Galio (Ga)

El Ga es el elemento número 31 de la tabla periódica, es maleable, de color blanco-platinado, con punto de fusión bajo (28.7 ºC) y temperatura de ebullición alta (2204 ºC), que lo hace líquido en un rango amplio de temperaturas. La abundancia total del Ga en el mundo está estimada en 19 ppm en la corteza y 0.03 ppm en el agua oceánica, encontrándose normalmente en trazas en minerales como la bauxita junto al zinc (Zn), el Al y otros metales (^{Yu y Liao 2011}).

El Ga tiene seis isótopos, de los cuales dos son estables: ⁶⁹Ga (60.4 %) y ⁷¹Ga (39.6 %). El Ga se presenta en dos estados de oxidación +1 y +3 (Ga¹⁺ y Ga³⁺), siendo este último el más estable (^{Lu et al. 2017}). Además del Al³⁺, el Ga³⁺ tiene similitud con el Fe³⁺ en su radio iónico (por ejemplo, radio tetraédrico de 0.47 Å para el Ga³⁺ y 0.49 Å para el Fe³⁺) y potencial de ionización (^{Chitambar 2016}). Esta propiedad tiene relevancia en la interacción del Ga³⁺ y los seres vivos, por su capacidad de sustituir al Fe³⁺ en procesos indispensables para la vida (^{Chitambar 2016}, ^{Lu et al. 2017}).

El Ga puede formar gran variedad de óxidos, hidróxidos, cloruros, bromuros, nitratos, entre otros, aunque pocos tienen relevancia por sus aplicaciones en la industria y la medicina. En el cuadro I se muestran las propiedades físicas y químicas de algunos compuestos de Ga³⁺ comúnmente usados en diferentes industrias y que son además de interés toxicológico.

Producción y usos del Ga

El Ga se obtiene como subproducto en el procesamiento de otros metales. Su consumo se ha incrementado durante las últimas décadas y no se sabe si en el futuro será posible suplir su demanda global; tan sólo en 1995 la producción primaria mundial total estimada fue de 35 ton, mientras que para el 2019 fue de 351 ton (^{USGS 1996a}, ^{Graedel et al. 2014}, ^{USGS 2021a}).

El principal país productor y exportador primario de Ga en la actualidad es China, el cual genera el 55 % a nivel mundial, seguido del Reino Unido con el 11 % y Alemania con el 10 %. El mayor porcentaje del Ga procesado (97 %) es empleado en forma de GaAs y GaN en magnetos permanentes de neodimio, en diodos emisores de luz (LED), diodos láser, fotodetectores, en circuitos integrados, en semiconductores y en transistores, los cuales se utilizan en aplicaciones aeroespaciales, teléfonos inteligentes, computadores, en equipo médico e industrial y de telecomunicaciones (^{Løvik et al. 2015}, ^{USGS 2021a}). El porcentaje restante (< 3 %) es indispensable en la industria para el desarrollo de energía limpia y sustentable, empleándose los semiconductores de cobre-indio-galio-diselenio (CIGS), en paneles solares (^{Foley et al. 2017}).

El Ga también tiene otros usos en la medicina. Hay aleaciones que se emplean en diferentes aplicaciones de restauración odontológica, en la medicina nuclear se usa el isótopo ⁶⁷Ga para localizar células malignas de distintos tipos de linfoma y cáncer de próstata. También se ha explorado el potencial antineoplásico del Ga(NO₃)₃, con el inconveniente de generar anemia en los pacientes tratados (^{Collery et al. 2002}, ^{Chitambar 2010}, ^{Strazic-Geljic et al. 2016}).

El Ga(NO₃)₃ es empleado como bactericida, antifúngico (^{Bastos et al. 2019}) y el mismo compuesto ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EUA (FDA, por sus siglas en inglés) para tratar la hipercalcemia asociada al cáncer por su capacidad para reducir la concentración de calcio en la sangre (^{Chitambar 2010}). En años recientes, debido a la capacidad del Ga³⁺ para mimetizar al Fe³⁺ y alterar el metabolismo bacteriano, se han sintetizado complejos con este catión y se han empleado para combatir la resistencia a los antibióticos (^{Bonchi et al. 2014}, ^{Goss et al. 2018}, ^{Mitidieri et al. 2021}, ^{Qiaoet al. 2021}, ^{Xie et al. 2021}a, ^b).

Contaminación y exposición al Ga

El incremento de la explotación del Ga trae consigo aumento de su concentración en la atmósfera y por tanto, sobre los ecosistemas y sus componentes, como la biota y las poblaciones humanas. Hoy en día se realiza un esfuerzo para recuperar y aprovechar al máximo el Ga, por lo que se recicla alrededor del 20 al 50 % (^{UNEP 2011}).

Los valores naturales de Ga en los suelos pueden variar desde 3 a 70 ppm (^{Кabata-Pendias 2010}). En el agua marina, la concentración promedio de este metal es de 0.03 ppm, de 0.15 ppm en agua corriente y menor a 1 ppm en agua subterránea (^{Yu y Liao 2011}, ^{Foley et al. 2017}). La contaminación por este metal ha sido explorada en las últimas décadas. ^{Asami et al. (1990)} no encontraron diferencias entre las cantidades de Ga en suelos contaminados por la actividad minera, con respecto a suelos de referencia. ^{Połedniok et al. (2012)} describieron valores desde 38.3 a 219 ppm de Ga en muestras de suelos agrícolas y de 93.2 a 441 ppm en suelos próximos a minas de plomo-zinc y de plantas industriales. También se evidenciaron niveles de Ga en los acuíferos de un distrito de Taiwán expuesto a los efluentes industriales considerablemente mayores (19.34 µg/L) a los de otras dos zonas testigo (0.02-0.05 µg/L), excediendo el nivel recomendado para agua potable que es de 10 µg/L. Lo cual representa un riesgo para la salud de los habitantes de ese lugar (^{Chen 2006}).

