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Introducción
La familia de genes ASXL está involucrada en la regulación epigenética y transcripcional.1 En los seres humanos está comprendida por tres genes: ASLX1, ASLX2 y ASLX3. En los últimos años se han descrito variantes patogénicas en estos genes asociados a síndrome de Bohring-Opitz (ASXL1), síndrome de Shashi-Pena (SHAPNS, por siglas en inglés) (ASXL2) y síndrome de Bainbridge-Ropers (ASXL3).1
Los pacientes con SHAPNS debutan en la etapa neonatal con problemas en la deglución, hipotonía e hipoglucemia; posteriormente, presentan retraso en el neurodesarrollo y discapacidad intelectual. Fenotípicamente, estos pacientes muestran macrocefalia, cejas arqueadas, ojos prominentes, hipertelorismo y nevus flammeus.2
Presentación del caso
Paciente masculino de 15 años, hijo de padres no consanguíneos, producto de la gesta 8. Nació a las 36 semanas de gestación, con peso de 1,900 gramos; se refiere que desde el nacimiento presentó hipotonía periférica y problemas de deglución. Se detectó hemorragia intraventricular grado 3, posteriormente desarrolló hidrocefalia secundaria, requiriendo tercer ventriculostomía, a los tres años debuta con estado epiléptico y se inicia tratamiento con valproato de magnesio, sin embargo, persiste con crisis generalizadas motoras durante un mes, por lo que se agregó topiramato logrando control de crisis.
En la exploración física actual su peso era de 58 kg (percentil [p] 50), talla 158 cm (p 50), perímetro cefálico 60 cm (p 98). Se observó con frente amplia, pabellones prominentes, cara triangular, cejas rectas, ojos almendrados, ptosis derecha, nariz central, giba dorsal, labios gruesos, paladar alto, retrognatia (Figura 1A y 1B), tórax normolíneo, escoliosis dorsal, precordio rítmico, manos con pliegues palmares profundos. El electroencefalograma fue anormal, detectando foco epiléptico con generalización secundaria; en resonancia magnética de cráneo se determinó septum cavum vergae y en radiografía de columna escoliosis dorsal leve (Figura 1C y 1D). Su edad ósea se encontró retrasada.
Desde el punto de vista de su desarrollo neurológico se identificó con problemas de aprendizaje y se estimó su coeficiente intelectual de 53 por la escala WPPSI; este valor corresponde a una edad de nueve años.
Dadas las manifestaciones clínicas del paciente se solicitó un panel genético, en el cual se reporta (Figura 1E y 1F) una variante de significado incierto en el gen ASXL2, c.2843C>T (p.Ala948Val). Se realizó estudio de extensión familiar, sin encontrar en sus padres dicho cambio.
Aspectos éticos. Los padres y el paciente consintieron la publicación de este artículo.
Discusión
La macrocefalia es motivo frecuente de consulta en pediatría, ya que afecta al 5% de la población. Clínicamente se define como una cabeza con circunferencia occipitofrontal por arriba de dos desviaciones estándar, o bien, cuando es mayor que el percentil 97 para edad y sexo. Se clasifica como primaria o congénita cuando su desarrollo fue en la vida intrauterina, mientras que la adquirida son por causas ocurridas después del nacimiento.
Las causas de la macrocefalia son diversas, que incluyen la forma benigna familiar, ser parte de más de 200 síndromes genéticos, las relacionadas con alteraciones estructurales que conducen a hidrocefalia, o bien, las causas por malformaciones vasculares y tumores.3 En nuestro caso, la coexistencia de macrocefalia asociada a dismorfismo facial, epilepsia y discapacidad intelectual se clasificó como macrocefalia primaria y sindrómica.
Por otro lado, más de la mitad de los pacientes que tienen epilepsia se puede identificar un origen genético.4 Sin embargo, en estos pacientes la decisión para solicitar estudios moleculares se debe sustentar cuando existen otras comorbilidades; en el caso de nuestro paciente fue porque presentaba rasgos fenotípicos anormales y discapacidad intelectual.
