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Introducción
La tuberculosis (TB) es una enfermedad que se transmite por vía área y puede infectar a personas de todas las edades. Debido a la vía de trasmisión, la tuberculosis pulmonar (TBP) es la forma clínica más frecuente. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 10,0 millones de personas se infectaron con TB en 2019, del cual 56% son hombres adultos (≥ 15 años), 32% mujeres adultas (≥ 15 años) y 12% son niños (< 15 años).1 En una infección por M. tuberculosis existen diferencias en la carga bacilar, diagnóstico, espectro de la enfermedad, factores de riesgo y características clínicas que varían según la edad de los sujetos infectados.2,3
Los neonatos (0-12 meses) y lactantes (12-24 meses) tienen entre cinco y 10 veces más probabilidades de progresar a TB activa después de la infección, también es más probable que manifiesten formas graves y diseminadas de la enfermedad. La mayoría de los adultos son capaces de contener a M. tuberculosis sin desarrollar una enfermedad activa o eliminando al microorganismo y se estima que sólo de 5-10% de las personas infectadas van a desarrollar una TB activa.4 La edad y la maduración del sistema inmune son los principales promotores involucrados en el desarrollo y fenotipo de infección por TB. En las diferentes etapas de crecimiento se han observado cambios en el riesgo y desarrollo de la enfermedad (Tabla 1).5,6
Tabla 1: Riesgo de desarrollar tuberculosis (TB) activa en las distintas etapas de crecimiento.5,6
| Edad (%) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Neonatal-lactante menor | Lactante mayor | Preescolar | Escolar | Adolescente | Adultos | |
| Riesgo de TB pulmonar | 30-40 | 10-20 | 5 | 2 | 10-20 | 5-10 |
| Riesgo de TB extrapulmonar | 10-20 | 2-5 | 0.5 | < 0.5 | < 0.5 | < 0.5 |
Neonatal-lactante menor: 0-12 meses. Lactante mayor: 12-24 meses. Preescolar: 2-5 años. Escolar: 5-10 años. Adolescente: 11-19 años. Adultos: 19 años en adelante.
Cuadro clínico de la TB pulmonar en niños y en adultos
Los adultos y los niños con TBP muestran manifestaciones clínicas variadas y distintas. En los niños se opta por el diagnóstico clínico sobre el diagnóstico microbiológico, y aunque la mayoría de los casos no presentan signos o síntomas, se estima que sólo se logra un diagnóstico en 70% de los casos.7 El contacto con una persona con TB, historial de contacto, es uno de los factores más importantes en el diagnóstico clínico de TBP en niños.8 En el caso de que el contacto adulto con TBP, los signos y síntomas pueden ser comunes con otras infecciones respiratorias, que dificultan el diagnóstico y tratamiento oportuno de la TBP.6 Los niños de 5 a 10 años pueden presentar una enfermedad clínicamente silenciosa mientras que los menores de 2 años tienen más probabilidades de presentar signos y síntomas de enfermedad pulmonar.9-11 Algunos síntomas constitucionales comunes incluyen la disminución del apetito (la alteración de los percentiles de peso en los menores de 15 años), fatiga y fiebre (Tabla 2).11-13
Tabla 2: Cuadro clínico, signos y síntomas de tuberculosis (TB) en niños y adultos.6,8,11-16
| Reportes | Guía de Práctica Clínica | Directrices unificadas de la OMS sobre la tuberculosis 2022. Diagnóstico y tratamiento | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Signos | Síntomas | Signos | Síntomas | Signos | Síntomas | |
| Niños | Pérdida de peso* | Sudoración nocturna | Pérdida de peso* | Debilidad o fatiga | Ganancia ponderal deficiente Retraso en el crecimiento |
Sudoración nocturna |
| Fiebre de > 38 oC durante al menos dos semanas, descartando otras causas comunes | Signos tóxicos inespecíficos | Fiebre | Falta de apetito | Fiebre | — | |
| Tos crónica e incesante que no mejora ≥ 3 semanas | Signos de hipersensibilidad como el eritema nodoso | Tos productiva 2 semanas | — | Tos de cualquier duración Dolor torácico Hemoptisis |
— | |
| Sibilancias Neonatos y lactantes: común Niños preescolares y escolares: poco común |
— | — | — | Disnea | — | |
| Adultos | Tos productiva 2 semanas | Escalofríos | Tos productiva ≥ 2 semanas | Sudores nocturnos | Tos de cualquier duración | Sudoración nocturna |
| Hemoptisis | Falta de apetito | Hemoptisis | Falta de apetito | Hemoptisis Dolor torácico Disnea |
— | |
| Fiebre** | Fatiga | Fiebre | Fatiga Malestar general |
Fiebre | — | |
| Pérdida de peso | — | Pérdida de peso | — | Pérdida de peso | — | |
* Según la Tabla de curvas de crecimiento y percentiles del niño.