En diferentes países se han encontrado importantes concentraciones de Ga en el análisis de residuos de combustión de carbón, de 37.5 a 320 mg/kg y, en biosólidos derivados del tratamiento de aguas de 1 a 339 mg/kg (^{Jensen et al. 2018}).

A través de los suelos y cuerpos lacustres contaminados, plantas y animales pueden interactuar con el Ga y llegar a los humanos en los alimentos. El pH en el que el Ga se encuentre disuelto influye en la formación de especies como el Ga(OH)²⁺, Ga(OH)₂ ⁺, Ga(OH)₃ en condiciones ácidas o el Ga(OH)^- ₄ en condiciones alcalinas. Las formas menos solubles tienden a precipitarse y esto a su vez repercute en la biodisponibilidad del Ga para los organismos. La biodisponibilidad del Ga para las plantas es favorecida en suelos ácidos y gruesos, acumulándose en la raíz y el tallo del trigo, arroz y pastos forrajeros (^{Su et al. 2018}, ^{Syu et al. 2020}, ^{Chen et al. 2022}). Los factores de bioacumulación del Ga en vegetales (0.0037-0.072), indican que este elemento tiene poca movilidad en el sistema suelo planta. Al respecto, se ha reportado acumulación de Ga en plantas de 0.36 a 139 mg/kg, en hongos de 1.4 a 6.6 mg/kg y en algas de 4 ± 0.07 mg/kg de peso seco (^{Jensen et al. 2018}, ^{Topal et al. 2020}).

La inhalación es la principal vía de exposición a este metal, siendo recurrente en los lugares de trabajo en los que se emplea y concentran partículas de GaAs, Ga₂O₃ y GaCl₃, como lo es durante la producción de semiconductores y paneles solares (^{Ivanoff et al. 2012}). En muestras de aire tomadas en espacios de trabajo donde se fabrican semiconductores en Taiwán, se obtuvieron niveles de Ga de 12.25 y 10.72 µg/m³ en los sitios donde laboran operadores e ingenieros, respectivamente, los cuales rebasan el nivel encontrado en el área administrativa, 2.59 µg/m³ (^{Chen 2007}). En otro estudio, los niveles de Ga en orina de trabajadores expuestos de la industria optoelectrónica fueron superiores de 0.24 a 9.60 µg/L, en comparación con la de los no expuestos de 0.15 a 1.32 µg/L (^{Liao et al. 2004}).

A pesar de no tener función biológica reconocida, la cantidad de Ga detectada en seres humanos no debe exceder los 0.7 mg por 70 kg de peso (^{Yu y Liao 2011}). Hasta la fecha, la normatividad establecida para los límites de contaminación y exposición del Ga es escasa. El GaAs es el único compuesto cuyos valores de límite de exposición permisible máximo (PEL, por sus siglas en inglés), de límite de exposición de referencia (REL) y de valor límite umbral (TLV, por sus siglas en inglés) han sido establecidos en 0.01 mg/m³, 0.002 mg/m³ y 0.0003 mg/m³, respectivamente, en una media ponderada de 8 h (^{OSHA 2018}). Para el caso de México, el límite de exposición promedio ponderado en tiempo (PPT) del GaAs es de 0.0003 mg/m³, de acuerdo con la NOM-010-STPS-2014; no hay referencias para otros compuestos del Ga (^{STPS 2014}).

Toxicocinética del Ga

La cinética del Ga puede ser variable, ya sea en animales o en humanos, está determinada por la fórmula química del compuesto, su solubilidad y condiciones de pH. En estado puro y pH neutro, el Ga es insoluble en agua por lo que no es absorbido y es seguro incluso al contacto con la piel. La solubilidad varía dependiendo de la sal, de manera general se incrementa a pH alto o bajo (^{Ivanoff et al. 2012}).

El maltonato de galio(III) con fórmula Ga(C₆H₅O₃)_3, conocido como GaM y prometedor quimioterapéutico (Mei-Sze et al. 2006), se absorbe rápidamente cuando se administran de 100 a 500 mg oralmente a humanos, detectándose en el plasma en menos de 2 h. Durante las siguientes 24 h queda biodisponible del 25 al 57 % del Ga absorbido (^{Bernstein et al. 2000}). El mismo comportamiento se observa cuando se administra en potrillos (^{Martens et al. 2007}).

La absorción gastrointestinal de las sales del Ga catiónico suele ser menor al 1 % ya que está limitada por la formación espontánea de hidróxidos insolubles como el hidróxido de galio(III) (Ga(OH)₃), o en su forma iónica, Ga(OH)₄ ^- (^{Ivanoff et al. 2012}). A pesar de esto, hay estudios que muestran que compuestos poco solubles de Ga pueden inducir intoxicación. En ratas Fischer 344, expuestas vía inhalada a 23 ± 5 mg/m³ de óxido de galio(III) (Ga₂O₃) en partículas de 0.2 μm por 2 h/día durante 4 semanas, ocurrió retención de 0.8 ± 0.1 mg de Ga₂O₃ en cada pulmón (^{Wolff et al. 1988}). Al respecto, la instilación intratraqueal con 65 mg/kg de Ga₂O₃ en ratas Fischer 344, después de dos semanas provocó en los pulmones la retención del 36 % de la dosis aplicada (^{Webb et al. 1986}). En tanto que, en ratas el cloruro de galio(III) (GaCl₃) inhalado en forma de aerosol en 0.125-0.25 mg/L durante 0.5-4 h, se acumula en los pulmones sin absorberse, generando retención y toxicidad (^{Venugopal y Luckey 1978}).

El tamaño de la partícula del compuesto es otro factor determinante para su absorción. Los gránulos pequeños no absorbidos, dificultan e inhiben la depuración pulmonar y conducen a alveolitis y edema (^{Ivanoff et al. 2012}). Un estudio realizado con partículas inhaladas en aerosol de 0.1 µm de ⁶⁷Ga₂O₃ con perros Beagle, ratas Fischer 344 y ratones CD-1, mostró retención de entre 7 y 25 % del agregado (^{Wolffet al.1984}).

