Introducción

El síndrome de Turner (ST) es causado por una monosomía del cromosoma X, cuya fórmula cromosómica más frecuente es 45,X y todos los individuos presentan fenotipo femenino; fue descrito en 1938 por el endocrinólogo Henry Turner¹, posteriormente Ford et al. asociaron el ST con la ausencia del segundo cromosoma sexual en 1959², se presenta en 1/2,500 recién nacidas vivas³ y entre las características más comunes se encuentran talla baja, disgenesia gonadal, cardiopatías, infertilidad y nefropatías⁴. Se calcula que el 3% de los embriones tienen ST y que solo el 1% de estos embriones logra sobrevivir; por otro lado, alrededor del 50% de las pacientes con este síndrome son mosaicos, lo que sugiere que la supervivencia de los fetos con cariotipo 45,X es incluso menor al 1%⁵.

El mejor entendimiento de estos mecanismos puede mejorar la atención de estas pacientes desde etapas muy tempranas, mejorando también su calidad de vida, ya que las alteraciones celulares y moleculares observadas durante la etapa prenatal tienen un impacto en su salud hasta la vida adulta (además del alto porcentaje de aborto).

Alteraciones prenatales

En un estudio realizado por Surerus et al. se analizaron varias características ultrasonográficas en fetos con cariotipo 45,X donde se observó que el 62.2% de ellos presentó alteraciones cardiacas y una translucencia nucal más elevada con respecto a los fetos que no tenían alteraciones cardiacas⁶. Con relación a lo anterior, se ha observado una mayor prevalencia de higroma quístico en embriones con alteraciones cromosómicas, incluido el ST, así como una mayor relación entre el ancho del higroma quístico con el diámetro biparietal en fetos con alteraciones cromosómicas, lo que, a su vez, sirve como predictor de muerte fetal en estos casos⁷.

Por su parte, Álvarez-Nava et al. demostraron que los fetos con ST presentaron niveles elevados de alfafetoproteína (α-FP) y de gonadotropina coriónica humana durante el segundo trimestre de gestación, lo cual también se asoció con un mayor riesgo de muerte fetal⁸. En otro estudio se observó que niveles elevados de α-FP se asocian con mayor riesgo de complicaciones obstétricas como preeclampsia, retraso en el crecimiento intrauterino, parto prematuro, muerte fetal y aborto espontáneo⁹; lo cual puede contribuir a las complicaciones obstétricas observadas en el ST.

Alteraciones del ciclo celular

También se ha reportado un ciclo celular más prolongado en células con cariotipo 45,X, lo cual provocaría una disminución en el número de células en algunos tejidos durante la organogénesis y, a su vez, esto tendrá consecuencias fenotípicas en estas pacientes tanto en etapas tempranas embrionaria y fetal, como neonatal, pediátrica, adolescente y adulta¹⁰.

Lo anterior se fundamenta en la presencia de genes asociados a la regulación ciclo celular en el cromosoma X; por ejemplo, en humanos el gen HCFC1 (Host Cell Factor C1) se encuentra en la región Xq28, cuyos transcritos se expresan abundantemente en los tejidos placentarios y fetales, por lo que se sugiere que participa en la proliferación celular favoreciendo el paso por la fase G1, asegurando una correcta citocinesis durante la fase M; así, la haploinsuficiencia de este gen prolongaría el ciclo celular de las células 45,X¹¹.

Modificaciones en la expresión genética

Al comparar la expresión genética de los genes VGLL1, GATA3, STS, PAPPA2 y CSF2RA en placentas con cariotipo 46,XX se observó que dichos genes se expresaron al menos cinco veces más con respecto al mismo tejido con cariotipo 45,X; los resultados sugieren que la haploinsuficiencia de estos genes altera la placentación y podría explicar la alta mortalidad del ST en etapa prenatal⁵. De los genes antes mencionados, GATA3 está implicado en el desarrollo embrionario, ya que se expresa en el trofectodermo de embriones mamíferos tempranos, jugando un papel crucial en el desarrollo de estos y su regulación a la baja (como demostraron Urbach y Benvenisty), en embriones de ratón previo a la implantación disminuye la expresión de Cdx2, lo que inhibe la transición de mórula a blastocisto¹²,¹³. Mientras que en estudios realizados en células troncales pluripotentes inducidas con ST se reafirmó una disminución en la expresión de los genes CSF2RA y PPP2R3B, el gen CSF2RA es un gen pseudoautosómico que codifica para una subunidad del receptor del factor estimulante de granulocitos y macrófagos, el cual es esencial para el desarrollo de la placenta¹⁴; estos resultados coinciden con los de Urbach y Benvenisty en que una menor expresión de este gen produce una placentación inadecuada que puede ser responsable, al menos parcialmente, del alto porcentaje de abortos en estos embriones.