** Mayor a 38.3 oC. Datos de otros reportes Guía de Práctica Clínica.
Directrices unificadas de la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la tuberculosis. Módulo 3: Diagnóstico y tratamiento. Medios de diagnóstico rápido para la detección de la tuberculosis.
En adultos infectados, los signos y síntomas son más claros, dentro de las principales manifestaciones clínicas se encuentran: la fiebre, pérdida de apetito (disminución de peso), astenia, sudoración nocturna profusa y malestar general. Una forma especial de inicio es la neumonía tuberculosa, que puede presentarse como un cuadro clínico radiológico similar al de la neumonía bacteriana (Tabla 2).6,8,13-16
La OMS establece una tos de cualquier duración como signo de TBP, en reportes recientes se menciona la tos crónica e incesante que no mejora en más de tres semanas descartando otras causas; sin embargo, la Guía de Práctica Clínica menciona tos productiva mayor a dos semanas, siendo ésta la única diferencia clínica relevante por tiempo de evolución, además la información sobre signos y síntomas es escasa en niños con TB quienes llegan a ser los más afectados por el tratamiento.
Diagnóstico de la TB pulmonar en niños y en adultos
Se estima que la TB en todas sus formas afecta hasta un cuarto de la población mundial,16 y que la enfermedad de TBP está subestimada mayormente en niños, estos datos representan un desafío para el diagnóstico oportuno de la TBP. Es por ello que se deben evaluar la variedad de signos y síntomas que se presentan, así como la ausencia de éstos, y explorar datos clínicos en el cuidador primario o el historial de contactos recientes.11,17,18 La dificultad para establecer un diagnóstico definitivo, aunado a la frecuencia de enfermedad extrapulmonar en niños pequeños, hace que la prioridad de salud pública sea menor que en adultos.19-22
El diagnóstico de TBP se basa en múltiples modalidades, entre las que se encuentran los datos clínicos, los radiológicos y los bacteriológicos. Clínicamente, los niños tienen formas de TBP paucibacilar (pocos bacilos de M. tuberculosis) o TB extrapulmonar.11,23,24 En neonatos a escolares (0-10 años) generalmente las pruebas de diagnóstico de TB se realizan mediante procedimientos invasivos.25 Tanto para adultos como en niños podemos incluir estudios de imagen como la radiografía de tórax, la cual es comúnmente la investigación más informativa, aunque existen diferencias significativas, entre las que podemos encontrar de acuerdo con la edad, la tomografía computarizada (TC) de tórax de alta resolución que proporciona una visualización más precisa, pero su uso debe limitarse a casos complicados.11,18,25,26
El diagnóstico microbiológico se ve limitado por la dificultad de obtener muestras de esputo en niños, ya que rara vez pueden proporcionar una muestra de esputo expectorado, aunado a que los niños producen pocos bacilos, hace que el aislamiento microbiológico para las pruebas de la baciloscopia sea poco sensible, el cultivo de M. tuberculosis sólo detecta alrededor de 30-40% de los casos en niños.7 Por lo que la microscopia en frotis ha sido reemplazada por las pruebas de cultivo y amplificación de ácidos nucleicos en niños.26,27 Aunque la OMS recomienda el uso de la prueba Xpert MTB/RIF para todos los niños con sospecha de TB,15 otros estudios muestran que el valor diagnóstico del Xpert MTB/RIF en muestras de fluidos broncoalveolares (BALF) en pacientes con TBP tiene una alta sensibilidad y especificidad, excepto los niños.28,29 En otro estudio en menores de 15 años, la prueba de Gene Xpert MTB/RIF presentó una sensibilidad de 50% y una especificidad de 96% en muestras de aspirado gástrico, esputo inducido y BALF, con una sensibilidad superior a la baciloscopia.30 Debido a lo anterior, las pruebas moleculares deben ser consideradas como una herramienta diagnóstica en niños sin descartar el seguimiento en niños con pruebas negativas.