Por su similitud con el Fe, el Ga puede unirse a la transferrina (Tf) o a la lactoferrina y de esta manera, es transportado en la circulación sistémica e incorporado al citoplasma celular por medio de los receptores de Tf (^{Chitambar y Zivkovik 1987}). La afinidad del Ga por la Tf es parecida a la del Fe, con constantes de afinidad Ga-Tf en sus dos sitios de unión de log K₁ = 18.8 y log K₂ = 19.75, mientras que las constantes de afinidad Fe-Tf son de log K₁ = 20.62 y log K₂ = 21.91 (^{Harris y Messori 2002}). Para los sitios de unión que han sido ocupados por el Ga³⁺ es difícil que el Fe³⁺ pueda revertir la unión, a pesar de que su afinidad por la transferrina es aproximadamente 400 veces mayor (^{Yu y Liao 2011}). En la célula, el Ga es transferido a la ferritina, emulando nuevamente al Fe o puede acumularse en los lisosomas en forma de fosfato (^{Berry et al. 1983}, ¹⁹⁸⁴, ^{Collery et al. 2002}).

El Ga³⁺ tiende a acumularse en el tejido óseo, donde permanece hasta seis meses después de la exposición; no obstante, no se ha observado que genere algún efecto deletéreo en la estructura ósea (^{Repetto y del Peso 2012}). El Ga(NO₃)₃, ha mostrado tener cierta eficacia en el bloqueo de la resorción ósea acelerada que puede suceder a consecuencia de la hipercalcemia asociada al cáncer, incorporándose en la matriz ósea e inhibiendo a los osteoclastos, por lo que se le atribuyen aplicaciones terapéuticas (^{Bockman et al. 1986}, ^{Repo et al. 1988}, ^{Hall y Chambers 1990}, Donnelly et al. 1991).

El Ga en el plasma es rápidamente removido, parte se puede acumular en los tejidos y el resto se elimina en la orina y en las heces (^{Repetto y del Peso 2012}). Lo anterior depende en gran medida de la solubilidad del compuesto, las formas más solubles de Ga son eliminadas a través de los riñones y las sales menos solubles y que se absorben en menor grado (independientemente de la ruta de administración) son eliminadas en las heces. El GaCl₃ (0.6-8.0 mg/kg) inyectado vía intravenosa en ratas macho Carworth-Wistar, muestra que se elimina entre el 88 y el 99 % del metal en la orina y del 0.03 al 11 % vía fecal, con 67 % de la dosis original excretada a las 96 h. Adicionalmente, en la administración de citrato de galio (C₆H₅GaO₇, 0.2-26.0 mg/kg) se elimina el 80 % a las 96 h; de este el 72 % en la orina y el 8 % en las heces. En ambos casos, el Ga retenido en el organismo se detectó en porcentajes de 9 a 18 % en el tejido óseo (Repetto y del Peso 2012).

Por otra parte, en ratas Fischer 344 a las que les administró mediante instilación intratraqueal de 10 a 100 mg/kg de GaAs, el Ga fue eliminado en las heces y no se detectó su presencia en la sangre, lo que indica posiblemente que no es absorbido por esta vía (^{Webb et al. 1986}).

Mecanismos de toxicidad y genotoxicidad del Ga³⁺

Desde hace varias décadas diferentes compuestos de Ga han sido estudiados y empleados como agentes antineoplásicos para frenar el crecimiento de tumores, esto ha sido efectivo en sarcoma de Walker 256, carcinoma de pulmón de Lewis en humanos y tumores mamarios C₃HBA de ratones. Sin embargo, también ha fallado en producir los efectos deseados en melanoma, cáncer metastático colorrectal, cáncer de ovario, de cuello, de cabeza, de próstata y de mama (^{Adamson et al. 1975}, ^{Capel et al. 1981}, ^{Decker et al. 1984}, ^{Schwartz y Yagoda 1984}, ^{Casper et al. 1985}, ^{Scher et al. 1987}, ^{Jabboury et al. 1989}, ^{Malfetano et al. 1991}, ^{Collery et al. 2002}). La acción del Ga en tejidos tumorales es atribuida a la sobre expresión de los receptores de Tf en las membranas celulares, lo que induce acumulación del metal en las células cancerígenas (^{Berry et al. 1983}).

La efectividad del Ga³⁺ como antineoplásico se debe a sus efectos citotóxicos y citostáticos. Los mecanismos mediante los cuales actúa dentro de las células son variados y algunos de ellos están asociados a su capacidad de emular al Fe³⁺ y disrumpir el metabolismo (^{Chitambar 2016}). En pacientes con linfoma maligno avanzado tratados con Ga(NO₃)₃, se observó la incidencia de anemia hipocrómica microcítica, debido a que el Ga³⁺ reduce por competencia la incorporación de Fe³⁺ en los grupos hemo de las proteínas, frenando además la producción de hemoglobina (^{Chitambar y Zivkovic 1987}).

Otra consecuencia de la similitud entre el Ga³⁺ y el Fe³⁺ es la detención de la síntesis de ADN por la inhibición de la ribonucleótido reductasa (RnR), enzima responsable de transformar los ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos. La RnR consiste en subunidades denominadas M1 y M2, de las cuales la segunda requiere de la incorporación de Fe³⁺ para estabilizar el radical tirosilo. En cultivos celulares, tratamientos con Ga-Tf o Ga(NO₃)₃ disminuyen el abasto de trifosfatos de nucleósidos (dATP, dGTP, dCTP y dTTP) hasta 50 % y la estabilidad del radical tirosilo de M2 debido a la inhibición de la RnR (^{Chitambar et al. 1988}, ^{Hedley et al. 1988}, Narasimhan et al. 1992). Además de ser afectada por la incorporación de Fe³⁺, el Ga³⁺ interactúa e inhibe directamente a la RnR por un mecanismo poco conocido, pero que puede deberse a la competencia por los sitios de unión de ATP y CTP en la enzima, ya que se ha observado que el Ga puede formar complejos con los nucleótidos Ga-ATP y Ga-CTP (^{Marzilli et al. 1980}, ^{Chitambar y Narasimhan 1991}). Estos efectos se describen en el cuadro II.