ASXL2 es un regulador muy importante en la adipogénesis, osteoclastogénesis y función cardiaca. Desde la descripción de esta entidad por Shashi y colaboradores en el 2017, se han descrito 12 variantes en ASXL2 en pacientes con características clínicas compatibles con SHAPNS (Tabla 1).2,5,6 En nuestro caso se detectó la variante c.2843C>T (p.Ala948Val); a nivel de la proteína, los dos aminoácidos son de naturaleza neutral y no polar, si bien ambos aminoácidos tienen naturalezas similares, en el análisis de alineamiento se evidencia que la valina está ampliamente conservada en las especies (Figura 1). La frecuencia alélica en la Genome Aggregation Database es de 0.009%, y previamente no ha sido asociada a enfermedad.
Tabla 1: Comparación de los casos descritos en la literatura y el probando.
| Shashi et al N = 6 |
Cuddapah et al N = 1 |
Jiao et al N = 1 |
Probando N = 1 |
|
|---|---|---|---|---|
| Variantes patogénicas | c.2424delC (p.Thr809Profs*32) | c.4228T>G (C1410G) | c.2485C>T (p.Gln829*) | c.2843C>T (p.Ala948Val) |
| c.2081dupG (p.Gly696Argfs*11) | ||||
| c.1225_1228delCCAA (p.Pro409Asnfs*13) | ||||
| c.2472delC (p.Ser825Valfs*16) | ||||
| c.2971_2974delGGAG (p.Gly991Argfs*3) | ||||
| c.1288G>T (p.Glu430*) | ||||
| Macrocefalia | 6/6 | No | NR | Sí |
| Peso y talla arriba p 95 | 4/6 | No | No | No |
| Problemas de alimentación | 6/6 | Sí | Sí | Sí |
| Hipotonía | 6/6 | Sí | Sí | Sí |
| Hipoglucemias | 3/6 | Sí | No | No |
| Discapacidad intelectual | 5/6 | Sí | NR | Sí |
| Epilepsia | 2/6 epilepsia | Sí | NR | Sí |
| 2/6 crisis febriles | ||||
| Anomalías faciales | 6/6 hipertelorismo | Cara larga | Hipertelorismo | Frente prominente |
| 6/6 cejas arqueadas | Hipertelorismo | Cejas arqueadas | Ptosis derecha | |
| 2/6 ojos prominentes | Ojos prominentes | Ojos prominentes | Cejas rectas | |
| 2/6 ptosis | Cara triangular | |||
| Nevus flammeus | 6/6 | No | Sí | No |
| Alteraciones musculoesqueléticas | 1/6 escoliosis | Rabdomiólisis | No | Escoliosis dorsal |
| 1/6 cifosis | Fractura de cadera y pie | Cifosis | ||
| 1/6 fracturas múltiples | ||||
| 2/6 osteoporosis | ||||
| Malformaciones cardiacas | 50% comunicación interauricular | No | Persistencia conducto arterioso | No |
| Foramen oval permeable | ||||
| Hipertensión pulmonar | ||||
| Insuficiencia tricuspídea leve | ||||
| Imagen en resonancia magnética | 50% espacios subdurales amplios | Normal | NR | Normal |
| 50% disminución de volumen sustancia blanca | ||||
| Un caso papiloma plexos coroideos |
NR = no se reporta.
Los predictores in silico arrojan los siguientes resultados, SIFT: “Deleterious”, PolyPhen-2: “Probably Damaging”, Align-GVGD: “ClassC55” y MutationTaster: Disease Causing. Dado que no hay reportes de pacientes con esta variante, la frecuencia alélica y la similitud de los aminoácidos, según las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica, se clasifica de significado incierto. El estudio de extensión familiar negativo, sugiere que es una variante de novo y apoya a la patogenicidad del mismo.