En los adultos, el diagnóstico suele ser más oportuno y se basa en pruebas microbiológicas como es la baciloscopia y el cultivo de Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), siendo el cultivo de M. tuberculosis la prueba estándar de oro.7,8 Existen diferentes métodos diagnósticos conforme a la edad, de acuerdo con reportes actuales y de la Guía de Práctica Clínica (Tabla 3).8,11,15-17,31-34 Los signos, síntomas y tipo de diagnóstico pueden variar en función de la edad (Figura 1).1,6,7,9-11,24,26,31,35-37
Tabla 3: Diagnóstico con radiografía de tórax, TST, amplificación de ácido nucleicos e IGRA en niños y en adultos.8,11,15-17,31-34
| Datos de otros reportes | Guía de Práctica Clínica | Directrices unificadas de la OMS sobre la tuberculosis 2022. Diagnóstico | |
|---|---|---|---|
| Niños | Radiografía de tórax normal o lateral | ||
| Un complejo primario, que consiste en: opacificación (mediastínica o subcarinal) y consolidación o una lesión segmentaria (infiltrado y atelectasia) | Con infiltrado unilateral o derrame pleural no explicable por otra causa | Tiene una especificidad deficiente y, por lo tanto, un rendimiento muy bajo para la TB positiva verdadera | |
| Baciloscopia en esputo | |||
| Inducción de esputo (solución salina tibia) en casos de obtención de muestra es difícil | En esputo y jugo gástrico con la desventaja de que es paucibacilar | Prueba diagnóstica básica, poco sensible | |
| Prueba cutánea de la tuberculina | |||
| Niños inmunodeprimidos (incluidos niños VIH positivos): > 5 mm y en todos los demás niños (con o sin vacuna BCG): > 10 mm | Expuestos a adultos con TBP activa ≥ 10 mm | > 5 mm en niños con desnutrición grave, > 10 mm niños expuestos a adultos con TB | |
| Xpert MTB/RIF o Xpert Ultra | |||
| Xpert MTB/RIF en TB pulmonar, y extrapulmonar detecta al 80% | No menciona información al respecto | Debería usarse la prueba Xpert Ultra como la prueba diagnóstica inicial de la TB | |
| IGRA en niños | |||
| Es limitada, de baja calidad, poca evidencia de estudios en neonatos y escolares. En niños con VIH la sensibilidad es baja | No menciona información al respecto | En niños mayores de 2 años | |
| Adultos | Radiografía de tórax normal o lateral en adultos | ||
| Adenopatías hiliares, derrame pleural | Consolidación pulmonar, cambios fibrosos en radiografía de tórax sugestivos de TBP inactiva | Se puede presentar una enfermedad cavernosa extensa. Ofrece una sensibilidad alta, pero baja especificidad | |
| Baciloscopia en esputo en adultos | |||
| Recomendado, con sensibilidad del 73% | Estudio rápido, sensibilidad (51.8%), especificidad
