Lo tenía, era suyo... y lo dejó ir:¹ El descubrimiento del vanadio

Como resultado de las reformas que emprendió la dinastía borbónica, en particular Carlos III, a finales del siglo XVIII, se encuentra la creación de la Primera Casa de las Ciencias en México (Izquierdo 1998): El Real Seminario de Minería o Colegio Metálico, el cual tenía entre sus propósitos mejorar la producción minera de la Nueva España. Para alcanzar este objetivo, distintas muestras de mena de los reales mineros eran recogidos, y posteriormente analizados en el laboratorio de química del Real Seminario de Minería, el cual estaba a cargo del catedrático y mineralogista español, Andrés Manuel Del Río, quien llegó a la Nueva España en 1794 a petición del entonces director del Seminario Fausto DeElhuyar, reconocido por descubrir, junto con su hermano Juan José, otro elemento metálico al que llamarón wolframio (^{Uribe-Salas 2006}; ^{Polo 2005}).

Como parte común de su trabajo sobre el estudio de menas provenientes de yacimientos argentíferos, del Río analizó en 1801 un mineral conocido como "plomo pardo" (técnicamente vanadinita, Pb₅(VO₄)₃Cl), proveniente de la mina la Purísima del Cardonal situada en Zimapán, municipio minero del actual estado de Hidalgo (fig. 1a). Al analizar la mena, del Río logró aislar el 14.8% de un nuevo elemento metálico al que pareciéndole nuevo llamó pancromo (del griego panchröma, todos los colores) debido a la "universalidad de colores de sus óxidos, disoluciones, sales y precipitados"; y después lo llamó eritrono (del griego erythros, rojo) "por formar con los álkalis y las tierras sales que se ponían roxas al fuego y con los ácidos" (^{Río 1804}). Sin embargo, del Río no estaba convencido de que este sustancia aislada fuera nueva, porqué: "habiendo visto en Fourcroy que el ácido crómico da también por evaporación sales roxas [sic] y amarillas, creo que el plomo pardo es un cromato de plomo con exceso de base en estado de óxido amarillo" (^{Río 1804}). Cabe notar que el Cromo ya había sido aislado de la crocoíta Pb(Cr0₄) por el químico francés Louis-Nicolas Vauquelin (^{Chromium- Wikipedia, 2020}).

Figura 1 (a) Cristales hexagonales del mineral vanadinita o "plomo pardo" descubierto en México por Andrés Manuel Del Río. (b) Representación poliédrica de la estructura cristalina de la vanadinita, Pb₅(VO₄)₃Cl, visualizada con VESTA (código de colores: V: magenta; Pb: gris; Cl: verde; ^{Momma & Izumi, 2011}). (c) Diosa nórdica Vanadis, quien sirvió de inspiración a Nils G. Sefström para nombrar al elemento 23. 

Consecuente con esta sospecha y a falta de instrumentación para completar la caracterización de esta misteriosa sustancia, Del Río aprovechó la visita a México de su colega y amigo, el eminente científico alemán Alexander von Humboldt, a quien logró convencer de llevar muestras del mineral "plomo pardo" a los laboratorios europeos para su caracterización. De regreso a Europa, Humboldt entregó la muestra al químico francés Hippolyte Collet-Descotils, director del Laboratorio de la Escuela de Minas de París (^{Caswell 2003}), quien, al analizar la muestra, y para desfortuna de los intereses de la ciencia mexicana, llegó a la conclusión errónea de que "la mena no contenía metal nuevo alguno", y de que se trataba en su mayoría de plomo metálico y ácido crómico (^{Collet-Descotils 1805}). El hecho que este resultado coincidiera con las sospechas del mineralogista español, hicieron que este se mostrara conforme con los resultados de Collet-Descotils, y abandono su pretensión de haber descubierto un nuevo elemento.

