Introducción

El conducto arterioso persistente (CAP) es la anomalía cardiaca más común en recién nacidos (RN), con mayor frecuencia en los menores de 28 semanas, en quienes puede alcanzar hasta 65%.¹ El CAP está presente en el periodo postnatal inmediato, pero se cierra con la disminución de la resistencia vascular y la adaptación a la nueva circulación después de la ligadura del cordón umbilical.² En el neonato prematuro su cierre es más lento y dependerá de otras variables como la presencia de enfermedad de membrana hialina, la administración de líquidos, el desarrollo de infección, la hipoxia y el no haber recibido esteroides prenatales.³

El CAP sintomático produce cambios hemodinámicos, acidosis metabólica, alteración de la función pulmonar, sobrecarga de volumen sobre el ventrículo izquierdo, hiperflujo pulmonar y disminución de flujo sistémico.⁴ Es fundamental identificar y tratar a los neonatos con CAP sintomático, ya que conlleva a necesidad de soporte ventilatorio y desarrollo de complicaciones.⁵

Las guías de tratamiento recomiendan que cuando se presenta repercusión hemodinámica, debe iniciarse tratamiento farmacológico para tratar de cerrar el CAP; en caso de falla, entonces se deberá optar por el cierre quirúrgico.⁶ Los fármacos para el cierre que han mostrado eficacia para el cierre de CAP son antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como indometacina e ibuprofeno; ambos actúan sobre la síntesis de prostaglandinas e inhiben su efecto vasodilatador en el ductus y producen su cierre.⁷ Si bien los dos fármacos tienen tasas de éxito similares, el ibuprofeno tiene menos efectos adversos, principalmente oliguria y hemorragia gastrointestinal.⁸

También con acetaminofén se ha comprobado la eficacia para el cierre de CAP. ⁹-¹⁵ En tres revisiones sistemáticas previas se han evaluado los estudios que comparan su eficacia y seguridad en comparación con el ibuprofeno;¹⁶-¹⁸ sin embargo, en estas revisiones existen problemas metodológicos. Das y colegas¹⁶ limitaron la búsqueda a Medline y PubMed, con lo cual pudo haber omisión de estudios localizados en otras bases de datos. Ohlsson y Shah,¹⁷ en el año 2015, incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cuasi-experimentos. Mientras que en la revisión más reciente de Terrin et al.,¹⁸ se incluyeron ECA, cohortes retrospectivas, series y reportes de casos; en general, estos últimos se consideran de baja calidad por los sesgos inherentes al diseño.

En vista de las limitaciones de las revisiones sistemáticas previas y que se han identificado estudios recientes, surge la necesidad de actualizar la revisión de la literatura. El objetivo de este estudio es comparar la efectividad y la seguridad del acetaminofén con ibuprofeno para el tratamiento de RN pretérmino con CAP.

Material y métodos

Criterios de selección de los estudios. Se incluyeron estudios originales donde se reportan ECA con RN con edad gestacional ≤ 36 semanas con diagnóstico de CAP, en los que se comparó la efectividad y seguridad del acetaminofén con ibuprofeno para el cierre del CAP. Los estudios deberían haber evaluado alguno de los siguientes desenlaces en cuanto eficacia: cierre del CAP, necesidad de segundo ciclo de medicamento, necesidad de cirugía; y como desenlaces de seguridad, hemorragia gastrointestinal, falla renal, oliguria, hepatotoxicidad, hemorragia intraventricular (HIV), displasia broncopulmonar (DBP), enterocolitis necrosante (NEC), retinopatía del prematuro (ROP) y mortalidad. No hubo restricción por idioma, ni por fecha de publicación de los estudios.

Búsqueda. Para la identificación de los estudios relevantes, se realizaron diferentes búsquedas electrónicas en las bases de datos: PubMed/Medline, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), EBSCO Academic Search Complete, Scopus, Biblioteca Virtual en Salud, SciELO, Índice Médico Africano, Índice Médico para la Región Oriental del Mediterráneo, National Databases of Indian Medical Journals (IndMED), Korean Association of Medical Journal Editors (KoreaMed) y en el Instituto para la Ciencia y la Tecnología-(INIST) OpenSIGLE (disponible en http://www.opengrey.edu). Los términos de búsqueda en general fueron acetaminophen, paracetamol, ibuprofen, ductus arteriosus, patent.