(97.5%) Nebulización con solución salina estéril hipertónico (3%) donde no es posible obtener muestra de manera espontánea |
Es una técnica diagnóstica básica Es una prueba poco sensible Recomendable para dar seguimiento a los pacientes con tratamiento |
|
| Prueba cutánea de la tuberculina en adultos | |||
| Personas sin factor de riesgo: > 15 mm Personas donde la TB es endémica: > 10 mm Personas con contacto reciente o VIH: > 5 mm |
䥵 10 mm o ≥ 5 en: contacto estrecho con caso de TB activo, VIH, inmunocompromiso, uso de corticoesteroides, terapia inmunosupresora | > 5 mm en contacto reciente con TB, > 10 mm en: consumidores de drogas inyectables, residentes de colectivos de alto riesgo* y > 15 mm en personas sin factores de riesgo de contacto con TB | |
| Xpert MTB/RIF en adultos | |||
| Alta especificidad (85-98%) Alta sensibilidad para la TB con baciloscopia positiva (96%) Menor sensibilidad para la TB con baciloscopia negativa (66%) |
No menciona información al respecto | Debería usarse como la prueba inicial de diagnóstico de la TB y detección de resistencia a la rifampicina | |
| IGRA en adultos | |||
| Especificidad del > 95% y mejor sensibilidad cuando está combinada con TST | No menciona información al respecto | Disminuye la exposición al tratamiento preventivo de la tuberculosis | |
TST = prueba cutánea de la tuberculina. IGRA = ensayos de liberación de interferón gamma. OMS = Organización Mundial de la Salud. TB = tuberculosis. VIH = virus de inmunodeficiencia humana. TBP = tuberculosis pulmonar. BCG = bacillus Calmette Guerin.
* Personas que se encuentren en la cárcel, inmigrantes recientes de países que tienen una carga alta de TB.
Figura 1: Signos, síntomas y diagnóstico de acuerdo con la edad para tuberculosis pulmonar.1,7,10,17,26,28,34,38-43
A través del tiempo se han desarrollado y mejorado formas diagnósticas más complejas que nos permiten abordar al paciente de una forma oportuna para llevar un tratamiento adecuado, aunque también nos permiten ver que aún nos falta mucho con los métodos de diagnóstico empleados en los niños en la TBP, lo cual es complicado debido a su variedad de presentación y a los daños que pueden generar los medicamentos antituberculosos en los menores. Este avance de métodos de diagnóstico ha dejado atrás a la Guía de Práctica Clínica debido a la falta de información actualizada (Figura 1 y Tabla 3).
La variedad de signos y síntomas que pueden presentar los pacientes de acuerdo con la etapa en la que se encuentre, junto con los métodos diagnósticos que podrían ser empleados de acuerdo con la edad, se muestran en la Figura 1.