Correspondió a Nils Gabriel Sefström, químico sueco y profesor de química en la Escuela de Minas en Estocolmo, Suecia, bautizar al elemento que ahora ocupa el lugar 23 de la tabla periódica (Sefström 1830). Para hacerlo, eligió un nombre envidiable: el de Vanadis, diosa de la religión nórdica, comúnmente asociada al amor, la magia, la belleza y la fertilidad, características (como se ha dicho en otra parte), esenciales de la química del vanadio (^{Jung & García 2014}, fig. 1c). Nils Sefström redescubrió el vanadio en 1830 en la mina Taberg en Smâland, mientras estudiaba minerales asociados al acero, treinta años después de que Andrés Manuel Del Río quedará cautivado por el cambio de color que presentaba el vanadio cuando se trataba con ácidos y bases. La estructura cristaloquímica de la vanadinita se representa en la fig. 1b, en donde se muestra a los átomos de vanadio(5+) ocupando huecos tetraédricos en la red cristalina.

Friedrich Wöhler, químico alemán y famoso por sintetizar urea a partir de compuestos inorgánicos, estuvo a un pelo de descubrir el elemento cuando en 1828 al analizar el mineral de "plomo pardo" observó, a diferencia de lo que mencionó Collet-Descotils en su análisis, que las propiedades de esta sustancia no se asemejaban a las del cromo. Sin embargo, Wöhler dejó a un lado sus avances sobre este asunto, lamentándose después, como queda constancia en unas líneas que le escribió al químico alemán Justus von Liebig en 1831: "....Fui un tonto [Ich war ein Esel] al no haberlo descubierto hace dos años en el plomo pardo de Zimapán, México. Me dediqué a analizarlo y ya había encontrado algo nuevo cuando, a consecuencia de los vapores del fluoruro de hidrógeno, me enfermé durante algunos meses" (Weeks 1932).²

Un análisis de Collazo-Reyes et al sobre la serie de trabajos publicados en el periodo comprendido entre 1802 y 1832 respecto al descubrimiento del eritronio/vanadio no solo sugiere que los documentos publicados por Del Río representaron los primeros ejemplos del proceso de validación del conocimiento científico en México, sino también que estos eran suficientes para reclamar la paternidad del descubrimiento. Sin embargo, el discurso científico de aquella época estaba dominado por los científicos de Francia y Alemania, entre los que se encuentra el propio Collet-Descotils y Berzelius, mentor de F. Whöler y Nils G. Sefström, cuya influencia fue fundamental para la validación internacional del elemento 23. Los autores de este estudio concluyen que "with the passage of time, it became obligatory in any paper on vanadium to include an historical note acknowledging Erythronium as the initial name given to the metal" (Collazo-Reyes et al., 2016).

¿Dónde lo encontramos? Ocurrencia y relevancia biológica

La mayoría de los elementos químicos que componen la tabla periódica se generan a partir de hidrógeno y helio durante la vida y muerte de las estrellas. Este proceso de transformación de la materia que compone el universo, es un requisito previo para el desarrollo de una química compleja, y posteriormente de la biología (^{Johnson 2019}). ¿Tuvo el vanadio un papel central en el desarrollo de formas primitivas de vida en nuestro planeta? Esta ambiciosa pregunta ha sido respondida parcialmente por especialistas que han abordado el problema a partir de la ocurrencia del vanadio en el universo y de su impacto biológico sobre la tierra.

El vanadio ha sido encontrado en el espectro del sol y otras estrellas. También ha sido detectado en forma de óxidos en meteoritos condritos, en la cabellera de cometas, en la luna y en la atmósfera de planetas extrasolares (^{Rehder 2011a}). En la tierra, es un elemento escaso pero ubicuo. En la corteza terrestre el vanadio ocupa el lugar número 22 en abundancia y se encuentra en la forma de minerales y como componente pequeño del petróleo. En el ambiente marino existe en forma del par iónico soluble Na⁺[H₂VO₄^-], en una concentración de ca. 30 nanomolar (nM), lo que hace del vanadio el segundo metal de transición con mayor presencia en disolución en el océano, superado tan solo por el molibdeno, el cual tiene una concentración de ca. 100 nM en su forma hidrolizada, MoO₄^2-. El hierro, cuya importancia biológica ha quedado establecida tiene una concentración en agua de mar sorprendentemente baja, de entre 0.02 a 1 nM (Butler 1998; ^{Rehder 2008}).

