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ANTECEDENTES
La leucemia forma parte de un sinnúmero de malignidades hematológicas que afectan la diferenciación celular de los leucocitos monunucleares y de los polimorfonucleares que se desarrollan en la médula ósea, esta enfermedad puede clasificarse de acuerdo con las características morfológicas, citoquímicas e inmunológicas que expresen los blastos del paciente.1 De acuerdo con estas características en 1995 el Grupo Europeo para la Clasificación Inmunológica de la Leucemia clasificó las leucemias como linfoides si afectan a los linfocitos, con linaje B o T, según el tipo de linfocito afectado o, por el contrario, si se afecta el progenitor mieloide común se denominó leucemia mieloide, con subtipos de presentación a monocito, eosinófilo, neutrófilo y basófilo; mientras que si se afectaba el componente mieloide y linfoide, se estaba ante una leucemia aguda bifenotípica.2 De éstas, 75% corresponde a leucemia linfoide aguda, mientras que 20-25% a la leucemia mieloide aguda.3
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como anemia, trombocitopenia, dolores óseos, sangrado, procesos infecciosos, hepatoesplenomegalia, entre otros, son consecuencias del proceso de infiltración de los blastos en la médula ósea que corresponden a la primera sospecha clínica de esta enfermedad.4
El tratamiento de los pacientes con leucemia linfoide aguda depende del diagnóstico citogenético de la lesión, es decir, está adaptado al riesgo de cada uno. Entre ellos está el trasplante alogénico de médula ósea y tratamiento con quimioterapia que consta de tres fases, que son la inducción, consolidación y mantenimiento, con tratamientos que son, incluso, de dos años. Cada día se hacen investigaciones que desarrollan nuevos métodos terapéuticos, un claro ejemplo de esto es la inmunoterapia con células TCAR (chimeric antigen receptor-modified T-cell).5,6
El propósito de este artículo es realizar una revisión del tratamiento actual y los nuevos tratamientos que están siendo desarrollados o implementados en esta materia.
Epidemiología
Las leucemias agudas representan alrededor de 10 a 15% de las malignidades hematológicas, tienen tasa de incidencia mundial aproximada de 6 por 100,000 habitantes por año. Se estima que en Colombia existen cerca de 497 casos por año. En la actualidad las leucemias son la primera causa de cáncer pediátrico, seguidas de las malignidades en el sistema nervioso central y los linfomas.5 La edad de manifestación varía según el tipo de leucemia, en el caso de la leucemia linfoide aguda que tiene tasa de incidencia de 1 a 1.5 por 100,000 personas, afecta con mayor frecuencia a niños, representa 25% de todas las enfermedades malignas en menores de 15 años.5,7,8 Mientras que a la leucemia mieloide aguda, que tiene tasa de incidencia de 2.7 por 100,000 personas, se le atribuyen dos rangos de manifestación, antes de los 2 años y después de los 15 años, afecta con menor frecuencia a los niños.7,8
De acuerdo con la Sociedad Americana de Cáncer, se estima que en 2012 en Estados Unidos se diagnosticaron 19,800 pacientes con leucemia, la leucemia mieloide aguda fue más frecuente con 13,800, seguida de la leucemia linfoide aguda con 6000.8 Debido a los nuevos avances en cuanto al diagnóstico y tratamiento, la supervivencia de los pacientes con leucemia linfoide aguda ha aumentado de 10 a 90% desde el decenio de 1960 hasta la actualidad; no obstante, existe un grupo de pacientes que fracasan con el tratamiento, que varía de 10 a 20%.4
Aunque las malignidades hematológicas representan un desafío diagnóstico y terapéutico, también son de gran importancia para la salud pública, debido a que la muerte en edades tempranas se ve afectada por indicadores de letalidad, como el estrato socioeconómico, tipo de tratamiento y acceso a los servicios de salud, que a la larga generan un efecto biopsicosocial en las familias y los niños afectados.5
Fisiopatología