Como alternativa, se han propuesto distintas evaluaciones tanto de las poblaciones hematológicas como de la respuesta inmune que presenta el hospedero en respuesta a la infección por M. tuberculosis, las cuales pueden ser complementarias al diagnóstico de la TB y/o al seguimiento de la terapia farmacológica, aunque no se realizan de forma rutinaria.38
Poblaciones hematopoyéticas en niños y adultos
Debido a que las poblaciones hematológicas varían con la edad, se analizaron los reportes de las cuentas hematológicas de sujetos sanos en comparación con los pacientes con TBP en distintas edades. En los neonatos, el sistema inmunológico se encuentra en un estado inmaduro, el cual se va desarrollando durante los primeros años de vida. La maduración del sistema inmune va a depender en parte por la exposición de antígenos. Es por ello que tanto los niños como los adultos mayores tienen una mayor susceptibilidad a las infecciones en general.39,40 Aunque algunos pacientes pueden presentar variaciones en los números absolutos de las subpoblaciones hematológicas, cuando se comparan estos valores en pacientes con TBP sin comorbilidades como VIH, el número de células hematológicas no es significativamente diferente en los diferentes grupos (Tabla 4).41-45
Tabla 4: Comparación de las cuentas de células hematopoyéticas en sanos y pacientes con tuberculosis durante la edad neonatal-preescolares y adultos.5,41-47
| Célula | Condición | Neonatal-preescolar*
(× 103/mm3) |
Adolescentes-adultos**
(× 103/mm3) |
|---|---|---|---|
| Monocitos | Sanos | 0.5-1.1 | 0.3-1.1 |
| Tuberculosis | 0.83 | 0.41-0.69 | |
| Neutrófilos | Sanos | 1.5-8.5 | 1.8-7.7 |
| Tuberculosis | 9.7 | 4.0-5.2 | |
| Eosinófilos | Sanos | 0.3 | 0.2-0.5 |
| Tuberculosis | 0.2 | 1.7-3.8 | |
| Linfocitos | Sano | 2.0-8.0 | 1.0-5.2 |
| Tuberculosis | 4.7 | 1.5-2.1 |
* 0-5 años.
** > 11 años.
En general, las cuentas de monocitos, linfocitos y eosinófilos en pacientes con TB se encuentran dentro del rango normal respecto a los controles sanos; sin embargo, en algunos pacientes, se han reportado alteraciones hematológicas como monocitosis, eosinofilia, linfopenia y neutrofilia,5,46 algunas de estas alteraciones se han asociado con la coinfección con VIH.43
No es claro qué tanto contribuyen las variaciones en valores hematológicos en la TB. Lo que se ha observado en mayor medida es la susceptibilidad a la TB en niños atribuida a un estado inmunológico inmaduro.47
Inmunodiagnóstico de la TB pulmonar en niños y en adultos
Debido a que los métodos convencionales de diagnóstico existentes suelen tener limitaciones en cuanto al tiempo del diagnóstico, la sensibilidad y/o especificidad y, en ocasiones, son demasiado costosos o complejos para entornos con recursos limitados,25,48 se han realizado estudios inmunológicos basados en la respuesta del hospedero en la infección por M. tuberculosis, prediciendo la eficacia del tratamiento, la reactivación de la infección y las respuestas inmunes por vacunación.49 A lo largo de las últimas décadas se han propuesto distintos marcadores basados en la respuesta del hospedero (biomarcadores) para el diagnóstico de TBP, los cuales se han centrado en diagnosticar la TBP activa, la TB latente, y en medir la eficacia de los tratamientos.38,49
A partir de esos hallazgos se han desarrollado nuevas herramientas como de inmunoperfiles o perfiles inmunológicos, los miRNAs, medición de los metabolitos solubles (como citocinas, quimiocinas o factores de crecimiento) y el uso de nuevas herramientas como la transcriptómica y las multiómicas que mejoren el diagnóstico de la TB basados en biomarcadores presentes en muestras accesibles como sangre periférica, saliva u orina (Tabla 5).47,49-65 El uso de miRNAs en adultos ha demostrado ser efectivo a la hora de discernir entre TBP y otros tipos de patologías (cáncer de pulmón y neumonía).25 Respecto a otros métodos como el uso de citocinas de biomarcadores, ha demostrado potencial en la detección de TBP en niños con altos niveles de sensibilidad y especificidad.66 Aunque estos biomarcadores de TB aún se encuentran en etapa experimental y preclínica, pocos progresan a una etapa de validación,67 por lo que son sólo alternativas para la detección de M. tuberculosis y buscan solucionar las problemáticas que representa diagnosticar.