A diferencia de otros planetas rocosos, la Tierra se distingue por contener un enorme repertorio mineralógico. De acuerdo con la International Mineralogical Association (IMA), la tierra posee una colección de 5564 minerales, de los cuales, 264 contienen vanadio (^{IMA, 2020}). De estos, quizá los más importantes desde un punto de vista práctico son la patronita (V^IVS₄), la roscoelita KV³⁺₂(Si₃Al)O₁₀(OH)₂, la carnotita K₂(UO₂)₂(VO₄)₂∙3H₂O, la descloizita, PbZn(VO₄) (OH) y la vanadinita o "plomo pardo", Pb₅(VO₄)₃Cl, descubierto por Del Río. A partir del 2016, el vanadio metálico (nativo) ya es una nueva especie mineral. Investigadores mexicanos lo descubrieron en las fumarolas del cráter del volcán de Colima en México, uno de los volcanes más activos del continente americano (^{Ostrooumov & Taran 2016}). El mineral precipita en el intervalo de 550°C-680 °C, y se encontró entre los sublimados de gases volcánicos en paragénesis con colimaíta (K₃VS₄) y shcherbinaíta (V₂O₅).

Algunos minerales como la simplonita CaV⁴⁺₄O₉∙5H₂O, la sherwoodita Ca_4.5AlV⁴⁺₂V⁵⁺₁₂O₄₀∙28H₂O, y la sincosita Ca(VO)₂(PO₄)₂∙4H₂O, por otro lado, pueden tener un origen biológico en común (^{Rehder 2008}). Mientras que los organismos superiores y las plantas utilizan oxígeno como aceptor electrónico para producir energía en forma de adenosintrifosfato (ATP), algunas bacterias pueden utilizar fuentes alternativas como "energizantes"; entre los que se incluyen algunos óxidos metálicos insolubles de Fe³⁺ o Mn⁴⁺, o compuestos como los oxoaniones solubles arsenato(IV), molibdato(IV) o vanadato(V).

La bacteria Shewanella Oneidensis, utiliza vanadato (H₂VO₄^-) como sustrato electrónico en su respiración y crecimiento anaeróbico (^{Carpentier et al., 2005}). Como se observa en el Esquema 1, la corriente eléctrica liberada por el microorganismo es producida en la membrana interna de la bacteria a partir de la oxidación de lactato a piruvato, la cual es movilizada desde la membrana citosólica hasta la membrana celular externa a través del espacio periplasmico con la asistencia de acarreadores electrónicos tipo hemo (^{Rehder 2011b}). Los electrones expulsados facilitan la reducción y precipitación del vanadato, siendo un paso importante en la formación de un tipo de depósito mineral llamado sherwoodita, Ca_4.5AlV⁴⁺₂V⁵⁺₁₂O₄₀∙28H₂O.

Esquema 1 Descarga electrónica en la membrana de S.oneidensis: electrones y protones se liberan por la oxidación de lactato a piruvato (recuadro abajo a la izquierda). Los electrones son impulsados por la quinona y entregados a proteínas hemo situadas en el espacio periplásmico, las cuales movilizan el transporte de electrones hasta la membrana externa, en donde son liberados y recibidos por el ion vanadato, H₂VO₄^-, el cual precipita en forma de un hidróxido de vanadio(4+). El proceso de reducción está acoplado al gradiente de protones y a la síntesis de ATP en la membrana interna (^{Rehder, 2011b}). 