Se sabe que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) tiene efecto específico para el endotelio e interviene en la señalización implicada en la transformación embrionaria endocárdica a mesenquimatosa en las almohadillas endocárdicas; la sobreexpresión de VEGF durante el desarrollo fetal está asociada a hidropesía fetal y defectos cardiacos congénitos (los cuales se observan en fetos con ST), por lo que se ha hipotetizado que el exceso de este factor de crecimiento produce algunas características observadas en las pacientes con ST como baja estatura y disgenesia gonadal, y que si pudiera limitarse el exceso de VEGF en etapa prenatal probablemente se podría disminuir la expresión fenotípica del ST¹⁵.

En registros de nacimiento de 74 pacientes con diferentes variantes de ST, se observó que cuando solo existía una copia del gen SHOX (Short Stature Homeobox) ubicado en la región pseudoautosómica de los cromosomas sexuales, la incidencia de retraso en el crecimiento intrauterino era mucho mayor que cuando existían dos copias de este mismo gen en otras variantes del ST, con una incidencia del 39 y 1% respectivamente; lo cual sugiere que la presencia del gen SHOX en ambos cromosomas sexuales influye en el desarrollo intrauterino¹⁶.

Como ya se mencionó, las pacientes con ST tienen mayor riesgo de presentar alteraciones cardiacas, lo cual es un factor de riesgo de muerte temprana en estas pacientes y se estima que el 30% de las mujeres con ST presenta válvula aórtica bicúspide. Esto podría estar condicionado por las diferencias en la expresión génica¹⁷.

En un estudio que se hizo para evaluar la expresión genética en líquido amniótico de fetos con ST vs. fetos femeninos euploides durante el segundo trimestre de gestación se observaron diferencias importantes en la expresión de genes, por ejemplo: el gen del factor nuclear de células T activadas 3 (NFATC3, por sus siglas en inglés) mostró una sobreexpresión en las muestras con ST con respecto a los controles, anteriormente esto ha sido asociado a coartación de aorta e hipertensión, lo cual ha sido asociado a este síndrome; de igual forma, el gen del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR, por sus siglas en inglés) también mostró una sobreexpresión, lo cual ha sido asociado anteriormente a hiperlipidemia. Estos resultados podrían estar relacionados con mayores niveles de LDL en pacientes con ST en comparación con los controles; por otra parte, se observó una sobreexpresión del gen de la proteína de unión al factor de crecimiento parecido a la insulina 5 (IGFBP5), el cual está asociado a una relación deteriorada entre osteoblasto/osteoclasto, aumentando la senescencia celular, además, ratones transgénicos que sobreexpresan este gen presentan inhibición del crecimiento, mayor mortalidad neonatal e infertilidad femenina. Por lo anterior, dichos genes son buenos candidatos para seguir estudiando su posible relación con el fenotipo del ST¹⁸.

En el tema reproductivo, se ha observado una apoptosis acelerada en ovocitos de fetos con ST y se estima que hay un 70% de ovocitos apoptósicos en ovarios cariotipo 45,X a las 20 semanas de gestación¹⁹. Se han asociado diversos genes de los cromosomas sexuales con esta disminución de ovocitos en fetos con ST, como por ejemplo el gen de la proteína monogénica ósea 15 (BMP15 por sus siglas en inglés) que se encuentra en el brazo corto del cromosoma X, el cual está involucrado en el desarrollo folicular; el gen del componente 1 del receptor de membrana de progesterona (PGRMC1 por sus siglas en inglés) y se ha relacionado con la señalización de la progesterona, por lo que su haploinsuficiencia podría estar relacionada con la falla ovárica prematura²⁰.

Polimorfismos de un solo nucleótido asociados al síndrome de Turner

Aunado a lo anterior, se ha reportado la presencia de diversos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) con mayor frecuencia en mujeres con ST con respecto a mujeres 46,XX, que también podrían participar en el fenotipo de las pacientes.

