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Introducción
La pandemia de Covid-19 ha causado 5.7 millones de muertes confirmadas en el mundo y 308 000 en México hasta febrero 3 de 2022, con un exceso estimado de muertes que puede llegar al doble.1 vacunación se ha considerado como una de las principales maneras de controlarla. En el programa nacional de vacunación en México se han aplicado seis vacunas diferentes: AZD1222 de Astra-Zeneca, BNT16b2 de Pfizer-Biontech, Sputnik V de Gamaleya, Convidecia de CanSino, CoronaVac de SinoVac y AD26 de Johnson & Johnson.
La efectividad de las vacunas es heterogénea2 y puede ser modificada por múltiples factores externos; cabe señalar que, a pesar de que las vacunas han mostrado eficacias o efectividades altas para prevenir hospitalizaciones y muertes,2,3 todas presentan “fallas vacunales”, es decir, infecciones en vacunados. Asimismo, los estudios en fase III de eficacia vacunal para Covid-19 se implementaron en personas sanas, por lo que el desempeño de las vacunas en casos graves se desconoce.
Analizar la asociación entre el antecedente de vacunación y la mortalidad en personas hospitalizadas por Covid-19 permite estimar la utilidad de las vacunas, incluso cuando las personas ya se han infectado y han desarrollado cuadros graves de la enfermedad. Se pueden realizar estimaciones de la efectividad vacunal con diseño de casos de Covid-19 y controles hospitalizados con prueba RT-PCR negativa,4,5,6,7,8,9,10,11,12 lo cual tiene como ventaja poder evaluar los extremos graves de los enfermos.4 El objetivo de este estudio fue estimar la asociación entre el antecedente de vacunación completa, incompleta y la probabilidad de muerte en personas positivas a SARS-CoV-2 hospitalizadas en el tercer nivel de atención de la Secretaría de Salud de México (SS).
Material y métodos
La fuente de información que se utilizó fue la de los reportes semanales de pacientes hospitalizados por Covid-19, entre junio y octubre de 2021, en las dependencias de la Comisión Cordinadora de Institutos Nacionales de Salud y Hospitales de Alta Especialidad (CCINSHAE). La CCINSHAE agrupa a varios hospitales de tercer nivel dependientes de la SS que atienden primordialmente personas graves, con cuadros clínicos complejos y sin seguridad social. Los hospitales incluidos fueron los siguientes: Hospital General Manuel Gea González, Hospital General de México, Hospital Juárez de México, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición y los Hospitales Regionales de Alta Especialidad del Bajío, Ciudad Victoria, Ixtapaluca, Oaxaca y Yucatán. El periodo seleccionado cubre la tercera ola de Covid-19, que fue causada casi en su totalidad por la variante delta del SARS-CoV-2.13 La información sobre la vacunación fue obtenida por reporte de los pacientes o familiares y se incorporó de manera rutinaria en los expedientes clínicos y en el informe de los hospitales participantes.
Todos los pacientes reportados tenían el diagnóstico de Covid-19, ya sea por una prueba positiva de SARS-CoV-2 por RT-PCR, o bien por una prueba rápida de antígeno (Panbio de Abbott). La información se recolectó con la finalidad de observar tendencias en la pandemia, e incluía, de cada paciente reportado, lo siguiente: edad, sexo y comorbilidades (diabetes, obesidad, hipertensión arterial y otras más infrecuentes como inmunosupresión). El análisis de la información se realizó como un procedimiento de vigilancia de la salud pública, especialmente del comportamiento hospitalario y del impacto de vacunación y no se solicitó consentimiento informado por ninguno de los hospitales participantes, ya que se analizaron los reportes al momento de terminar el tercer brote. El proyecto fue aprobado por el Comité Unico de Investigación y Ética en Investigación de la CCINSHAE que otorgó la dispensa del consentimiento informado.