Los microorganismos que utilizan sustratos inorgánicos para la liberación electrónica tienen aplicaciones ambientales obvias. La bacteria Geobacter Metallireducens, por ejemplo, puede eliminar compuestos de vanadio solubles presentes en áreas afectadas por actividades mineras, mediante la formación de depósitos insolubles que tienen características comunes con el mineral sincosita, CaV₂(OH)₄[PO₄]∙3H₂O (^{Ortiz-Bernard et al., 2004}). Esta bacteria, a diferencia de la S. Oneidensis utiliza acetato para la liberación electrónica. La formación de depósitos insolubles de vanadio via metabolismo anaeróbico parece explicar en parte la baja movilidad del vanadio en algunos ecosistemas, como en el agua de rio en donde el 90% del vanadio se encuentra suspendido en fracciones coloidales (^{Rehder, 2008}).

Mientras que algunas bacterias respiran metales en vez de oxígeno para producir su alimento, la bacteria diazótrofa Azobacter vinelandii utiliza vanadio a través de un sistema enzimático llamado nitrogenasa para "fijar" el nitrógeno atmosférico y producir iones amonio NH₄⁺, necesarios para la síntesis de aminoácidos y nucleótidos. La asombrosa reacción bioquímica llevada a cabo por la nitrogenasa es equivalente al proceso industrial Haber-Bosch, "but its extraordinary ability to break the stable N₂ triple bond at ambient temperature and pressure is unmatched" (^{Sippel & Einsie, 2017}). Comúnmente, el centro catalítico de la nitrogenasa contiene el componente hierro/molibdeno, FeMoco = [Mo-7Fe-9S-C], un cumulo organometálico cuya reactividad no se ha explicado completamente. La enzima vanadio nitrogenasa se presenta en ambientes carentes de molibdeno o a bajas temperaturas en donde es más eficiente. A partir del 2017 la información estructural de la vanadio nitrogenasa está disponible en el Protein Data Bank bajo el código 5N6Y, revelando una fórmula cristalográfica para el componente catalítico en estado de "reposo" de [V-7Fe-8S-C]=FeVco.

En la fig. 2a podemos observar que el átomo de V en el cofactor FeV está coordinado a un nitrógeno proveniente de un anillo de imidazol de la histidina423 y a un grupo homocitrato, los cuales también están presentes en el cúmulo FeMoco. La diferencia más significativa entre los dos cúmulos es la sustitución de un ion sulfuro S^2-, que en el cumulo FeMoco enlaza a dos átomos de Fe, por un grupo carbonato CO₃^2- presente en el FeVco que actúa como un ligante puente conectando a los átomos de hierro. Este tipo de centro binuclear recuerda al de otros sistemas moleculares que transportan o activan O₂, como la hemeretrina o la enzima metano monooxigenasa. Adicionalmente, el cofactor FeV está enlazado a la proteína a través de puentes de hidrógeno claves provenientes de los aminoácidos Glutamina176 (Gln176) y Histidina180 (His 180) provenientes de una cadena polipéptida (^{Sippel et al., 2018}).

Figura 2 Centros biológicos y catalíticos de vanadio. (a) Componente FeVco en el estado de "reposo", aislado de Azobacter vinelandii, mostrando algunas interacciones enzimáticas. El ion carbonato en el FeVco opera como un puente entre dos átomos de Fe (^{Sippel et al., 2018}). (b) Sitio activo de la enzima vanadio bromoperoxidasa presente en Ascophyllum nodosum, revelando la geometría bipirámide trigonal del vanadio (c) Estructura cristalográfica de la molécula de amavadina presente en el hongo Amanita muscaria, mostrando una geometría dodecaedrica para el átomo de vanadio(4+). 

Durante el proceso de reducción catalizado por el FeVco, el ion S2B es expulsado y remplazado de forma reversible por un átomo de nitrógeno, llevándose a cabo un arreglo estructural de los residuos Histidina180 y Glutamina176 que eventualmente permiten la protonación del átomo de nitrógeno (^{Sippel et al., 2018}). El grupo expulsado S2B, descansa cerca del cofactor FeV en un "sitio de retención" en forma de SH^-, que al ser restablecido al cumulo cede su hidrogeno al átomo de nitrógeno liberándolo del cumulo [V-7Fe-8S-C] en forma de amoniaco, NH₃.