También se consultó en la página de Internet para el registro y resultados de ensayos clínicos del Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov) y se llevó a cabo una búsqueda abierta en Google Scholar^®. Por último, también se revisaron las referencias de los estudios seleccionados. La búsqueda se hizo el 11 de noviembre de 2018.

Selección de estudios. Tres investigadores revisaron individualmente los títulos y resúmenes obtenidos de cada base de datos; eliminando los duplicados. Posteriormente, dos investigadores con formación en epidemiología clínica evaluaron de manera independiente los resúmenes y revisaron para verificar el cumplimiento de los criterios de selección. De los resúmenes seleccionados, se consiguieron los artículos completos, los cuales también fueron revisados por dos investigadores.

Cualquier desacuerdo frente a la inclusión de un artículo se resolvió por consenso. Se calculó el coeficiente Kappa (κ) para determinar la concordancia inter-evaluador en la selección final de artículos.

Recolección de datos y evaluación del riesgo de sesgos. De los estudios seleccionados, dos investigadores extrajeron los datos de las variables en estudio de cada uno de los estudios. Esos datos se vaciaron en un formato predefinido que incluyó: país de realización del estudio, características del hospital, edad postnatal al momento del tratamiento, detalles de las intervenciones, tiempo de seguimiento, desenlaces y pérdidas.

Además, se realizó de forma independiente la evaluación de la calidad de los ECA con la herramienta de la colaboración Cochrane para riesgo de sesgos.¹⁹

Se calculó el coeficiente Kappa para la concordancia inter-evaluador. Los desacuerdos fueron dirimidos por un tercer investigador con la misma formación académica.

Análisis estadístico. Para el resumen del efecto de las intervenciones se hizo meta-análisis, se calculó la razón de riesgos o riesgo relativo (RR) y su intervalo de confianza del 95% (IC_95%) a través del método de Mantel-Haensze, mediante modelo de efectos aleatorios, considerando estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Para evaluar la heterogeneidad se utilizó el estadístico I² y la Q de Cochrane, que se consideró significativa con valores superiores de 0.1. Se realizó análisis por subgrupos, suponiendo como fuentes de heterogeneidad: vía de administración de los medicamentos (oral versus parenteral), dosis empleada de acetaminofén (≥ 180 mg/kg versus < 180 mg/kg), edad gestacional (> 28 semanas versus ≤ 28 semanas) y calidad de los estudios (con buena calidad aquéllos que tuvieran bajo riesgo de sesgo en mínimo cuatro de los siete ítems).

Para los diferentes análisis se utilizó el software Review Manager 5.3 (RevMan [Computer program] Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) y Comprehensive Meta-Analysis 2.0 ([Computer software]. 2014. Englewood, NJ: Biostat).

Resultados

Después de eliminar duplicados, de un total de 359 referencias se seleccionaron seis estudios que cumplieron los criterios de selección.¹⁴,¹⁵,²⁰-²³ El proceso de selección de los seis estudios se describe en la Figura 1. La concordancia de la selección entre los evaluadores fue alta (κ = 1.0). En los seis estudios hubo en total 733 participantes, 371 tratados con acetaminofén y 362 con ibuprofeno. La mayoría fue < 34 semanas de gestación. En el estudio de Oncel¹⁵ se incluyeron neonatos con menor edad gestacional y fue frecuente encontrar peso bajo para la edad gestacional. En todos los estudios el diagnóstico de CAP fue definido por ecocardiograma, confirmando la repercusión hemodinámica mediante uno o más de los siguientes criterios: diámetro del ductus >1.4 mm, y relación de la aurícula izquierda y la raíz aórtica (Ai/Ao) >1.2 mm.

Figura 1: Selección de artículos: proceso de búsqueda en las fuentes de información y de la selección final de los estudios primarios. 

En los seis estudios, los fármacos fueron administrados por vía oral, salvo el de El-Mashad,²⁰ que comparó acetaminofén, ibuprofeno e indometacina por vía intravenosa. La administración de medicamentos fue en los primeros cinco días de edad postnatal, excepto Yang y colaboradores,²¹ donde se administró entre el quinto y séptimo día. Con respecto a la dosis, Dang,¹⁴ Oncel¹⁵ y Yang²¹ usaron acetaminofén 15 mg/kg/dosis cada seis horas por tres días e ibuprofeno 10 mg/kg dosis inicial, seguida de 5 mg/kg cada 24 horas por tres dosis en total. Habibi²² utilizó un esquema de menor duración con dosis similares (acetaminofén dos días e ibuprofeno 36 horas). La dosis utilizada en el estudio de Bagheri²³ fue más alta en el brazo del ibuprofeno (20 mg/kg inicial, seguida de 10 mg/kg cada 24 horas por tres días). En todos los estudios se evaluó el cierre del conducto por medio de ecocardiograma, después de 24 horas de finalizar el tratamiento.