En relación con la interacción del Ga³⁺ y el Fe³⁺, se ha observado que la adición de Tf al medio de cultivo agrava los efectos producidos por el Ga, esto debido a que aumenta la entrada de Ga³⁺ a la célula (Cuadro II). No obstante, la adición de compuestos férricos (sulfato de amonio ferroso, citrato férrico o hierro hemínico) mejoran la viabilidad celular y evitan que se inhiba la función de la RnR (^{Chitambar et al. 1988}, Narasimhan et al. 1992, ^{Chang et al.2003}).

Otras enzimas que son alteradas por el Ga son las proteínas tirosina fosfatasas (PTPasa). Al respecto, el Ga(NO₃)₃ en concentración de 10 μM inhibe hasta 78 % de la actividad de varias PTPasas de membrana en células T Jurkat de leucemia humana y células HT-29 de cáncer de colon (^{Berggren et al. 1993}).

Otro de los mecanismos por los que actúa el Ga, es la inducción de la muerte celular por apoptosis (Cuadro II). En células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) cultivadas y tratadas con 50-100 µg/mL de GaCl₃, la proporción de células en apoptosis se incrementa (^{Chang et al. 2003}). En diferentes líneas celulares de hepatocarcinoma el tratamiento con 30 µM de GaM provoca cambios en la morfología de las células y la escisión de la enzima poli-ADN-ribosa (^{Chua et al. 2006}). En tanto que, en las líneas de linfoblastos CCRF-CEM y DoHH2 el Ga(NO₃)₃ en concentraciones de 25 a 500 µM propicia la liberación de citocromo c mitocondrial e incrementa la actividad de la caspasa 3 y de Bax, sin cambios en Bcl-2 o Bcl-X_L (^{Chitambar et al. 2006}). Lo anterior demuestra que el Ga induce apoptosis por la ruta mitocondrial activando el pro-apoptótico Bax (^{Chitambar et al. 2006}).

Lo arriba descrito coincide con otro estudio en el que linfoblastos CCRF-CEM expuestos a diferentes concentraciones del complejo GaM (≤ 300 μM) durante 3 h, induce la producción mitocondrial de ERO, activación de caspasa 3 y detección de anexina V en la membrana celular. En tanto que tratamientos de 12 o 24 h provocan pérdida del potencial de membrana mitocondrial e inhibición de la proliferación celular, respectivamente. Además, a las 72 h la concentración inhibitoria media (IC₅₀) (29 µM) del GaM induce apoptosis (^{Chitambar et al. 2007}).

La deprivación de hierro por Ga conduce a la muerte celular por apoptosis. Varios estudios in vitro demuestran que el Ga³⁺ puede reducir hasta 47 % la incorporación del Fe³⁺ e inducir condensación y fragmentación de la cromatina, formación de fragmentos de ADN característicos de muerte por apoptosis, así como expresión de Bax y Bcl-2. Efectos que pueden revertirse al suplementar los cultivos con especies férricas como el cloruro de hierro (III), FeCl₃ (^{Haq et al. 1995}, ^{Jiang et al. 2002}, ^{Joseph et al. 2005}).

Entre los efectos comúnmente observados por la exposición al Ga y sus compuestos se encuentra la inmunosupresión. El complejo Ga-Tf en cultivos de linfocitos humanos induce efectos citostáticos, inhibe la proliferación celular (> 50 %) en presencia de fitohemaglutinina y otros mitógenos, así como la producción de inmunoglobulinas (^{Chitambar et al. 1989}a,^b). Por otro lado, el Ga(NO₃)₃ y los complejos de Ga con nitrilotriacetato (NTA) y Ga-NTA encapsulado en liposomas (10-1000 µM), inhiben la liberación de mediadores inflamatorios como la interleucina-6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral α (TNFα) y el óxido de nitrógeno (NO) en macrófagos. Siendo el Ga-NTA encapsulado en liposomas más efectivo (IC₅₀ 19-88 µM) que el Ga-NTA (IC₅₀ 180-610 µM) o el Ga elemental (IC₅₀ 534-1000 µM), debido a la incorporación directa a las células mediante la endocitosis de los liposomas (^{Makkonen et al. 1995}).

Los efectos específicos del Ga sobre el ciclo celular son limitados, con resultados duales y dependientes de la cantidad de Ga; altas concentraciones inhiben (50-100 µg/mL) y bajas estimulan (1-10 μg/mL). En concentraciones de 1 a 10 μg/mL, el GaCl₃ aplicado a cultivos de PBMC humanos, promueve la entrada de las células a la fase S y mejora la liberación del TNF-α, interleucina-1β (IL-1β) e interferón-ɣ, mientras que a concentraciones de 50 a 100 µg/mL induce apoptosis (^{Chang et al. 2003}). Además, la aplicación de 480 μM de Ga(NO₃)₃ inhibe la replicación del ADN y la detención en la fase S 24 h después del tratamiento, esto en linfoblastos CCRF-CEM (^{Hedley et al. 1988}). Cabe mencionar que resultados similares se obtuvieron in vivo empleando ratas Wistar (^{Chang et al. 2003}).

El bloqueo del ciclo celular también se puede ocasionar durante la división celular. En células leucémicas L1210 tratadas con GaCl₃ además de reducir la viabilidad de manera dependiente de la concentración (de 6.4 a > 100 µM) en los días 2 (IC₅₀ 175 µM), 3 (IC₅₀ 35 µM) y 4 (IC₅₀ 16 µM) hasta en 94 %, se observó inhibición en la polimerización de la tubulina y aumento del número de células en mitosis más de diez veces (^{Perchellet et al. 1999}). Lo que puede contribuir a la actividad dual del Ga³⁺, por una parte, antitumoral al detener la progresión del ciclo celular en la fase M y por otra, antitubulina que puede conducir a la mala segregación de los cromosomas durante la etapa de anafase; efecto que es necesario elucidar.