Análisis estadístico
Se analizaron pacientes egresados de los hospitales participantes ya sea por mejoría o defunción. Se ajustaron modelos mixtos de regresión logística (melogit de Stata versión 13.0); la variable dependiente fue la defunción, o bien un combinado de intubación (ventilación mecánica invasiva) o defunción. La variable independiente fue el estado de vacunación (completa, incompleta); esto se comparó con el grupo de las personas no vacunadas. También se valoró la vacunación completa por las vacunas específicas: Astra-Zeneca, Pizer-Biontech, Sputnik V, CanSino, y SinoVac y, de igual manera, se comparó la información contra la de no vacunados. Sólo se identificaron tres pacientes que recibieron la vacuna de Johnson & Johnson y por este motivo se excluyeron del análisis por vacuna.
Los modelos se ajustaron por edad, sexo y número de comorbilidades, modelos que daban resultados similares a los que incorporaban diabetes, obesidad e hipertensión arterial como variables indicadoras. En todos los modelos se ajustó por el mes del año (de junio a octubre de 2021), esto con el fin de controlar por la tasa de vacunación y el riesgo comunitario de infección. En los modelos mixtos de regresión logística se incluyó al hospital como intercepto aleatorio, con el objetivo de tomar en cuenta la correlación entre casos generada por este nivel de nidación y porque esto tiene relación con el riesgo de vacunación y muerte por el hecho de que participan hospitales de varios estados de la república y Ciudad de México. Se excluyeron menores de 20 años (103 en total) que no contribuían con vacunados ni con fallecidos.
Resultados
En total se analizaron 3 565 hospitalizaciones en mayores de 20 años, 205 en junio, 644 en julio, 1 202 en agosto, 871 en septiembre y 542 en octubre. Por hospital, la contribución fue heterogénea, con un promedio de 366 egresados (desviación estándar [DE] de 267) el cual osciló entre 25 pacientes en el Bajío y 806 en Ixtapaluca. Los pacientes tenían una edad promedio de 53 años (DE 17), con una mortalidad hospitalaria global de 41% y la mayoría de los participantes (73%) con alguna comorbilidad, entre las más comunes: obesidad, diabetes e hipertensión arterial. Del total de los pacientes hospitalizados, 34% reportó haber recibido alguna vacuna contra SARS-CoV-2, 17% reportó contar con un esquema completo y 17% con uno incompleto.
Del total, 1 471 pacientes fallecieron y 2 094 egresaron por mejoría. Los fallecidos tenían en promedio ocho años más de edad que los egresados por mejoría, mayor proporción de hombres, mayor frecuencia de comorbilidades y de intubados o admitidos en área de cuidados críticos (cuadro I). La proporción de vacunados fue similar entre el grupo de fallecidos y egresados por mejoría (34%), aunque el grupo de fallecidos tuvo una mayor proporción de cobertura con esquema completo (20%) comparado con los egresados por mejoría (16%). Esto es el resultado de que el grupo de personas que fallecieron tenía un promedio de edad mayor, criterio que se utilizó para priorizar el inicio de la vacunación.
Los diferentes tipos de vacunas recibidas en alguna dosis y en esquema completo fueron Astra 574 y 188, Pfizer 149 y 91, Sputnik V 192 y 96, SinoVac 177 y 122, y CanSino 90. Un total de 20 pacientes reportaron recibir alguna vacuna, pero no pudieron recordar cuál, tampoco contaban con algún registro o comprobante de vacunación.
Cuadro I Características de fallecidos y egresados por mejoría (medias y DE, o bien n y fracción del total). México, junio y octubre de 2021
|
Variable |
Egresados por mejoría (n= 2 094) |
Fallecidos (n= 1 471) |
P |
|
Edad (años) |
49.8 (16) |
57.8 (16) |
<0.001 |
|
Hombres/total |
1 190 (0.57) |
912 (0.62) |
0.001 |
|
Índice de masa corporal (kg/m2) |
29.2 (6) |
29.5 (6) |
0.03 |
|
Intubados o en terapia intensiva |
552/2 008 (0.27) |
853/1 445 (0.59) |
<0.001 |
|
Diabetes mellitus |
444 (0.21) |
461 (0.31) |
<0.001 |
|
Obesidad |
940 (0.45) |
701 (0.48) |
<0.001 |
|
Hipertensión arterial |
450 (0.21) |
441 (0.30) |
<0.001 |
|
Inmunosupresión |
6 (0.002) |
6 (0.004) |
0.79 |
|
Número de comorbilidades |
0.88 (0.84) |
1.1 (0.94) |
<0.001 |
|
Cualquier vacuna y dosis |
695 (0.34) |
496 (0.34) |
0.46 |
|
Esquema completo |
319 (0.16) |
288 (0.19) |
<0.001 |
Comparación por una prueba de T para grupos independientes o por una prueba de ji cuadrada. El índice de masa corporal fue reportado en 63% de los participantes. La n fue la de la tabla salvo cuando se especifique con la variable. Todos de 20 o más años de edad. DE: Desviación estándar.