Además de la nitrogenasa, existen otros sistemas enzimáticos en donde podemos encontrar vanadio, algunas enzimas marinas presentes en algas contienen vanadio como grupo prostético. Las vanadio haloperoxidasas (VHPOs) catalizan, en presencia de peróxido de hidrógeno, la incorporación de halógenos (Cl^-, Br y I^-) a sustratos orgánicos (^{Leblanc et al., 2015}). La naturaleza del sitio activo de estas enzimas ha sido resuelta a partir de datos estructurales provenientes de las algas Ascophyllum Nodosum y Corallina Officinalis. En ambos casos, el ion vanadato H₂VO₄^-se encuentra en un entorno geométrico de bipirámide trigonal, en donde el átomo de vanadio comparte el plano con tres átomos de oxígeno ecuatoriales con ángulos cercanos a 120°. Mientras que un átomo de O y otro de N se sitúan por arriba y por debajo del plano horizontal del átomo de vanadio (Fig. 2b). El átomo de nitrógeno proviene del aminoácido histidina de la cadena proteica, y el enlace V-N_ε es de ca. 2.11 Å para la A. nodosum (^{Weyand et al., 1999}). Por extensión, el vanadato es estabilizado por una red de puentes de hidrógeno de algunos aminoácidos de la proteína.

Las VHPOs están implicadas en procesos atmosféricos que conducen a un deterioro catalítico de la capa de ozono (O₃), y por lo tanto, al cambio climático. Algunos de los metabolitos halogenados por las VHPOs (e.g. CHBr₃, CH₂Br₂) son inertes al nivel del mar pero cuando alcanzan la troposfera y estratosfera son descompuestos por la luz del sol, y producen átomos de Br que al reaccionar con el ozono generan oxígeno molecular O₂ y OBr como el "intermediario catalítico" a través de la siguiente serie de reacciones:

El átomo de oxígeno (O) que participa en la segunda reacción no es algo que debe encontrarse a nivel del mar pero puede participar en esta danza de reacciones a 40 km de altura. El catalizador OBr es responsable del 20-30% de la disminución del ozono atmosférico (^{Carpenter et al., 2009}). La reacción neta conduce a la formación de dos moléculas de oxígeno molecular a partir de una molécula de O₃ y un átomo de oxígeno.

Jeringas de mar y hongos alucinógenos: Dos acumuladores biológicos de vanadio

Hace poco más de un siglo, un químico y fisiólogo alemán, Martin Henze, descubrió altos niveles de vanadio en las células sanguíneas de la ascidia Phallusia mammillata, colectada de la bahía de Nápoles, en el mar mediterráneo. Las ascidias (del griego askidion, "saco pequeño") o jeringas de mar, pertenecen al mismo grupo filogenético que los humanos (Phylum Chordata) y tienen la capacidad de captar, reducir y acumular vanadio, hasta ¡diez millones de veces! la concentración promedio de vanadio presente en el agua de mar (^{Ueki et al., 2015}). Este comportamiento compulsivo llamó la atención de especialistas en biología marina, debido a que las primeras evidencias sugerían que el vanadio podía tener un papel semejante al que desempeña el Fe o el Cu en la sangre de otros animales: de transportador de oxígeno.

A pesar de que el vanadio es reconocido por presentar una rica variedad de estados de oxidación en solución acuosa, en el ambiente marino el estado de oxidación predominante es +5, en donde se encuentra en la forma del ion soluble vanadato, H₂VO₄^-. Las ascidias captan esta especie a través de su saco branquial y la incorporan con la ayuda de transportadores metálicos al citoplasma de células especializadas llamadas vanadocitos o células en anillo de sello. En el citoplasma de los vanadocitos, el vanadio es reducido a vanadio(4+) por la acción de moléculas reductoras de bajo peso molecular como la NADPH (Nicotinamida adenida dinucleotido fosfato), y la asistencia de proteínas que enlazan vanadio llamadas vanabinas (^{Michibata et al., 2003}). Los iones de vanadio(4+) son incorporados a la vacuola de estas células y reducidos a vanadio(3+), donde son acumulados en la forma del complejo acuoso [V^III(H₂O)₅HSO₄]²⁺, el cual es estabilizado por iones sulfato SO₄^2- y por un bombeo de protones ácidos provenientes de una bomba iónica o una ATPasa tipo V (ver fig. 3, recuadro).