El estrés oxidante puede ser el causante de varios de los mecanismos de toxicidad descritos para el Ga³⁺. En células CCRF-CEM, el tratamiento de 24 h con Ga(NO₃)₃ en concentraciones de 25 a 300 µg/mL y el ensayo de microarreglos de ADN, reveló marcada expresión de metalotioneína-2A (MT2A) y hemo oxigenasa-1 (HMXO-1) en 2.8 y 11 veces, respectivamente. El mismo estudio, pero en tratamientos a 6 h provocó disminución del 40 % en los niveles de glutatión reducido (GSH) y de la relación GSH/GSSG, (glutatión reducido/glutatión oxidado) en 70 %, así como aumento de la fluorescencia de la diclorodihidrofluoresceína. Esto sugiere que el efecto es ocasionado por estrés oxidante (^{Yang y Chitambar 2008}).

En mamíferos, la información de potencial mutagénico y genotóxico del Ga³⁺ es escasa. El GaAs no induce micronúcleos (MN) en células embrionarias de criceto sirio tratadas con 2.5-10 g/mL o en eritrocitos de sangre periférica de ratones hembra y macho tratados vía inhalada durante 14 semanas con 0.1-75 mg/m³ de GaAs (^{USDHHS 2000}, ^{Repetto y del Peso 2012}). Tampoco hay evidencia de que el GaCI₃ o el Ga(NO₃)₃ induzcan intercambios de cromátidas hermanas (SCE) en células V79 de criceto chino expuestas por 28 h a 12.5-50 y 50-200 µg/mL de cada compuesto, respectivamente (^{Kuroda et al. 1991}). Sin embargo, a pesar de la falta de evidencia del potencial genotóxico del Ga³⁺ y sus compuestos, el GaAs es clasificado como carcinógeno (Grupo 1) por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Primordialmente porque el GaAs libera arsénico, el cual es carcinógeno (^{IARC 2006}).

INDIO (In)

El In se obtiene principalmente como subproducto de la producción de Zn. La abundancia del In es similar a la de la plata (Ag), con 0.05 ppm en la corteza terrestre continental y 0.2 ppm en el agua oceánica. Es blando, lustroso, de color blanco platinado y estructura cristalina tetragonal. Es dúctil y maleable, a bajas temperaturas no se oxida, al calentarse reacciona directamente con metaloides, azufre, fósforo y halógenos (^{White y Hemond 2012}, ^{Schwarz-Schampera 2014}).

El In no se endurece, soporta una considerable deformación por compresión y se suelda fácilmente en frío. Se disuelve en ácidos minerales y se amalgama con el Hg, no le afectan los álcalis, el agua hirviendo y la mayoría de los ácidos orgánicos. Tiene principalmente dos estados de oxidación, In¹⁺ e In³⁺, siendo este último el más estable. Tiene dos isótopos, el ¹¹⁵In y el ¹¹³In con abundancia de 95.7 y 4.3 %, respectivamente (^{White y Hemond 2012}, ^{Schwarz-Schampera 2014}). Además de lo mencionado, en el cuadro III se muestran otras propiedades de los compuestos de In³⁺ de mayor relevancia toxicológica.

Producción y usos del In

Actualmente, los principales productores de In son China y la República de Corea, tan sólo en el 2019 el 78 % del In a nivel mundial se obtuvo de estos países (^{USGS 2021b}). Dimensionando el incremento de la demanda de In, la producción global de las refinerías para 1994 era de 145 ton, mientras que en el 2019 fue de 968 ton (^{USGS 1996a}, ^2021b).

El In tiene gran variedad de aplicaciones en la tecnología, se emplea en la fabricación de semiconductores, aparatos optoelectrónicos, LED y más reciente en nanomateriales: nanopartículas, “nanodots” y “nanowhiskers”. Es usado en aleaciones para endurecer y estabilizar otros metales; por ejemplo, en amalgamas dentales (^{Fowler y Maples-Reynolds 2015}). El óxido de indio y estaño (ITO) es el compuesto que más se consume globalmente y se emplea en recubrimientos con fines de conducción eléctrica en diversas pantallas planas, sobre todo en las pantallas de cristal líquido o LCD (^{USGS 2021b}).

Sus usos se han diversificado, recientemente nanopartículas semiconductoras de In para producir superóxido de manera focalizada in vivo se emplean para combatir infecciones bacterianas; esto de manera alternativa ante las bacterias resistentes a los antibióticos (^{Yaghini et al. 2018}, ^{Levy et al. 2019}, ^{Wegner et al. 2019}, ^{Li et al. 2020}, ^{McCollum et al. 2021}).

Contaminación y exposición al In

El In es considerado como contaminante emergente y en las últimas décadas ha adquirido importancia por sus efectos adversos sobre los ecosistemas y la salud humana. El In puede ser introducido al ambiente a afluentes, acuíferos y suelos por la descarga de residuos de la industria metalúrgica y la corrosión o lixiviación de chatarra electrónica. Afortunadamente, la recuperación de In ha adquirido importancia creciente porque el precio del In ha ido en aumento y cerca de dos tercios del suministro mundial proviene del reciclaje (^{Graedel et al. 2014}).

Poco se ha estudiado sobre la incidencia de la contaminación ambiental por In. En Japón, la concentración de In fue > 1.92 µg/g en dos zonas con plantas de fundición de Zn y Pb comparado con 11 muestras de suelos no contaminados y suelos provenientes de Canadá, 0.037 y 0.05 µg/g, respectivamente (^{Asami et al. 1990}). En otra evaluación realizada en los acuíferos cercanos a los efluentes de un parque industrial de semiconductores de la provincia Hsinchu en Taiwán, se encontraron niveles de In en el agua de 9.25 µg/L que son superiores a los de dos zonas usadas como testigo, 0.01 y 0.04 µg/L (^{Chen 2006}). Esto enfatiza la importancia de priorizar en las investigaciones del potencial de riesgo en la población y de sus consecuencias.