Evaluación de la calidad de los estudios

La evaluación del riesgo de sesgo se presenta en la Figura 2. Como se observa, se encontraron sesgos en la generación y ocultamiento de la secuencia de asignación aleatoria, así como en el cegamiento del personal que evaluó las intervenciones. La evaluación ciega del desenlace se describió claramente en dos de los estudios. En ninguno de los estudios se describieron pérdidas. En el estudio de Habibi²² se consideró reporte selectivo de datos, pues no se registraron los desenlaces de seguridad que habían sido planeados. En el reporte de Bagheri²³ se consideró con alto riesgo de otros sesgos, debido a errores de los datos reportados.

Figura 2:  Resumen de la evaluación del riesgo de sesgo: juicio de los autores sobre cada ítem de riesgo de sesgo para cada estudio incluido (derecha). Gráfico del riesgo de sesgos: juicios de los autores sobre cada ítem del riesgo de sesgo presentado como porcentaje a lo largo de todos los estudios (izquierda). 

Conviene señalar que para la evaluación de la calidad de los estudios hubo muy buena concordancia (κ = 0.91) entre los observadores.

Cierre de CAP

Se determinó que no hubo diferencia en el éxito de cierre de conducto entre acetaminofén e ibuprofeno, ya que con el primer fármaco fue de 87.3% y con el segundo fue 84.5%, por lo que en el meta-análisis de los seis estudios no se encontró diferencia estadística (RR = 1.04; IC_95% 0.99-1.09) (Figura 3).

Figura 3: Eficacia del acetaminofén en comparación con el ibuprofeno en el cierre del conducto arterioso persistente. El panel superior muestra los resultados del cierre general en seis ensayos clínicos. En el centro se presenta el cierre con el primer ciclo de medicamentos que fue reportado en cinco de los estudios. En el panel inferior se resumen los hallazgos del segundo ciclo de tratamiento. 

También en la Figura 3 se presentan los meta-análisis de cinco estudios, donde se evaluó el cierre de conducto considerando el número de ciclos. Como se observa, tampoco hubo diferencia entre ambos fármacos. Con el primer ciclo de tratamiento se logró el cierre con acetaminofén en 74.6% de los pacientes y en 68.6% en el grupo de ibuprofeno (RR = 1.08; IC_95% 0.98-1.18). Mientras que con el segundo ciclo de tratamiento, el cierre se alcanzó en 69% y 66.6%, respectivamente (RR = 1.04; IC_95% 0.85-1.26).

Cabe señalar que cuando se hizo meta-análisis de sensibilidad considerando la calidad de los estudios, no se encontraron variaciones de los resultados, entre los estudios con buena o mala calidad metodológica.

También se llevó a cabo sub-análisis de acuerdo con la vía de administración, observando resultados similares; en los cinco estudios que se utilizaron fármacos por vía oral, la eficacia fue de RR = 1.17; (IC_95% 0.71-1.94), mientras que el único estudio por vía intravenosa fue de RR = 1.50; IC_95% 0.68-3.33.

Mortalidad

En tres de los seis estudios seleccionados se reportó mortalidad. Entre los 199 prematuros tratados con acetaminofén hubo 11% de fallecimientos y 8.4% en el grupo de ibuprofeno (RR = 1.46; IC_95% 0.55-3.89). Es conveniente señalar que se detectó heterogeneidad entre estudios de 43% (p = 0.17), lo cual puede estar explicado porque en el estudio de Bagheri²⁶ hubo mayor mortalidad que en los otros dos estudios (Figura 4A).

Figura 4: Seguridad del acetaminofén en comparación con el ibuprofeno en el cierre del conducto arterioso persistente. Se muestran las gráficas de bosque para cada desenlace de seguridad. 