La hematopoyesis es un proceso de división de los progenitores celulares en dos líneas: durante este proceso, pueden ocurrir mutaciones que, al acumularse, generan el amplio grupo de enfermedades conocido como leucemias agudas.8 Así, las células madre hematopoyéticas multipotenciales normalmente se diferencian en linaje mieloide o linfoide B o T a través de un proceso de maduración complejo que está influenciado por muchos factores de transcripción específicos, este proceso depende de los niveles de expresión de estos factores de transcripción y sus interacciones entre sí.9 Estudios moleculares han revelado que mutaciones específicas que afectan la activación de vías de señalización y la supervivencia celular están implicadas en la aparición de leucemia, donde prolifera una clona celular mutada.10
Leucemia mieloide aguda
Se han identificado anomalías citogenéticas recurrentes en la leucemia mieloide aguda, incluidas translocaciones que dan como resultado proteínas de fusión oncógenas y variantes de número de copias cromosómicas, muchas de las cuales son de importancia pronóstica para los pacientes.11 La investigación sobre el origen de la leucemia mieloide aguda sugiere que las mutaciones podrían clasificarse en dos grandes grupos: mutaciones que perjudican la diferenciación normal y mutaciones que aumentan la proliferación, deterioran la muerte celular o ambas.12
Aunque la exposición ambiental a radiación no se considera un factor predisponente para la aparición de este tipo de leucemia, la leucemia mieloide aguda puede resultar de una enfermedad hematológica previa o de terapias prescritas para tratar otras malignidades que dañan el ADN, pudiendo generar mutaciones en las células hematopoyéticas.13 Uno de estos mecanismos es el regulador negativo del ciclo celular CDKN2D, donde las proteínas de fusión de los receptores de ácido retinoico alfa (RARα) se unen a la re gión promotora del gen del CDKN2D generando una expresión disminuida de este receptor en la leucemia promielocítica.14 Algunas de las mutaciones más comunes que predisponen a la aparición de leucemia mieloide aguda incluyen el gen TP53, así como otros genes mutados en líneas germinales, como CEBPA, ETV6, GATA2, RUNX1, TERC y TERT.13
Leucemia linfoblástica aguda
Anormalidades genéticas, como el cromosoma de Filadelfia, alteraciones similares a éste, hipodiploidía, reorganizamiento del gen MLL y amplificación intracromosomal del 21 se han vinculado con peor pronóstico en este tipo de leucemia.13 Otro mecanismo molecular para la aparición de la leucemia linfoide aguda es el gen de fusión PAX5-JAK2, de especial importancia en la leucemia linfoblástica aguda de células B, en la que la unión del PAX5, un programador transcripcional, y el JAK2, una proteína cinasa que activa una vía de señalización, generan alteración de la regulación celular y promueven la leucemiogénesis.15
Leucemia de linaje ambiguo
La diferenciación normal de las células progenitoras en un solo linaje específico es el resultado de la regulación exitosa a múltiples niveles de la expresión del factor de transcripción.16 La leucemia de linaje ambiguo probablemente surge de la disregulación de los mecanismos que determinan la especificidad del linaje de las células, ya sea a través de interrupciones genéticas que ocurren en una secuencia temporal específica, o alteraciones epigenéticas.17
Si bien las mutaciones genéticas tienen claramente un papel clave en las leucemias agudas, la creciente evidencia indica que las alteraciones epigenéticas también contribuyen a la patogénesis de la enfermedad.18
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones que pueden tener inicialmente los pacientes con leucemia son amplias y, en su mayor parte, inespecíficas.8 La manifestación puede variar entre los pacientes pediátricos y los adultos; sin embargo, en algunos casos uno de los síntomas más comunes es la fiebre.19 Sin importar el tipo, es usual la aparición de fatiga, dolor, insomnio, pérdida de apetito, náuseas y vómito, estos dos últimos especialmente asociados con el inicio del tratamiento.20 Además, una característica común son las manifestaciones ligadas con la afectación de la médula ósea, que genera la proliferación de blastos leucémicos, provocando síntomas constitucionales asociados con anemia, sangrados y moretones que pueden ser producto de la trombocitopenia.8 Además, algunos estudios reportan que 10-20% de los pacientes diagnosticados con algún tipo de leucemia muestran síntomas psicológicos, como ansiedad o depresión.20