La entrada al organismo se da por el consumo de alimentos con In, se estima que el ser humano ingiere de 8 a 10 μg al día. En jamón de cerdo y carne de res las cantidades detectadas de In se encuentran en 0.01 mg/kg; en granos de 0.005 a 0.015 mg/kg; en espinaca, ajo y repollo de 0.001 a 0.005 mg/kg, aunque otros autores han encontrado en vegetales cantidades superiores a 0.14-3.89 mg/kg (^{Jensen et al. 2018}, ^{Chang et al. 2020}). La contaminación aumenta considerablemente la presencia de In en los alimentos, ya que mariscos y peces recolectados cerca de vertederos industriales contienen de 10 a 15 mg/kg (^{Fowler y Maples-Reynolds et al. 2015}).

En el suelo, los compuestos iónicos más comunes de In son In(OH)²⁺, In(OH)₂ ⁺, In(OH)₃ y In(OH)₄ ^-, siendo el In(OH)₃ predominante en suelos agrícolas. En los suelos ácidos aumenta la solubilidad de In y por lo tanto su biodisponibilidad (^{Jensen et al. 2018}).

Desde el punto de vista ocupacional el In también representa riesgo. En muestras de aire de una industria productora de semiconductores en Taiwán, en la que laboran operadores e ingenieros, se determinaron niveles de In de 7.38 µg/m³ que son tres veces mayores en comparación con las del aire que respiran los empleados del área administrativa, 2.08 µg/m³ (^{Chen 2007}). En trabajadores de la industria de componentes optoeléctricos, también en Taiwán, los niveles de In en sangre fueron 1.5 veces más altas que los del grupo no expuesto, 0.22 ± 0.17 vs. 0.14 ± 0.12 ppb (^{Liao et al. 2004}).

Hasta los años 90, no era bien conocido que el In estaba ligado a diversas afecciones y enfermedades, principalmente en los pulmones de trabajadores expuestos a compuestos como el AsIn, InP, ITO e In₂O₃. Estudios epidemiológicos realizados después de los primeros casos reportados revelaron la incidencia de enfermedad intersticial pulmonar, caracterizada por fibrosis con o sin enfisema, proteinosis alveolar y granulomas de colesterol (^{Tanaka et al. 2010}, ^{Amata et al. 2015}).

La exposición al In no es tema nuevo, es un problema constante para el que se deben establecer acciones preventivas y de protección (^{Hines et al. 2013}). En los Estados Unidos de América, en 1992 el Instituto Nacional de Seguridad y Salud en el Trabajo (NIOSH) y la Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales recomendaron que el TLV en el aire para el In y sus compuestos no debe exceder 0.1 mg/m³, mismo valor propuesto por la Occupational Safety and Health Administration (OSHA) para el PEL en una media ponderada de 8 h (^{NIOSH 1992}, ^{OSHA 2020}). En el mismo contexto, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón ha establecido el límite de exposición en 0.3 μg/m³ para el In respirable (^{MHLW 2010}) y la Sociedad Japonesa de Salud Laboral (JSOH) en 3 μg/L de In en el suero sanguíneo (^{Hines et al. 2013}, ^{JSOH 2021}). En México la NOM-010-STPS-2014 establece el límite de exposición en PPT para el In y sus compuestos en 0.1 mg/m³ (^{STPS 2014}).

Toxicocinética del In

La absorción del In a través de las vías más comunes de exposición, la inhalación e ingestión, es aparentemente pobre sin importar la solubilidad del compuesto. En animales, incluyendo al ser humano, compuestos solubles como el cloruro de indio(III) (InCl₃) y el In-ácido dietilentriaminopentacético e insolubles como el óxido de indio(III) (In₂O₃), el hidróxido de indio(III) (In(OH)₃,) y el ITO o arseniuro de indio, (InAs), son escasamente absorbidos (< 2 %) por el sistema gastrointestinal y pulmonar (^{Heading et al. 1971}, ^{Oda 1997}, ^{Van Hulle et al. 2005}). No obstante, en datos obtenidos mediante el moitoreo de trabajadores expuestos por inhalación crónica a diferentes compuestos de In, las concentraciones en la sangre de 5.4 a 14.6 μg/L exceden las recomendadas por las diferentes entidades reguladoras, < 3 μg/L (^{Miyaki et al. 2003}, ^{Chonan et al. 2007}, ^{Hamaguchi et al. 2008}, ^{Nakano et al. 2009}, ^{Hoet et al. 2012}, ^{Higashikubo et al. 2018}).

La distribución del In en el cuerpo está determinada por la ruta de exposición o vía de administración y la forma química del compuesto. El In se distribuye en los mamíferos unido a las proteínas Tf, albúmina y globulinas y es depositado en los pulmones, el hígado, los riñones o el bazo (^{Smith et al. 1960}, ^{Leach et al. 1961}, ^{Castronovo y Wagner 1971}, ¹⁹⁷³, ^{Yamauchi et al. 1992}, ^{Zheng et al. 1994}, ^{Van Hulle et al. 2005}, ^{Nagano et al. 2011}a,^b,^c, ^{Fowler y Maples-Reynolds 2015}). ^{Smith et al. (1960)} al realizar un estudio comparativo administrando ^114mIn a ratas vía intratraqueal, subcutánea, intramuscular u oral, encontraron que independientemente de la ruta de administración el In se acumula en los riñones, el hígado, el bazo, las glándulas salivales, la piel, el músculo y los huesos. Permaneciendo en concentraciones altas en los huesos hasta 30 días después del tratamiento.

