CARTAS AL EDITOR

Prevalencia del polimorfismo 677T del gen MTHFR en una muestra de la población de Nuevo León, México

Señor editor: la hiperhomocisteinemia se ha considerado un factor de riesgo para afecciones cardiovasculares, neoplasias, patologías neuropsiquiátricas y malformaciones congénitas, como los defectos del tubo neural.¹ Actualmente se conoce que las mutaciones en los genes que codifican para las enzimas de las vías metabólicas de la homocisteína pueden ocasionar hiperhomocistinemia, por lo que diversos estudios se han enfocado en analizar la asociación entre los cambios en la secuencia del genoma como causa de hiperhomocisteinemia.² Entre ellos se encuentran las variantes en la secuencia del gen que codifica la enzima metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Hasta 2006 se habían descrito 29 variantes o polimorfismos, cuya funcionalidad varía de 13 a 149% de actividad enzimática.³ El primer polimorfismo identificado fue el cambio de citosina (C) por timina (T) en el nucleótido 677 del gen. Los individuos CC mantienen la secuencia original en ambos alelos; los TT muestran homocigocidad para la mutación y los CT son heterocigotos con un alelo silvestre y otro mutado. Este polimorfismo cambia el aminoácido alanina por valina, con lo que se genera una variante enzimática termolábil cuya actividad está disminuida en más de 50% en estado homocigoto, con la consecuente disminución de los niveles de 5-metiltetrahidrofolato en plasma y aumento de la homocisteína.² La actividad también está disminuida, aunque en mucho menor grado, en los individuos heterocigotos. Se ha reportado que la población mexicana es una de las de mayor prevalencia de la variante T y del genotipo TT en diversos grupos étnicos.⁴ La heterogeneidad en la frecuencia poblacional de nuestro país, y la importancia que esta variante tiene como factor de riesgo en enfermedades de alta morbilidad y mortalidad, nos llevó a analizar su prevalencia en hombres y mujeres sanos de Nuevo León. Se estudiaron 533 individuos –446 mujeres y 87 hombres–, de 12 a 93 años, aparentemente sanos, residentes de Nuevo León, México; previo consentimiento informado se obtuvieron 5 ml de sangre, se extrajo el ADN de los leucocitos, se realizó PCR y digestión con Hinf I. Los individuos con genotipo silvestre (CC) presentan un fragmento de 198 pb; los heterocigotos (CT) tres fragmentos, de 198, 175 y 23 pb, y el homocigoto (TT) dos fragmentos, uno de 175 y otro de 23 pb. La muestra se encontró en equilibrio génico según la ley de Hardy-Weinberg (c²=2.40, p=0.1), con una proporción de homocigotos TT de 19.7% y una distribución similar en ambos géneros (p=0.99). La proporción de heterocigotos CT y homocigotos CC fue de 54.2 y 26.1%, respectivamente. La frecuencia del alelo T en la población de estudio fue de 0.47, 0.46 en mujeres y 0.51 en hombres. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas (p>0.05). La prevalencia de homocigotos TT en el mundo es variable; los estudios en población mexicana están encaminados a identificar la asociación de la variante 677T con la presencia de defectos del tubo neural, preclampsia, padecimientos cardiovasculares y cáncer de colon. Previamente se reportó, en una muestra integrada por 250 mujeres representativas de todo el país, una prevalencia del genotipo TT de 34.8% con una frecuencia alélica de 0.58; este estudio consideró que el grupo de mujeres del norte tenía la más baja prevalencia de la mutación.⁵ Posteriormente, González y colaboradores informaron en Yucatán, estado localizado al sur del país,⁶ de una frecuencia del alelo mutado de 0.54, la más elevada del país hasta ese momento; en otro estudio, se encontró que en la población mestiza de Chihuahua (localizada al norte de México) la frecuencia alélica fue de 0.38 y en la Tarahumara de la misma región de 0.39, lo que nuevamente sugería una frecuencia alélica menor en los grupos del norte del país.⁷ La muestra que estudiamos en el noreste del país mostró una prevalencia del genotipo TT de 19.7% y frecuencia del alelo mutado de 0.47, que son significativamente mayores que en individuos estadunidenses, japoneses y africanos.⁸ La variación en la frecuencia alélica en diferentes zonas de México refleja la heterogeneidad étnica de la población, donde el grado de mestizaje es variable. Analizando las frecuencias alélicas a lo largo de la República Mexicana, podemos postular que existe un gradiente, dado que la prevalencia más alta ha sido reportada en una población del sureste mexicano, Yucatán, con una prevalencia de homocigotos TT de 30%, y la más baja en Chihuahua, al norte del país, al igual que Nuevo León. Dicho gradiente continúa hacia Estados Unidos, en donde la población caucásica de este país posee una menor frecuencia del polimorfismo. Por lo anterior, ciertos grupos de nuestra población podrían tener un alto riesgo para el desarrollo de enfermedades asociadas a hiperhomocisteinemia. Los niveles de folatos sanguíneos tienen un efecto inversamente proporcional con relación a los valores de homocisteína,⁹ por lo que es importante vigilar también los niveles de esta vitamina en pacientes con factores de riesgo. Lo anterior es importante, ya que tales incrementos son comunes y pueden corregirse en forma segura y económica con la administración de ácido fólico.¹⁰

QCB. Ana Alejandra Aguirre-Rodríguez,
Dra. Laura Elia Martínez-de Villarreal,
Dra. María del Roble Velazco-Campos,
BQC. Ernestina Sampallo-Hernández,
Dra. María del Carmen Esmer-Sánchez
lealmar@yahoo.com.mx

Referencias

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2. Goyette P, Summer JS, Milos R, Duncan AMV, Rosenblatt DS, Matthews RG, et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification. Nat Genet 1994;7:195-200.        [ Links ]

3. Martin YN, Salavaggione OE, Eckloff BW, Wieben ED, Schaid DJ, Weinshilboum RM. Human methylenetetrahydrofolate reductase pharmacogenomics: gene resequencing and functional genomics. Pharmacogenet Genomics 2006;16:265-277.        [ Links ]

4. Dávalos IP, Olivares N, Castillo MT, Cantú JM, Ibarra B, Sandoval L, et al. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in mexican mestizo and native populations. Ann Gen 2000;43:89-92.        [ Links ]

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6. González L, García G, Castillo I, Canto J, Orozco L. Frequency of the thermolabile variant C677T in the MTHFR gene and lack of association with neural tube defects in the state of Yucatán, Mexico. Clin Genet 2002;62:394-398.        [ Links ]

7. Chávez DV. Asociación de ácido fólico, homocisteína y polimorfismo genético de la MTHFR con DRN y labio hendido con y sin paladar hendido en Chihuahua (tesis). Chihuahua: Universidad Autónoma de Chihuahua, 2004.        [ Links ]

8. Guéant RM, Guéant JL, Debard R, Thirion S, Hong LX, Bronowicki JP, et al. Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a comparative study in Mexican, West African, and European populations. Am J Clin Nutr 2006;83:701-707.        [ Links ]

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10. Martin YN, Salavaggione OE, Eckloff BW, Wieben ED, Schaid DJ, Weinshilboum RM. Homocysteine lowering trialists collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr 2005;82:806-812.        [ Links ]