En modelos mixtos de regresión logística, un esquema de vacunación completa -con cualquier plataforma- tuvo un efecto protector para muerte o intubación de razón de momios (RM) 0.67 e intervalo de confianza al 95% (IC95%) de (0.54-0.83); para la muerte de RM 0.80, IC95% (0.65-0.99) (cuadro II) y una protección de 33 y 20%, respectivamente. Resultados similares para vacunación completa se obtuvieron al utilizar modelos con ajuste por puntajes de propensión generados con las covariables disponibles: RM: 0.70, IC95% (0.57-0.88) y RM: 0.83, IC95% (0.67-1.04) para esquema completo e incompleto.
Cuadro II Esquemas incompletos y completos vs. no vacunación, predicción de muerte-intubación y muerte. México, junio y octubre de 2021
|
RM muerte o intubación |
IC95% |
P |
RM muerte |
IC95% |
P |
|
|
Cualquier vacuna incompleta |
0.90 |
0.73,1.10 |
0.30 |
0.87 |
0.71,1.07 |
0.18 |
|
Cualquier vacuna completa |
0.67 |
0.54,0.83 |
<0.001 |
0.80 |
0.65,0.99 |
0.04 |
|
Modelos vacuna por vacuna con esquema completo | ||||||
|
Astra-Zeneca |
0.75 |
0.54,1.04 |
0.09 |
0.92 |
0.67,1.28 |
0.63 |
|
Pfizer-Biontech |
0.56 |
0.35,0.90 |
0.02 |
0.79 |
0.49,1.26 |
0.32 |
|
Sputnik V |
0.63 |
0.40,0.99 |
0.05 |
0.69 |
0.44,1.09 |
0.11 |
|
Coronavac (Sinovac) |
0.70 |
0.46,1.05 |
0.08 |
0.77 |
0.51,1.15 |
0.20 |
|
Convidecia (CanSino) |
0.71 |
0.44,1.16 |
0.18 |
0.84 |
0.52,1.35 |
0.47 |
Modelos mixtos de regresión logística ajustados por edad, sexo, número de comorbilidades reportadas y mes de hospitalización y hospital como variable aleatoria.
N= 3 440
La edad mayor, el sexo masculino y el número de comorbilidades se asociaron consistentemente con un incremento en el riesgo de morir o de intubación. Los esquemas incompletos de vacunación resultaron con OR cercanos a uno, sin ser estadísticamente significativos. Las cinco vacunas analizadas tuvieron una RM menor a 0.8 para prevenir intubación o muerte, pero con IC95% variables (cuadro II): Pfizer-Biontech 0.56 (0.35-0.90), Sputnik-V 0.63 (0.40-0.99), Astra 0.75, (0.54-1.04), SinoVac 0.70 (0.46-1.05) y CanSino 0.71 (0.44-1.2). Para la prevención de muerte, todas tuvieron una RM más cercana a uno. Con ajuste por puntajes de propensión, las RM con IC95% para las mismas vacunas fueron 0.58 (0.36-0.93), 0.63 (0.39-1.0), 0.80 (0.57-1.1), 0.74 (0.48-1.1), 0.73 (0.45-1.2), respectivamente. Los cuadros III y cuadro IV muestran los grupos por vacunación y varios modelos de ajuste adicionales, que generan estimaciones sobre la protección que no difieren significativamente de las descritas.