Se han observado diferencias en la biocinética del In³⁺, la cual está relacionada con la estructura química y la solubilidad del compuesto que se administre. En ratones HRA/IRC después de la inyección intravenosa de 7.5 a 16.5 mg/kg de In iónico (InCl₃) o de 0.103 a 0.825 mg/kg de In coloidal (In₂O₃), el metal se transporta en el plasma unido a las dos isoformas de Tf y en menor medida a la albúmina o a la α-globulina. La concentración del metal en sangre cae rápidamente cuando se administra como InCl₃ (quedando menos del 1 % a los tres días) acumulándose en los riñones, mientras que cuando se administra en forma coloidal en 1 h o menos deja detectarse en sangre porque más del 80 % queda retenido en el bazo y el hígado (^{Castronovo y Wagner 1971}, ¹⁹⁷³).

El In se elimina en la orina y las heces, su excreción es independiente de la ruta de administración, pero depende de la forma química. Predomina la eliminación vía fecal sobre la urinaria cuando se administra en forma iónica (^{Smith et al. 1960}), en tanto que en condición coloidal (In₂O₃) o poco soluble (InAs, InP) se elimina a través de la bilis en las heces. Al respecto, en el modelo de ratas Fischer-344, partículas de 1.73 ± 0.85 µm de fosfuro de indio (InP) administradas oral o por instilación intratraqueal durante 14 días consecutivos, se eliminan en las heces (aproximadamente 73 % de la dosis absorbida); en este caso los compuestos depositados en el pulmón son barridos por la limpieza mucociliar que es seguida de la ingestión y excreción biliar (^{Zheng et al. 1994}). Por otro lado, el InAs administrado vía subcutánea en criceto chino, que es de insoluble a ligeramente soluble (1.3 %) en fluido intestinal simulado y fluido gástrico simulado, se elimina principalmente en la orina seguido de las heces (^{Yamauchi et al. 1992}, ^{Van Hulle et al. 2005}).

Mecanismos de toxicidad y genotoxicidad del In³⁺

La citotoxicidad del In ha sido abordada en varios estudios en los que se ha procurado emplear los compuestos de mayor relevancia en la industria y en consecuencia los que representan mayor riesgo para las personas ocupacionalmente expuestas. En el cuadro IV se muestran algunos de los efectos citotóxicos y genotóxicos inducidos por compuestos de In³⁺ en células de mamífero. In vivo, en modelos de hámster y rata, la exposición a compuestos de In como InP, ITO, In₂O₃ y óxido de indio (IO) generan inflamación pulmonar (^{Oda 1997}, ^{Yamazaki et al. 2000}, ^{Tanaka et al. 2002}, ^{Lison et al. 2009}, ^{Nagano et al. 2011}a, ^{Badding et al. 2015}, ^{Jeong et al. 2016}). Se ha demostrado in vitro que compuestos y nanopartículas de In en forma de ITO, InP, In₂O₃ e InCl₃ producen liberación de lactato deshidrogenasa (^{Lison et al. 2009}, ^{Tabei et al. 2016}, ^{Ahamed et al. 2017}), reducen la viabilidad de manera dosis dependiente (^{Gwinn et al. 2013}, ^{Gwinn et al. 2015}, ^{Tabei et al. 2016}, ^{Afroz et al. 2018}, ^{Olgun et al. 2017}) e inducen apoptosis (^{Bustamante et al. 1997}, ^{Badding et al. 2014}, ^{Tsai et al. 2020}).

El mecanismo de acción por el cual el In es capaz de inducir apoptosis está relacionado con alteración de la función mitocondrial y modificación en la expresión génica. En células epiteliales de pulmón humano A549, tratadas con 25 y 50 μg/mL de nanocubos de In₂O₃ durante 24 h, se encontró sobre expresión de los genes p53, Bax, CASP3 y CASP9 e incremento de la actividad de caspasas (3 y 9), así como pérdida del potencial de membrana en 40 % (^{Ahamed et al.2017}). Por otro lado, en macrófagos de ratón RAW 264.7 tratados con 10-50 μM de InCl₃ por 24 h se provocó desregulación de genes (disminución de BCL2 y aumento de BAD), incremento en la actividad de caspasas (3, 8 y 9) y despolarización de la membrana mitocondrial acompañada de liberación de citocromo c (^{Tsai et al. 2020}). Lo cual es indicador de que la muerte celular apoptótica es inducida por la vía intrínseca (Cuadro IV).

La apoptosis es un proceso altamente regulado y que se puede iniciar por diversos estímulos, entre los cuales se encuentra el desbalance intracelular de las especies reactivas de oxígeno (ERO). A bajas concentraciones, las ERO pueden tener funciones esenciales para la célula, como la inducción de respuestas de supervivencia celular, mientras que en exceso pueden conducir a la activación de rutas apoptóticas ligadas a la oxidación de componentes celulares y la expresión de genes mediadores (^{Redza-Dutordoir y Averill-Bates 2016}).

Varios compuestos y nanopartículas de In³⁺ aumentan la producción de ERO en líneas celulares (^{Lin et al. 2013}, ^{Tabei et al. 2016}, ^{Tsai et al. 2020}), entre las que se encuentran COO^- y ·OH (^{Lison et al. 2009}, ^{Olgun et al. 2017}). Uno de los mecanismos descritos es el abatimiento de la actividad de la superóxido dismutasa y disminución los niveles de GSH; donde la adición de antioxidantes (N-acetil-cisteína (NAC)) inhibe la generación excesiva de ERO y atenúa el efecto citotóxico provocado por el metal (^{Ahamed et al.2017}). Esto confirma que el estrés oxidante es de los mecanismos causantes de toxicidad celular, aunque este tópico se debe seguir investigando.