En términos clínicos, los pacientes que padecen leucemias de linaje ambiguo muestran la combinación habitual de insuficiencia de la médula ósea con fatiga, hemorragia e infecciones recurrentes debido a la anemia, trombocitopenia, leucocitos de bajo funcionamiento y la supresión inmunitaria que ocurre con la mayor parte de las leucemias,21,22 mientras que la insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva es una manifestación que debe tenerse en cuenta en las etapas tempranas de la leucemia mieloide aguda, porque la leucostasis y la infiltración pulmonar leucémica pueden llevar a esta complicación antes del inicio de la quimioterapia.23
Leucemia mieloide aguda
La leucemia mieloide aguda comprende diversas malignidades hematológicas heterogéneas que, al ser la segunda leucemia más común en adultos, principalmente en el adulto mayor, representa una afección muy importante que, al igual que todas las enfermedades existentes, debe tratarse adecuadamente.24 El tratamiento convencional consta de dos fases: una de inducción y otra de tratamiento posterior a la remisión.25 La leucemia mieloide aguda se relaciona con múltiples mutaciones, que pueden ayudar a establecer el pronóstico de cada uno de los pacientes.26,27 La Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN) recomienda que para la elección del tratamiento de cada paciente, se tengan en cuenta las mutaciones presentes en cada uno.24 Además, se debe tener presente y dar el cuidado requerido a los pacientes con complicaciones secundarias a la enfermedad o a su tratamiento, como la disminución marcada de células sanguíneas, en la que los hemoderivados se convierten en nuestro mejor aliado.25,28 También en ellos debe vigilarse la existencia de fiebre, para iniciar de manera temprana la administración de antimicrobianos y así prevenir complicaciones infecciosas y la mortalidad asociada con éstas.29
Terapia de inducción
En la elección de tratamiento es de vital importancia tener en cuenta la edad del paciente.25 Los regímenes más prescritos de quimioterapia de inducción combinan antineoplásicos, como la citarabina con una antraciclina.30
Terapia posremisión
Es importante continuar tratamiento luego de la remisión de la enfermedad, porque, en caso contrario, todos los pacientes tienen alto riesgo de recaída.25 Para la elección del tratamiento, es de suma importancia la edad del paciente y las características citogenéticas y moleculares de la enfermedad.31
Recaídas
En los pacientes que experimentan recaídas, debe administrarse tratamiento de salvamento; debe tenerse en cuenta la duración de la primera remisión completa porque ésta nos da información de pronóstico, si es mayor de 12 meses puede afirmarse con cierto grado de certeza que es una recidiva sensible a fármacos y tiene la oportunidad de alcanzar remisión completa incluso con la terapia previa con la que se logró la remisión completa previa.25 En caso contrario, es decir, los pacientes con recaída menor a 12 meses después de la primera remisión completa deben someterse a trasplante de médula ósea alogénico. En caso de que no se encuentre donante compatible por HLA (antígeno leucocitario humano) o que no sean aptos a trasplante alogénico de médula ósea, como la mayoría de los pacientes mayores de 60 años, deben considerarse los nuevos tratamientos.25,31
Nuevos tratamientos
El descubrimiento de nuevas mutaciones ha impulsado el desarrollo de nuevas terapias, como los agentes capaces de inhibir proteínas mutantes, compuestos con objetivo epigenético, inhibidores de la proliferación celular, inhibidores de la proliferación celular, entre otros.25,30 Entre los nuevos compuestos, que tienen objetivo epigenético se encuentran la azacitidina, un agente desmetilador de aplicación subcutánea y bien tolerado, que no es curativo si se administra en monoterapia.32,33 Sin embargo, en el estudio de Powers y su grupo se administró ese fármaco como terapia de salvamento en un paciente con leucemia mieloide aguda resistente luego de dos regímenes de inducción con quimioterapia que logró respuesta completa.34