Cuadro III Hospitalizados con Covid-19 por estado de vacunación (promedio y desviación estándar o bien n y porcentaje del total). México, junio y octubre de 2021
|
Variable |
Sin vacuna (2 308) |
Incompleta (585) |
Completa* (607) |
|
Edad (años) |
50.7 (16.3) |
50.9 (14.8) |
64.3 (14.1) |
|
Hombres |
1 375 (60) |
335 (57) |
362 (60) |
|
Indice de masa corporal (kg/m2)* |
29.1 (6.0) |
30.2 (6.0) |
29.6 (6.1) |
|
Intubados o en terapia intensiva |
932 (40) |
221 (42) |
247 (41) |
|
Diabetes mellitus |
496 (21) |
151 (26) |
242 (40) |
|
Obesidad |
1 031 (45) |
305 (52) |
276 (45) |
|
Hipertensión arterial |
457 (20) |
258 (27) |
257 (42) |
|
Inmunosupresión |
5 (0.22) |
2 (0.34) |
5 (0.82) |
|
Número de comorbilidades |
0.86 (0.85) |
1.05 (0.88) |
1.3 (0.96) |
|
Fallecidos |
959 (42) |
209 (36) |
288 (47) |
|
Fallecidos o intubados |
1 331 (58) |
304 (52) |
368 (61) |
|
Puntaje de propensión para no vacunarse‡ |
0.70 (0.13) |
0.69 (0.12) |
0.53 (0.18) |
* El grupo de vacunados tenía una frecuencia mayor de individuos con edad avanzada y con factores de riesgo para complicarse (obesidad, diabetes, comorbilidades)
‡Propensity score, obtenido por regresión logística multinomial tomando todas las variables de predicción (edad, sexo, número de comorbilidades, mes del año y hospital)
Cuadro IV Modelos adicionales para evaluar la efectividad vacunal con diferentes esquemas de pareamiento y razones de momios (RM). México, junio y octubre de 2021
|
Modelo |
n |
Vacuna incompleta |
P |
Vacuna completa |
P |
|
Modelos con el comando de Stata t-effects y opciones, vacunación incompleta, completa, comparando vs. ninguna | |||||
|
AIPW |
3 440 |
-0.02 (0.03) |
0.45 |
-0.08 (0.03) |
0.02 |
|
IPWRA |
3 440 |
-0.02 (0.03) |
0.42 |
-0.09 (0.03) |
0.01 |
|
IPW |
3 440 |
-0.03 (0.02) |
0.29 |
-0.08 (0.04) |
0.02 |
|
Modelos con el comando de Stata t-effects y dos categorías de tratamiento (completo vs. nada) | |||||
|
IPW |
2 909 |
- |
- |
-0.08 (0.03) |
0.03 |
|
Pareamiento del vecino más cercano (NNM) |
2 909 |
- |
- |
-0.08 (0.03) |
0.02 |
|
Pareamiento por Propensity score |
-0.053 (0.04) |
0.22 |
|||
|
Modelos con el comando de Stata PSmatch2 y sus opciones (dos categorías de tratamiento, completo vs. nada) | |||||
|
Radius, caliper 0.05 |
2 909 |
- |
- |
-0.05 (0.027) |
0.043 |
|
Kernel |
2 908 |
-0.056 (0.027) |
0.04 |
||
|
Spline |
2 908 |
-0.056 (?) |
|||
|
Regresión lineal local |
2 909 |
-0.052 (0.037) |
0.15 |
||
|
Pareamiento uno a uno |
2 909 |
-0.08 (0.03) |
0.007 |
||
|
K vecinos más cercanos (nearest neighbors, tres categorías) |
2 909 |
-0.069 (0.03) |
0.02 |
||
|
Razones de momios (RM) y errores estándar de modelos logísticos |
|||||
|
Ajuste por propensity score y por 10 bloques pareados por propensity, hospital como efecto aleatorio (RM) |
3 440 |
OR 0.90 (0.09) |
0.347 |
0.72 (0.08) |
0.003 |
|
Ajuste por 10 bloques (pareados por propensity score) y efecto de hospital aleatorio (RM) |
3 440 |
0.93 (0.09) |
0.47 |
0.72 (0.08) |
0.003 |
|
Ajuste por puntaje de propensión, solamente |
3 440 |
0.89 (0.086) |
0.212 |
0.78 (0.08) |
0.016 |
|
Ajuste por puntaje de propensión y las variables que lo generaron (edad, sexo, mes, hospital ncomorb) |
3 440 |
0.89 (0.092) |
0.275 |
0.70 (0.077) |
0.001 |
|
Ajuste por variables predictoras, sin puntaje de protección |
3 440 |
0.90 (0.09) |
0.30 |
0.68 (0.07) |
0.001 |
NNM: nearest neighbor matching; IPW: inverse probability weighting; IPWRA: IPW with regresion adjustment; AIPW: augmented IPW
Varios de los modelos pueden realizarse con los comandos descritos, solamente con un tratamiento dicotómico (completa vs. nada) y otros permiten completa incompleta o ninguna (los que incluyen la muestra completa, AIPWA, IPWRA, IPW, resultando en una estimación muy similar).