Figura 3 El hongo Amanita muscaria es una figura icónica en la cultura popular: Es un "obstáculo" en algunos videojuegos como súper Mario Bros, y es el responsable del tamaño de Alicia, personaje protagonista de la famosa obra de Lewis Carroll (^{Carrol 2011}). También es un referente en la química bioinorgánica como un acumulador biológico de vanadio. La ascidia phalussia mammilata fue descubierta por Henze en 1911, en la cual descubrió niveles extraordinariamente altos de vanadio. La ruta de transporte y acumulación del vanadio se esquematiza en el recuadro de la derecha, para detalles ver el texto. 

La hipótesis del vanadio como tercer grupo prostético para el transporte de oxígeno molecular, aunque elegante, resultó finalmente equivocada. ¿Cuál es entonces el papel del vanadio en estos organismos? Algunos estudios, aunque todavía especulativos, aluden a que el vanadio forma compuestos con moléculas oligopeptídicas llamadas tunicromos, los cuales pueden tener un papel estructural en la formación de la tunicina, que hace las veces de piel en estos animales. Otra propuesta es que la sobreacumulación de vanadio está relacionada a un mecanismo de defensa contra la depredación. Finalmente, se ha sugerido que el vanadio puede estar implicado en actividad anti-microbiana a través de reacciones tipo Fenton, en donde los iones de vanadio(3+) entran en acción generando radicales libres que combaten agentes invasores externos como algunos parásitos (^{Thompson et al., 2018}).

El hongo Amanita muscaria, por otro lado, además de tener efectos alucinógenos y un papel protagónico en algunas obras de Lewis Carroll como Alicia en el país de las maravillas, también es un acumulador biológico de vanadio (Bayer & Kneifel, 1972). Este peculiar hongo (fig. 3) puede concentrar hasta 400 veces más vanadio que las plantas y los hongos típicos, y lo acumula y transporta a través de una molécula azul conocida como amavadina.

Desde un punto de vista estructural el átomo de vanadio en la amavadina está enlazado a dos átomos de N y síes átomos de O provenientes de dos moléculas del ácido quiral (S,S)-2.2'-hidroxiiminodipropionico, (S,S)-hidpaH₃, el cual se coordina al vanadio con una carga negativa de (3-) generando, un ambiente inusual de coordinación dodecaedrico para el átomo de vanadio (fig. 2c). El complejo aniónico [V^IV(S,S-hidpa)₂]^2- está estabilizado via coordinación a un ion solvatado de Ca²⁺ a través del átomo de O del grupo carboxilato COO^- presente uno de los ligantes (S,S)-hidpa^3-. Dos moléculas de agua de cristalización completan la formula cristaloquímica del diasteroisómero A de la amavadina: [Ca(H₂O)₅][Δ-V^IV((S,S)-hidpa)₂]∙2H₂O (^{Berry et al., 1999}). La estructura del isómero lambda también ha sido determinada cristalográficamente adicionando grupos fosfatos, [Λ-V^IV{S,S-hidpa}₂]∙H₃PO₄∙H₂O.

El papel exacto de esta molécula y las razones de por qué este hongo acumula tales cantidades de vanadio, permanecen inciertos. Sin embargo, bajo determinadas circunstancias, la amavadina muestra un comportamiento semejante al que realizan algunas enzimas antioxidantes como la catalasa o la peroxidasa (^{da Silva et al., 2013}). Una catalasa es una enzima que acelera la descomposición de peróxido de hidrógeno (tóxico para las células) a oxígeno molecular y agua, mientras una peroxidasa cataliza la oxidación de un sustrato utilizando peróxido de hidrógeno.