En un estudio realizado en Brasil, se evaluaron cinco polimorfismos asociados al gen del receptor de estrógeno 1 (RE1): rs543650, rs1038304, rs2046210, rs2234693 y rs9340799, de los cuales se observó que las pacientes homocigotas del rs2234693 y/o para el haplotipo GCG se asocia con la densidad mineral ósea del cuello femoral interior y la cadera total, por lo que los autores consideran que la identificación de polimorfismos relacionados con los estrógenos pueden contribuir a la individualización del tratamiento de pacientes con ST²¹. En otro estudio brasileño se encontró con mayor frecuencia el polimorfismo C1858T del gen PTPN22 (asociado a enfermedades autoinmunes tiroideas) en su población con ST con respecto a mujeres sanas²²; sin embargo, en población mexicana no se observó esta diferencia, pero sí una mayor frecuencia del polimorfismo rs2305767 en el gen de la miosina 9 (MYO9B) en pacientes con ST que en mujeres sanas; dicho polimorfismo está asociado a enfermedad celiaca y enfermedades intestinales inflamatorias²³, también en México se observó una asociación significativa entre la variante rs9536282 del gen de la membrana de Klotho (KL) y la malformación renal, lo mismo entre el polimorfismo rs4646536 del gen del citocromo P450, familia 27 subfamilia 27 miembro 1 (CYP27B1, por sus siglas en inglés) y una baja densidad mineral ósea, los autores también identificaron interacciones gen-gen entre las variantes de los genes KL, CYP27B1 y el gen de receptor de vitamina D (VDR, por sus siglas en inglés) asociados al metabolismo de la vitamina D y a una densidad mineral ósea baja en pacientes con ST²⁴. Es importante resaltar que si bien estos polimorfismos pueden variar entre poblaciones, como en el caso del gen PTPN22 entre población con ST brasileña vs. mexicana, pueden influir en las diferencias fenotípicas observadas en las mujeres con ST y podrían ser referencia para personalizar el tratamiento en estas pacientes en cuanto al desarrollo de enfermedades autoinmunes en la edad adulta.

Discusión

De acuerdo con la información reportada hasta el momento, es posible que uno o varios de los mecanismos descritos participen simultáneamente en la alta letalidad de los embriones con ST, lo cual permite entender los mecanismos moleculares que explican las complicaciones obstétricas observadas en estos embarazos y que tienen consecuencias hasta la vida adulta de estas pacientes. Y más importante aún, mediante el estudio del desarrollo de los embriones con ST también se podrán conocer los mecanismos moleculares que permiten que el 1% de los embriones con cariotipo 45,X lleven a término su gestación y en un futuro mejorar la atención que reciben los embarazos con diagnóstico de ST para aminorar las comorbilidades presentadas por estas pacientes, mejorando así su calidad y expectativa de vida.

Es interesante destacar que muchos de los genes involucrados en el fenotipo del ST no están presentes en los cromosomas sexuales, por lo que el estudio de estos casos podrá brindar información sobre cómo interactúan los genes a pesar de encontrarse en diferentes cromosomas y que la alteración en la expresión de estos influye en la alta variabilidad en el fenotipo que presentan estas pacientes. También hay que resaltar la presencia de diferentes polimorfismos que, en conjunto con la ausencia del segundo cromosoma sexual y las modificaciones epigenéticas, también influyen en el cuadro clínico que presentan estas pacientes.

En un estudio realizado en México se observó un alto nivel educativo en adultas con ST, ya que el 41% de las adultas mayores de 25 años habían concluido una carrera universitaria (a pesar del alto ausentismo escolar debido al tratamiento), en contraste con el 12.8% en población femenina a nivel nacional²⁵, resultados similares se observaron también en población estadounidense, donde se observó que el 33% de las adultas con ST tiene título universitario y el 10% estudia un posgrado²⁶. Lo cual indica que cuando son atendidas adecuadamente pueden integrarse a la sociedad, es por esto que una detección oportuna y un tratamiento adecuado en etapas tempranas puede ayudar a mejorar su calidad y expectativa de vida. De ahí la importancia de seguir estudiando los mecanismos que producen las comorbilidades asociadas al ST, con la finalidad de mejorar la atención que reciben estas pacientes, incluso desde la etapa prenatal, lo cual tendrá un impacto positivo en su vida en todos los aspectos.