En el estudio realizado por Fenaux y su grupo, la azacitidina demostró incrementar la supervivencia y reducir morbilidades en pacientes con conteos de blastos en médula ósea entre 20 y 30%.35 En el estudio de Lao y su grupo se evidenció que los pacientes mayores en tratamiento con azacitidina comparado con quimioterapia intensiva tuvieron menor número de hospitalizaciones y de episodios infecciosos.36
Otro agente desmetilador es la dencitabina, que se está prescribiendo a adultos mayores que no son aptos para recibir los regímenes de quimioterapia intensiva, porque ha demostrado repercutir en la mortalidad, tiene tasas altas de respuesta parcial y completa, incluso en mayor grado que la quimioterapia intensiva en este grupo etario.37 El gentuzumab es otro agente novedoso que puede ser útil en este contexto, es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD33 y un agente antineoplásico: N-acetil gamma caliqueamicina, aprobado por la Dirección de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA) en 2017 para el tratamiento de leucemia mieloide aguda en monoterapia o en combinación con citarabina y daunorrubicina.38 Gracias a la existencia del anticuerpo monoclonal, el fármaco actúa solo en aquellas células que expresen CD33, disminuyendo así la citotoxicidad en células sanas del paciente. El gentuzumab al agregarse al régimen estándar de quimioterapia en pacientes con leucemia mieloide aguda que no han recibido tratamiento previo ha demostrado ser seguro y eficaz.39
Como se expresó anteriormente, los marcadores moleculares y características citogenéticas pueden dar la pauta para la elección del tratamiento, en vista de ello, la FDA en 2017 también aprobó la administración de midostaurina para la mutación FLT-3 y el enasidenib para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda con CPX-351, leucemia mieloide aguda resistente con mutación de isocitrato deshidrogenasa.40
Leucemia linfoide aguda
Debido a que la leucemia linfoide aguda es una enfermedad heterogénea con muchos subtipos distintos, no existe un enfoque uniforme para la terapia antileucémica.41 Cada vez más, el tratamiento está dirigido a subgrupos biológicamente distintos, generalmente, basado en el patrón citogenético. El tratamiento contra la leucemia linfoide aguda consiste en regímenes que constan de varias fases: inducción, consolidación intensificada, mantenimiento y profilaxis del sistema nervioso central.41,42
Fase de inducción
Fase inicial del tratamiento cuyo objetivo es alcanzar la remisión completa, traducida en la erradicación de > 99% de las células leucémicas iniciales, conseguir < 5% de blastos (o ambos) y restaurar la hematopoyesis normal.41,43 Por lo general implica la administración semanal de vincristina durante tres a cuatro semanas, corticoesteroides diarios (prednisona, prednisolona o dexametasona) y asparaginasa.44 En el contexto de los pacientes con cromosoma Filadelfia, se ha observado mejor pronóstico cuando se prescribe tratamiento de inducción con los inhibidores de tirosina cinasa, como el imitinib o dasatinib junto con el agente quimioterapéutico.45,46
Terapia de intensificación
Comprende la administración de un tratamiento intensivo inmediatamente tras finalizar la inducción, que puede durar cuatro a ocho meses, su objetivo es erradicar las células leucémicas residuales que han sido resistentes al tratamiento de inducción, contribuyendo con ello a disminuir el riesgo de recaída.43,47 Los regímenes a menudo incluyen: citarabina, metotrexato, antraciclinas, ciclofosfamida y etopofosfamida.47
Mantenimiento
Los pacientes con leucemia linfoide aguda por el riesgo de padecer enfermedad mínima residual requieren tratamientos cuya duración debe ser de 2 a 2.5 años para detectar y evitar recaídas.48,49 El tratamiento estándar de mantenimiento es ambulatorio y consiste en la administración de 6-mercaptopurina a diario, metotrexato semanal y vincristina periódica.48,49