Generalmente, las peroxidasas son proteínas que contienen hierro, y en el hongo Amanita está actividad está relacionada con la formación de puentes disulfuro a través de la oxidación de grupos tioles -SH, proceso necesario para el plegamiento proteico (^{Housecroft 2019}). Sin embargo, la amavadina no es tan eficiente como las peroxidasas que contienen hierro, un hecho que puede explicar en parte porque algunos organismos superiores no desarrollamos sistemas enzimáticos basados en este metal.

Papel antidiabético del vanadio: ¿Una nueva solución a un viejo problema?

A 200 años de su descubrimiento, el vanadio parece ser nuevamente de importancia para México en vista de que sus compuestos presentan actividad en contra de enfermedades relacionadas al metabolismo de la glucosa, como la diabetes mellitus tipo 2, trastorno que afecta a casi ¡13 millones de mexicanos! según estimaciones recientes de la Federación Internacional de Diabetes (^{Saeedi et al., 2019}).

La diabetes mellitus es una afección grave y crónica que ocurre cuando el organismo no produce insulina o cuando las células no pueden utilizarla de manera adecuada. La insulina es una hormona sintetizada por las células del páncreas en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre.

¿Cuál es la relación que existe entre el vanadio y la diabetes mellitus? Cuando la insulina se une a su receptor en la célula, se estimula la autofosforilación del receptor en residuos intracelulares de tirosina, desencadenando un proceso que activa al transportador de glucosa, permitiendo la incorporación de glucosa a la célula (^{Rehder 2018}). En ausencia de insulina el proceso de autofosforilación se puede llevar a cabo, sin embargo, está contrarrestado por una enzima: la Proteina Tirosina Fosfatasa (PTP-1B). La PTP-1B compite por el fosfato, bloqueando la fosforilación del receptor de insulina, y por lo tanto, el encendido de la cascada de señalización intracelular.

En ambientes fisiológicos, el vanadio se encuentra como ion vanadato (H₂VO₄^-), el cual es un equivalente geométrico y electrónico del fosfato (H₂PO₄^-). Al incorporase a la PTP-1B en lugar del fosfato, el vanadio cambia su ambiente de coordinación y forma un enlace estable con un residuo de cisteína de esta proteína, inhibiendo su actividad y restableciendo el proceso de autofosforilación del receptor, lo que finaliza con el metabolismo de glucosa por parte de la célula (Esquema 2). La analogía entre los iones vanadato y fosfato ha sido la base en la que se ha explicado su actividad farmacológica en diabetes y en otras enfermedades relacionadas como el cáncer (^{Irving & Stoker 2017}).

Esquema 2 Modo de acción biológico para los compuestos de vanadio (^{Rehder 2015}). A pH fisiológico el BEOV se disocia gradualmente a vanadato H₂VO₄^-, el cual entra a la célula via canales iónicos. En el interior celular el vanadato es capaz de inhibir a la enzima PTP-1B, responsable de bloquear el proceso de fosforilación del residuo intracelular de tirosina del IR. Bajo su inhibición se restablece el proceso de señalización de la insulina y se activan los trasportadores de glucosa (GLUT-4), los cuales facilitan la incorporación de la glucosa a la célula. 

Algunos compuestos de coordinación y sales de vanadio en estados de oxidación +4 y +5, han mostrado ser efectivos para combatir los síntomas de la diabetes mellitus a través de la inhibición de la PTP-1B (Esquema 2). Entre estos, el BEOV (siglas para, bis(etilmaltolato) oxovanadio(IV)), ha alcanzado la fase II de ensayos clínicos, y algunos compuestos con características químicas comunes (e.g. ligantes orgánicos biológicos como el grupo maltol), han mostrado actividad antidiabética tanto in vivo como in vitro (Thompson et al., 2009). Dentro del grupo de los polioxovanadatos, los compuestos con el ion decavanadato (V₁₀O₂₈)^6-, han mostrado resultados satisfactorios en contra de desregulaciones metabólicas, como dislipidemia e hiperglucemia, características fisiológicas del síndrome metabolico (^{Treviño et al., 2015}). Sin embargo, tomando en cuenta que la química del vanadio es extraordinariamente compleja, actualmente no se puede descartar, en vista de su interacción con moléculas biológicas y de su papel en estrés oxidativo, que otros mecanismos biológicos estén relacionados con sus efectos terapéuticos y toxicológicos.