Discusión

En los últimos años se ha investigado acerca del papel del acetaminofén para el cierre del CAP en RN prematuros, por potenciales ventajas sobre la seguridad,²⁴ facilidad de uso, disponibilidad y menor costo.²⁵ En el presente estudio, mediante una revisión sistemática y meta-análisis, se evaluó la efectividad y seguridad del acetaminofén, comparado con ibuprofeno en el tratamiento del CAP en neonatos pretérmino. Si bien en el momento de la realización de este estudio ya existían revisiones sistemáticas anteriores, se consideró necesario actualizar dicha información, dado que había nuevos ECA y porque se detectaron problemas metodológicos en la ejecución de dichas revisiones.¹⁶-¹⁸

A diferencia de los tres estudios previos, en el presente se incluyeron otros cuatro ECA.²⁰-²³ Sin embargo, al igual que en las revisiones sistemáticas previas, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la efectividad del acetaminofén frente al ibuprofeno para el cierre del CAP. Sólo el estudio de Yang²¹ reveló mejores resultados en el cierre con ibuprofeno.

Además, encontramos que el éxito de cierre tras el primer ciclo de medicamento fue de 74.6% para acetaminofén, mientras que para ibuprofeno se encontró en 68.6%. Esta proporción es menor que las reportadas en meta-análisis que comparan indometacina e ibuprofeno, las cuales se calcularon en 76% y 75.8%, respectivamente.¹⁷

Con respecto a la vía de administración de los medicamentos no se detectaron diferencias en la efectividad. Sin embargo, solamente en un estudio se administró por vía intravenosa. Lo anterior tiene relevancia si se tiene en cuenta que los neonatos con CAP pueden estar sin recibir aporte enteral o no toleran la alimentación, por lo que sería necesario el uso de medicamentos parenterales.²⁴,²⁶ Por esta razón, parece necesario llevar a cabo nuevos ECA que comparen el acetaminofén e ibuprofeno por vía intravenosa para confirmar que el acetaminofén es tan efectivo y seguro como el ibuprofeno.

Con respecto a la dosis, en el caso del acetaminofén, el estudio de Habibi²² evaluó una dosis menor, sin que se pueda evaluar su impacto frente a la incidencia de eventos secundarios, ya que este estudio no los incluye en su plan de análisis y resultados.

En la seguridad se observó menor incidencia de hemorragia gastrointestinal con acetaminofén, lo cual fue estadísticamente significativo. Este hallazgo no había sido reportado en los meta-análisis previos. Es probable que este efecto guarde relación con la falta de efecto vasoconstrictor periférico del acetaminofén, lo cual podría favorecer su uso en neonatos con contraindicaciones a los AINE o con riesgo alto de hemorragia gastrointestinal.²⁴,²⁷

Aunque no se encontraron diferencias en la mortalidad, fueron interesantes los hallazgos de Bagheri,²³ en los que se observó una tasa de mortalidad más alta en pacientes que recibieron acetaminofén. Al analizar el reclutamiento, se observó que, en el grupo de ibuprofeno, nueve pacientes habían muerto antes de la asignación aleatoria, en comparación con un paciente en el grupo de acetaminofén, lo que podría explicar que los pacientes más graves murieron antes de la administración de ibuprofeno.

Aunque en los demás desenlaces de seguridad no se encontraron diferencias, conviene señalar que en este estudio no fue posible evaluar la incidencia de insuficiencia renal. Esto es crucial, ya que fue el punto para sugerir la superioridad del ibuprofeno sobre la indometacina.

Una fortaleza de esta revisión es que sólo incluyó ECA, mediante la búsqueda de un número importante de bases de datos, aceptando artículos publicados en literatura gris, además sin restricción en el idioma de publicación de los estudios. Dentro de las limitaciones, fueron sólo seis estudios con un número pequeño de pacientes, lo que soslaya el poder de los hallazgos, especialmente si se tiene en cuenta la baja frecuencia de los desenlaces de seguridad. Sin embargo, los hallazgos son muy similares a los reportados en el 2018, en una actualización de la revisión sistemática y meta-análisis de la colaboración Cochrane.²⁸

Conclusiones

El acetaminofén por vía oral tiene efectividad comparable al ibuprofeno por vía oral para el tratamiento del cierre del CAP en RN pretérmino. En general, la seguridad es también comparable entre uno y otro fármaco, pero con acetaminofén existe menor riesgo de desarrollar hemorragia gastrointestinal.