Las terapias de mantenimiento deben adaptarse a los subtipos inmunológicos de leucemia linfoide aguda. Por ejemplo, en la tipo B madura, no se requiere mantenimiento en general, mientras que en la de linaje T y B, la terapia de mantenimiento es necesaria. Asimismo, en la leucemia linfoide aguda con cromosoma Filadelfia positiva, el mantenimiento debe incluir un inhibidor de la tirosina cinasa BCR/ABL.50
Profilaxis del sistema nervioso central
Si no se realiza terapia profiláctica dirigida al sistema nervioso central, alrededor de 30% de los adultos con leucemia linfoide aguda padecerán leucemia del sistema nervioso central, puesto que las células que sobrevivan allí pueden convertirse en un foco para una posterior recaída sistémica.49,50 Para evitar esto, debe darse tratamiento que no se vea afectado por la barrera hemato-encefálica, como las punciones lumbares frecuentes con quimioterapia intratecal, radioterapia craneana y la terapia sistémica a dosis altas de metotrexato o combinaciones con arabinósido de citosina, glucocorticoides o ambos.43,50
Trasplante hematopoyético
El trasplante hematopoyético es parte esencial del tratamiento de los pacientes con leucemia linfoide aguda, indicado en los pacientes con criterios de muy alto riesgo y los que sufren recaídas o positividad de la enfermedad mínima residual. En términos generales, las indicaciones de este tratamiento se enumeran en el Cuadro 1.
Cuadro 1 Indicaciones para el trasplante hematopoyético en pacientes con leucemia linfoide aguda
Nuevos tratamientos
Los tratamientos inmunodirigidos con anticuerpos monoclonales o células T activadas han demostrado efectos antitumorales alentadores en pacientes con leucemia linfoide aguda.53,54 Los anticuerpos monoclonales dirigidos a los antígenos específicos de las células leucémicas se ligan a un agente quimioterapéutico que solo se administra a las células tumorales que expresan el antígeno específico, lo que permite la exposición mínima del tejido normal a la quimioterapia y reduce los efectos secundarios tóxicos.53,55 Ejemplo de estos nuevos tratamientos son el rituximab y ofatumumab, anticuerpos monoclonales anti-CD20 o los anticuerpos monoclonales contra CD22 vinculados con agentes, como caliqueamicina o epratuzumab en la leucemia linfoide aguda recurrente.50,55 Otro agente aprobado por la FDA es la inotuzumab que parece tener un papel importante en el tratamiento de las recaídas de leucemia linfoide aguda, ya sea como primera línea o en combinación con bilinatumumab.53,55,56
Asimismo, se habla mucho de los chimeric antigen receptor modified T cells (CAR-T cells por sus siglas en inglés), que son específicos para linfocitos B CD19+.43,50 Se trata de linfocitos T del paciente a los que se les induce la expresión de un receptor antigénico quimérico que incluye un anticuerpo anti-CD19 unido a un dominio de señal intracelular en el linfocito T.55 Una vez que los linfocitos se infunden al paciente, este dominio coestimulatorio activa al linfocito T para que ataque a las células leucémicas CD19+ y las lisen.55 Los resultados publicados por el grupo de Grupp en Filadelfia describen un total de 27 remisiones completas de 30 pacientes que habían sido previamente tratados.43,55,57 A los seis meses de iniciar el tratamiento, 68% de los pacientes continuaba en remisión.43 Sin embargo, este tratamiento y su relación riesgo-beneficio deben estudiarse más ampliamente debido a que la terapia con células CAR-T puede ser sumamente tóxica; provocando el síndrome de liberación de citocina.50
Otros investigadores le han dado otro enfoque al tratamiento. Por ejemplo, en la leucemia linfoide aguda, el microambiente de la médula ósea proporciona señales de crecimiento y supervivencia que pueden conferir resistencia a la quimioterapia.58 El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) inhibe potentemente la linfopoyesis dirigiéndose a las células del estroma que comprenden el nicho linfoide en la médula ósea. Un estudio realizado por Uy y su grupo, publicado en 2015, mostró que, de 13 pacientes tratados, 3 lograron la remisión completa para una tasa de respuesta global de 23%.58 Sin embargo, en la mayor parte de los pacientes con leucemia linfoide aguda recidivante/resistente, la expresión de estos genes se suprimió marcadamente al inicio del estudio.58