La probabilidad de muerte o intubación estimada para el grupo sin vacunación fue de 59.6%
Propensity score: puntaje de propensión, obtenido automáticamente por el programa con resultados muy similares si el puntaje se obtiene a través de una regresión logística multinomial tomando todas las variables de predicción disponibles: edad, sexo, hospital, mes del año y número de comorbilidades. Resultados iguales, si se utiliza un puntaje de propensión con desenlace dicotómico o uno con tres categorias obtenido de una regresión logística multinomial (vacunación completa e incompleta).
Discusión
Analizamos un grupo de 3 565 personas hospitalizadas por Covid-19 en hospitales de tercer nivel con una elevada tasa de letalidad (41%). El esquema completo de vacunación generó una protección de 33% para evitar intubación o muerte y de 20% para evitar la muerte, a pesar de tratarse de casos graves que progresaron a hipoxemia y requirieron hospitalización. Se encontró que el grado de protección es mayor en las personas que estaban hospitalizadas a causa de Covid-19 en comparación con un grupo control de sujetos con prueba negativa. A la par, en el trabajo de Tenforde y colaboradores se encontró que, en 1 983 pacientes hospitalizados por Covid-19 comparados con 2 530 controles con prueba negativa, la protección estimada de un esquema completo con vacuna de mRNA (Moderna o Pfizer-BionTech) fue de 85%, pero se redujo a 66% para evitar progresión a intubación o muerte en fallas vacunales y a 59% para evitar el fallecimiento.4
En nuestro estudio, todas las vacunas específicas mostraron un OR<0.8 para evitar intubación o muerte. Es importante tomar en cuenta que es un estudio observacional, con múltiples diferencias esperables entre el grupo vacunado y no vacunado, que aunque pueden reducirse con ajustes en el análisis multivariado y con puntajes de propensión, es esperable que no se compensen por completo. Adicionalmente, las variables disponibles para ajuste fueron pocas, aunque relevantes y carecemos por ejemplo de indicadores de la gravedad al ingreso, de los días de síntomas y de la variante viral infectante, aunque todas las hospitalizaciones se dieron en la tercera ola de la pandemia en México, dominada totalmente por la variante delta. También desconocemos la cantidad de anticuerpos existentes en cada persona por la vacunación, pero al menos, los pacientes se encontraban en general dentro de los primeros seis meses después del inicio de la campaña nacional de vacunación. Finalmente, el número de personas vacunadas con esquema completo con varias de las vacunas fue de alrededor de 100, con poco poder estadístico para el análisis vacuna por vacuna.
En pacientes graves con SARS-CoV-2 encontramos que el antecedente de vacunación completa con los esquemas ofrecidos en México ofrecido protección contra muerte e intubación. Estos resultados sugieren que las vacunas utilizadas en México son efectivas, particularmente cuando el esquema de vacunación es completo.