Tabla 5: Biomarcadores para el inmunodiagnóstico de la tuberculosis en niños y adultos.25,47,49-68
| Biomarcador | Neonatos-escolares | Adolescentes y adultos |
|---|---|---|
| Vesículas extracelulares (VE) | Sangre: se han detectado LAM y LprG por inmunoensayo | Orina: se han detectado LAM y CFP-10 (Rv3874) por I-PCR Suero: péptidos de M. tuberculosis por MRM-MS |
| Citocinas | Esputo: detección de IFN-γ e IL-2 por ELISPOT Sangre: detección de IFN-γ, IP-10, (TNF)-α, IL-1ra, IL-2, IL-13 y MIP-1β por inmunoensayo multiplex |
Sangre: detección de IL-2 IL-1ra, IL-10 y TNF-α por inmunoensayo multiplex |
| miRNAs | Sangre: la identificación combinada de: miR-1, miR-155, miR-31,
miR-146a, miR-10a, miR-125, miR-150, miR-29 regulados al alta
con sensibilidad de 95.8% y miR-29 regulado a la baja con una
sensibilidad del 95% Suero: la detección de let-7e, miR-146a, miR-148a, miR-192, miR-193a-5p, miR-451, miR-532-5p, miR-590 -5p, miR-660, miR-885-5p, miR-223, miR-30e, miR-25, miR-146 |
Líquido pleural: la identificación combinada de miR-3615,
miR-4616, miR-378i que se expresan al alza en pacientes con TB
activa y latente Suero: un biomarcador prometedor para el diagnóstico de TB-MDR es el Let-7e-5p, miR-155, miR-21-5p, miR-92a-3p y miR-148b-3p, miR-21-5p, miR-92a-3p y miR-148b-3p Esputo: miR-151, miR-409-3p, miR-1204, hsa-miR-376c, miR-23a Suero/esputo: miR-1270, miR-371-3p, miR-380, miR-582-3p, miR-618 |
| IP10/CXCL10 | Sangre: detección de IP-10 utilizando un ELISA tipo sándwich | Orina: detección de IP-10 asociada con la eficacia de tratamiento por ELISA |
| Lipoproteínas | Plasma: lipoproteína (TLP) de M. tuberculosis por ELISA | Suero: ensayo de captura de lipoproteínas por ELISA |
| 75 metabolitos | Suero: detección de metabolitos (leucina y quinurenina) por espectrometría de masas | Orina: N-acetilhexosamina, neopterina, diacetilespermina y ácidos siálicos por espectrometría de masas |
ELISPOT = inmunoadsorción ligada a enzima por puntos. I-PCR = reacción de inmunopolimerasa. MRM-MS = ensayos de espectrometría de masas de monitorización de reacciones múltiples. Bioplex = inmunoensayo multiplex. ELISA = inmunoadsorción ligada a enzima.
El diagnóstico oportuno y preciso de la TBP es un factor determinante para la detección temprana y esencial para lograr cumplir con los programas globales de control de la TB.16 Por ese motivo es importante validar los nuevos métodos de diagnóstico de TB basados en biomarcadores.65,67,68 Desafortunadamente, pocos biomarcadores progresan a una etapa de desarrollo, por lo que se requiere financiar estudios de validación y de diseño de aplicación para el uso de biomarcadores en el diagnóstico de la TBP y el monitoreo de tratamiento farmacológico. Hasta el momento, sólo se ha utilizado la medición de biomarcadores como alternativas para la detección de M. tuberculosis en pacientes de difícil diagnóstico, como es el diagnóstico de la TBP en niños.
Conclusiones
El diagnóstico de TB en niños y adultos requiere un alto índice de sospecha, una evaluación exhaustiva de las características clínicas y radiológicas y un uso juicioso de las pruebas diagnósticas. Aunque las características clínicas e inmunológicas de la TB son similares en ambas poblaciones, existen diferencias que deben tenerse en cuenta a la hora de realizar el diagnóstico. Se requiere seguir investigando para desarrollar pruebas diagnósticas más precisas y fiables de la TB, especialmente en los niños.