Leucemia aguda de linaje ambiguo
Existen varias opciones al momento de prescribir un tratamiento, pero al ser la incidencia de esta enfermedad tan baja, es difícil lograr un consenso sobre cuál es la estrategia más apropiada al tratar a estos pacientes. Hoy día el método al que más se recurre es la quimioterapia.22
En estos casos es importante tener en cuenta si el paciente tiene o no anomalía del cromosoma Filadelfia. Si el estudio citogenético arroja como resultado que no hay anomalía, los expertos sugieren realizar el enfoque teniendo en cuenta la edad del paciente. En menores de 40 años se prescribe terapia de inducción con un régimen compuesto por: vincristina, esteroides y asparaginasa durante tres a cuatro semanas en dosis pediátricas.59 En estos pacientes debe obtenerse una muestra de médula ósea al comienzo del tratamiento para determinar si éste está cumpliendo con los objetivos planteados y también para detectar enfermedad mínima residual.60 Para los pacientes mayores de 40 años el régimen prescrito es el mismo, solo que en dosis de adultos, con el que se alcanza en 80% de los casos la remisión completa, según reportes de la bibliografía.61,62
Por el contrario, si el análisis citogenético determina que el paciente tiene cromosoma Filadelfia positivo, el abordaje principal es por medio de quimioterapia, adicionándole imatinib porque, según reportes de la bibliografía, con este medicamento en específico se ha visto un efecto positivo en la supervivencia de los pacientes.63
En cuanto al trasplante de células hematopoyéticas, idealmente debe realizarse en pacientes que ya alcanzaron la remisión total luego de la fase de quimioterapia.64 Sin embargo, no todos los pacientes cumplen con los criterios para someterse al procedimiento mencionado, por lo que, en estos casos, los expertos recomiendan prescribir esquema de quimioterapia de consolidación teniendo en cuenta la edad de los pacientes, pues se ha visto que en pacientes jóvenes (menores de 35 años) el efecto en la supervivencia del trasplante de células hematopoyéticas es mayor, pero en mayores no se diferencia de la quimioterapia.65
CONCLUSIÓN
La leucemia comprende un grupo heterogéneo de malignidades hematológicas causadas por la alteración de la diferenciación y maduración de los leucocitos debido a mutaciones. Según el Grupo Europeo para la Clasificación Inmunológica de la Leucemia se clasifican en linfoide, mieloide o de linaje ambiguo, según la célula progenitora afectada.
La leucemia linfoide aguda afecta con mayor frecuencia a los niños, mientras que la leucemia mieloide aguda afecta con mayor frecuencia a los adultos.
El cuadro clínico suele ser muy heterogéneo; sin embargo, entre los síntomas más comunes encontramos fatiga, dolor, insomnio, pérdida de apetito, náuseas, vómitos, sangrados, hematomas e infecciones recurrentes.
El tratamiento de las leucemias agudas requiere un manejo integral, que proporcione tratamiento y prevención de las complicaciones relacionadas con la enfermedad por sí misma o con su tratamiento, donde es clave el papel de los hemoderivados y la profilaxis de infecciones.
Para la elección del tratamiento más adecuado, ya sea durante la fase de inducción, de mantenimiento o salvamento, es de vital importancia tener siempre presente la edad del paciente, antecedentes patológicos y las características citogenéticas y moleculares, porque gracias al descubrimiento de nuevas mutaciones, se han podido desarrollar nuevos tratamientos, que en muchas ocasiones permiten realizar una terapia dirigida para afectar el menor número de células sanas del individuo y, por ende, son mucho mejor toleradas. Algunas de estas terapias luego de ser estudiadas fueron aprobadas recientemente por la FDA para el tratamiento de pacientes.
