con los valores de eosinófilos en sangre periférica ≥ 260 /μL y FeNO ≥ 19.5 ppb como guía para iniciar tratamiento con omalizumab, ya que la IgE sérica no se asocia con respuesta a otros tratamientos.²,⁷

7. Inicio de tratamiento biológico

Se debe valorar la adherencia al tratamiento previamente indicado así como el tratamiento de las comorbilidades diagnosticadas, y si las intervenciones realizadas han llevado al control del paciente. En caso contrario, conocer el impacto de la sintomatología en la calidad de vida al desempeñar sus actividades académicas, laborales, familiares; y verificar el tiempo de tratamiento con dosis elevadas de corticosteroides tanto inhalados como sistémicos, es importante conocer si han sido administrados por más de tres a seis meses. Si a pesar de todo lo anterior el paciente continúa presentando exacerbaciones, se deberá valorar la prescripción de un anticuerpo monoclonal.

8. Tratamiento con anticuerpos monoclonales de acuerdo con los biomarcadores

Para la prescripción del tratamiento con biológicos se toman en cuenta las características clínicas de cada paciente y los resultados de los biomarcadores (IgE, EOS y FeNO), para eso nos podemos guiar por el algoritmo sugerido por la guía de MIA,⁵ u otras sociedades respiratorias²,⁶,¹⁶,¹⁷ y de esta manera optimizar el uso de corticosteroides sistémicos y lograr la disminución de los mismos (Figura 2).

IgE = Inmunoglobulina E, FeNO = fracción exhalada de óxido nítrico, CE = corticosteroide.

Cortesía de la Dra. Désirée Larenas-Linnemann, (autor principal de MIA 2021, quien mantiene el derecho de autor de esta Figura).⁵

Figura 2: Flujograma de evaluación y tratamiento del asma grave. 

9. Seguimiento del paciente en tratamiento con biológico

Se sugiere evaluar a los pacientes después de tres a seis meses de terapia, teniendo en cuenta la disminución en la tasa de exacerbaciones, la mejoría subjetiva en el control de los síntomas, la función pulmonar, los efectos secundarios, la reducción en la dosis de corticosteroides, la calidad de vida y la satisfacción del paciente de acuerdo con la respuesta al tratamiento. Además de lo anterior, se podría considerar la toma de biomarcadores séricos asociados con la inflamación T2 para evaluar la respuesta al tratamiento de acuerdo con el medicamento biológico empleado.⁶,⁹

10. Seguimiento del paciente con asma grave mediante biomarcadores

En general, se debe revisar la respuesta del paciente a la terapia biológica después de tres a cuatro meses, los puntos más importantes a evaluar son:²-⁴,⁶,⁸

11. Disminución de la dosis de corticosteroides orales

Para disminuir la dosis de costicosteroides orales se debe tomar en cuenta la prevención de la reactivación de la enfermedad y el déficit de cortisol por supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HHS), programando el retiro de los corticosteroides orales en función de los niveles de cortisol,¹⁸ las pruebas de función respiratoria y la toma de biomarcadores para valorar la respuesta al tratamiento biológico.

Se pueden suspender de manera inmediata los tratamientos crónicos con menos de 5 mg/día de prednisolona o su dosis equivalente y los que llevan menos de tres semanas, independientemente de la dosis, vigilando de cerca datos de insuficiencia suprarrenal y/o la presencia de una exacerbación.¹⁹

En tratamientos prolongados con más de 5 mg/día de prednisolona o su dosis equivalente se deberá disminuir de manera progresiva la dosis diaria del corticosteroide:¹⁹

Siempre considerar las comorbilidades con las que curse el paciente, ya que en algunas enfermedades, por ejemplo las vasculitis, no se podrá retirar de manera completa el corticosteroide.

12. Retiro de biológico

Cuando se tiene un paciente con adecuada respuesta al tratamiento con biológico, se considera el retiro del mismo no antes de 12 meses de tratamiento como mínimo, siempre y cuando el asma del paciente ha cursado con un buen control utilizando una dosis media de corticosteroide inhalado; y de existir asma alérgica, no tener exposición al agente desencadenante previamente identificado;²,⁶,⁹ sin embargo, el tiempo de uso dependerá de la evolución clínica-funcional del paciente y por el momento no es posible generalizar la duración del tratamiento.