La abrumadora evidencia sobre la actividad anti-diabetes del vanadio plasmada en cientos de artículos científicos y patentes, contrasta con el escaso interés que la industria farmacéutica ha puesto en incorporar al mercado farmacéutico una droga basada en vanadio (^{Scior et al., 2016}). Sin embargo, ¿Será viable farmacologicamente un medicamento basado en un metal que presenta múltiples blancos biológicos, además de la PTP-1B? Los ensayos clínicos con el BEOV concluyeron en parte porque afectó los riñones de los pacientes, por lo tanto, ningún compuesto de vanadio ha alcanzado la fase III de ensayos clínicos (^{Mjos & Orvig 2014}). ¿Tendremos en un futuro un medicamento basado en vanadio para manejar la diabetes mellitus? Sin duda, el diseño de nuevos y mejores fármacos de vanadio, acompañados de investigación y desarrollo serán piezas claves para responder afirmativamente a esta pregunta.

Observaciones finales

Investigaciones recientes han sugerido que el vanadio tuvo un papel central en las distintas divisiones del pasado geológico, a consecuencia de su peculiar química redox (^{Moore et al., 2020}). En el Eón Arcaico, por ejemplo, caracterizado por una atmósfera reductora, el vanadio se encontraba formando parte de minerales en bajos estados de oxidación, principalmente como V²⁺ y v³⁺. Uno de los minerales predominantes en esta división temporal fue la montroseíta, (V³⁺,Fe²⁺,V⁴⁺)O(OH), que, curiosamente, también ha sido encontrado en la atmósfera de planetas gigantes extrasolares, categorizados como "Hot Jupiters" (^{Rehder 2011a}). No fue hasta la producción de oxígeno por organismos fotosintéticos que los minerales de vanadio pudieron evolucionar a los estados de oxidación +4 y +5, y de esta forma el metal fue incorporado a la vida (^{Moore et al., 2020}).

En nuestros días, el vanadio forma parte de la biosfera a través de su incorporación a sistemas biológicos. En el océano, las ascidias incorporan vanadio(5+) y lo reducen a vanadio(3+) a través de una maquinaria especializada que incluye agentes reductores y proteínas transportadoras. Las algas marinas Ascophyllum nodosum y Coralina Officinalis, que adornan las zonas costeras, emplean vanadato para catalizar la halogenación de moléculas orgánicas, las cuales tienen un impacto ambiental. El centro catalítico de las VHPOs es estructuralmente semejante al de algunas fosfatasas ácidas, lo que pone de manifiesto la conservación estructural de sitios activos en proteínas dependientes de vanadio.

Recientemente se ha descubierto el esqueleto estructural de la enzima vanadio nitrogenasa presente en la bacteria Azobacter vinelandii y en otras protobacterias como la Anabaena y Rhodopseudomonas palustris. Este estudio estructural ha permitido dar un primer paso al esclarecimiento de la actividad del cúmulo FeV en el extraordinario proceso de "fijación" del nitrógeno atmosférico (^{Sippel et al., 2017}; ²⁰¹⁸). Si brincamos a la "rama" eucariota del árbol filogenético, encontramos al hongo Amanita muscaria y al complejo de coordinación amavadina, el cual, debido a su papel catalítico parece haber formado parte en otra época de un complejo enzimático con propiedades de óxido/reducción. Después de todo, es posible sugerir que el papel biológico del vanadio en la era "moderna", no es más que un vestigio de un pasado biológico más atractivo.