ANTECEDENTES

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por sinovitis crónica, daño del cartílago y hueso, con grados variables de discapacidad. La enfermedad periodontal y el tabaquismo son factores de riesgo ambientales. Al menos cinco diferentes sistemas de anticuerpos dirigidos a autoantígenos están implicados en la patogénesis de la enfermedad. Los factores reumatoides IgM (FRs) son los principales factores reumatoides en artritis reumatoide y se detectan en 60-80% de los pacientes. Títulos altos de factor reumatoide se vinculan con erosiones óseas y pronóstico adverso, esto indica que el factor reumatoide juega un papel importante en la patogénesis de la enfermedad. Desde 1940, el factor reumatoide ha sido un marcador de artritis reumatoide y sigue formando parte de los criterios de clasificación para el diagnóstico de este padecimiento.

Dos formas de modificación postraduccional de proteínas inducen autoanticuerpos: citrulinación y carbamilación.

Hoy día, los autoanticuerpos con mayor especificidad (98-100%) en artritis reumatoide son los que se dirigen contra proteínas citrulinadas (ACPAs), analizadas como péptidos cíclicos citrulinados. La citrulina y la homocitrulina son dos aminoácidos no esenciales químicamente relacionados. La peptidilarginina se convierte en peptidilcitrulina en presencia de enzimas dependientes de calcio, peptidilarginina desaminasas o PADs (principalmente PAD2 y PAD4). Los productos del gen PAD son enzimas que generan nuevos epítopes potenciales que se fijan a proteínas del complejo HLA vinculadas con artritis reumatoide. La autoinmunidad a PAD, como el factor reumatoide y ACPA, precede el principio clínico de artritis reumatoide y se asocia con positividad a ACPA. La carbamilación es otra modificación postraduccional mediada por cianato, que modifica residuos de peptidillisina para formar peptidilhomocitrulina.^1-3 La concentración de cianato aumenta con el tabaco e inflamación. Como la citrulina y la homocitrulina no son aminoácidos esenciales, el cambio en la estructura y función de las proteínas genera nuevas determinantes antigénicas y como consecuencia la inducción de autoanticuerpos.

ACPA puede reconocer varios antígenos citrulinados en el citrulinoma del líquido sinovial, que incluye: colágena tipo 11, vimentina, alfa-enolasa, histonas, péptidos citrulinados derivados del antígeno nuclear del virus de Epstein-Barr (EBNA 1, 2),^4,5y fibrina (el fibrinógeno es el precursor soluble). Aunque el verdadero blanco de los ACPA no está bien determinado.

¿La artritis reumatoide positiva a ACPA y negativa a ACPA son la misma enfermedad?^6-9

No. ACPA es un marcador sumamente específico paraartritis reumatoide y se ha reportado que puede utilizarse para clasificar la artritis reumatoide en dos subclases diferentes: negativa a ACPA y positiva a ACPA. La artritis reumatoide positiva a ACPA está relacionada con alelos HLA-DRβ1 con epítope compartido. El epítope compartido es una secuencia de aminoácidos común en las moléculas HLA-DR en los residuos 70-74 de la cadena HLA-DRβ1. Un estudio mostró que los pacientes con artritis reumatoide negativa a ACPA y erosiones radiográficas no se relacionaron con el genotipo HLA-DRβ1 con epítope compartido, lo que apoya la idea que la artritis reumatoide negativa a ACPA es genéticamente distinta de la artritis reumatoide positiva a ACPA. El alelo PTPN22 con polimorfismo de nucleótido ÚNICO (R620W) duplica el riesgo de artritis reumatoide positiva a ACPA, pero no de la artritis reumatoide negativa a ACPA.¹⁰

Así que TÚ quieres ser la estrella de los autoantígenos citrulinados.

Mercado U. Artritis reumatoide ACPA tiene alta sensibilidad y especificidad para artritis reumatoide, pero su verdadero blanco fisiológico, entre varias proteínas citrulinadas, no está bien definido. El fibrinógeno/fibrina citrulinado (Fbc) es abundante en el tejido y líquido sinovial inflamado y se han detectado anticuerpos IgG a Fbc humano, que tienen valor diagnóstico y pronóstico en artritis temprana. Ambas pruebas, ACPA y Fbc, son especialmente ÚTILES en sujetos con artritis reumatoide temprana negativa a factor reumatoide IgM.¹¹ Datos experimentales también apoyan el papel del Fbc en artritis reumatoide. El Fbc es capaz de inducir artritis en ratones transgénicos DR4-IE. La enfermedad inducida se caracterizó por hiperplasia sinovial y anquilosis, pero poco infiltrado de neutrófilos, comparado con ratones transgénicos DR4-IE inmunizados con Fb no citrulinado.¹² Más evidencia¹³ demostró la existencia de inmunocomplejos circulantes que contienen Fbc en el plasma y tejido sinovial inflamado. Estos inmunocomplejos estimulan la respuesta inflamatoria por activación del complemento atrayendo y activando neutrófilos y células mononucleares. De esta manera, ACPA contribuye a la perpetuación de inflamación articular y a la cronicidad y severidad de la artritis reumatoide.

Un metanálisis ¹⁴ que incluyó anti-Pcar y anti-Fbc mostró que ambos son sumamente específicos para el diagnóstico de artritis reumatoide. La sensibilidad, especificidad y razón de verosimilitud (likelihood ratio) positiva y negativa de anti-Pcar fueron de 43%, 94%, 9.9 y 0.59, respectivamente, mientras para anti-Fbc fueron 68%, 95.8%, 16.1 y 0.29, respectivamente. Estos hallazgos muestran buena especificidad de ambos, pero la sensibilidad de anti-Pcar es baja y la razón de verosimilitud es menos relevante por ser menor de 10.

CONCLUSIÓN

La artritis reumatoide es una enfermedad compleja. Varios factores intervienen, entre ellos genéticos, ambientales y anormalidades inmunológicas. La citrulinacion no es específica de la artritis reumatoide, más bien es un proceso dependiente de inflamación.¹⁵ Los pacientes con miositis, amigdalitis y enfermedad inflamatoria intestinal muestran citrulinación en biopsias de tejidos inflamados. Los autoanticuerpos están presentes meses o años antes de la manifestación clínica de la enfermedad, algunos circulan como inmunocomplejos (factor reumatoide IgM contra porción Fc de IgG, IgG + fibrinógeno citrulinado), lo que indica que se ha perdido la tolerancia y que sólo falta un agente de disparo en sujetos con susceptibilidad genética. ¿Quién detendrá la lluvia?