Por otra parte, estudios realizados con células RAW y nanopartículas de ITO e InP en concentraciones de 50 a 400 µg/mL, muestran que la citotoxicidad del InP (60 %) es mayor que la del ITO (50 %) para la concentración de 400 µg/mL a las 24 h, a pesar de que el contenido de In en ambos compuestos es similar. No obstante, el proceso de solubilización empleado es el que influye en el grado de toxicidad del compuesto (Cuadro IV). Lo anterior se comprobó al determinar la solubilización de las partículas por los macrófagos, donde el InP solubilizado (> 48 pbb) fue superior al ITO (< 5 pbb). Durante este proceso se empleó citocalasina D, la cual inhibe la fagocitosis de partículas, ya que éstas son solubilizadas dentro de la célula mediante la ruta de acidificación fagolisosómica, la cual también fue imposibilitada al añadir bafilomicina A1 al medio, obteniendo al final reducción de la citotoxicidad inducida por el In, 26 % para InP y 25 % para ITO (^{Gwinnet al. 2013}, ²⁰¹⁵).

Las ERO pueden ser responsables de la oxidación y lesión del ADN. El In³⁺ y sus compuestos inducen genotoxicidad de manera indirecta al producir ERO. En células V79, el InCl₃ en concentraciones de 0.1 a 1 μM incrementa la frecuencia de MN de manera dependiente de la concentración, de 16 a 26 células binucleadas con MN/1000. Efecto que se atenúa al adicionar 150 μg/mL de catalasa o 75 μg/mL superóxido dismutasa, donde se encontraron de 15 a 17 células binucleadas con MN/1000 (^{Lin et al.2013}).

En células A549 el tratamiento de 24 h con 200 a 720 μg/mL de nanopartículas de ITO, incrementa tanto el nivel del ARNm como el de sus proteínas correspondientes, la interleucina 8 proinflamatoria (IL-8), la metalotioneína-2A (MTIIA) y la hemoxigenasa-1, al mismo tiempo induce rompimientos de cadena en el ADN (^{Tabei et al. 2016}). Además 20 y 50 μg/mL de In₂O₃ inducen lesiones oxidantes (8-NitroG) en el ADN de macrófagos RAW 264.7 de ratón (^{Afroz et al. 2018}), que son promotoras de mutaciones.

Distintas pruebas de genotoxicidad indican que el ITO y InCl₃ inducen genotoxicidadin vivo e in vitro, incrementan la frecuencia de MN (^{Lison et al. 2009}, ^{Tanaka etal.2010}, ^{Akyıl et al. 2016}, ^{Tsai et al. 2020}) y los rompimientos de cadena sencilla en el ADN (^{Olgun et al. 2017}, ^{Tsai et al. 2020}). En ratones BALB/c, la administración intraperitoneal de InCl₃ (0.625 a 10 mg/kg) reduce la proporción de eritrocitos policromáticos y normocromáticos de manera dosis dependiente de 2 a < 0.5 (^{Takagi et al.2011}). El resultado de la genotoxicidad inducida por la exposición a In muestra la peligrosidad de este metal (Cuadro IV). En trabajadores expuestos a ITO se evidenció daño al ADN por 8-hidroxi-desoxiguanosina (8-OhdG) en orina de 3.07 (1.43) vs. 1.89 (1.14) μg/g de creatinina y reducción de la metilación global del ADN de 2.90 (0.78) vs. 3.35 (0.84) del grupo expuesto y el grupo no expuesto, respectivamente (^{Liou et al. 2017}).

Los estudios anteriores revelan que In³⁺ y sus compuestos producen daño primario al ADN y genotoxicidad, efectos relacionados con mutagenicidad y cáncer. La IARC, tiene clasificado al InP como probable carcinógeno para los seres humanos, dentro del Grupo 2A, con base en estudios del Programa Nacional de Toxicología en los cuales se observó incidencia de neoplasmas pulmonares en ratas y ratones expuestos por inhalación a 0, 0.03, 0.1, o 0.3 mg/m³ de aerosoles de InP durante 6 h al día, 5 días a la semana, por dos años (^{IARC 2006}). Recientemente, el ITO se ha añadido a la lista de posibles carcinógenos para los seres humanos (Grupo 2B), por su capacidad para inducir tumores, adenoma braquioalveolar y otros carcinomas en roedores (^{IARC 2018}).

TALIO (TI)

El Tl es un metal pesado, suave y maleable, de color azul-blanquecino en su estado puro. Es relativamente raro, con abundancia en la corteza continental de 0.49 ppm y en la corteza oceánica de 0.013 ppm. Se obtiene principalmente de los polvos de combustión resultantes de la quema de pirita, de la fundición y el refinado de Pb o Zn, durante la producción de Cd y por la extracción de lorandita (TlAsS₂, 60 % Tl). Tiene dos estados de oxidación, Tl¹⁺ y Tl³⁺, siendo el primero más estable en compuestos inorgánicos, en solución acuosa a pH neutro y el segundo en compuestos orgánicos. Tiene dos isótopos naturales, el ²⁰³Tl (30 %) y el ²⁰⁵Tl (70 %), cuenta con al menos otros 26 isótopos artificiales con masas entre 179 y 210 g/mol y vidas medias de entre 2.1 milisegundos a 3.8 años para el ^201mTl y ²⁰⁴Tl, respectivamente (^{Léonard y Gerber 1997}, ^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}).

El ion Tl¹⁺ tiene radio iónico de 1.44 Å, similar al del K¹⁺, Rb¹⁺ (rubidio) y Ag¹⁺ (1.33, 1.47 y 1.27 Å, respectivamente), en lo que radica su relevancia biológica porque esta propiedad permite que el Tl ingrese al organismo sustituyendo al ion K¹⁺ en distintos procesos biológicos (^{Douglas et al. 1990}, ^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}). El ion Tl³⁺ por otra parte, es similar al Al, tiene alta capacidad oxidante y se convierte paulatinamente al estado +1 (^{Peter y Viraraghavan 2005}), la mayoría de sus sales son insípidas, inoloras, incoloras y elevadamente tóxicas, otras de sus propiedades están resumidas en el cuadro V.

Producción y usos del Tl

El Tl se obtiene como subproducto de la fundición y refinación de minerales de Cu, Pb y Zn y en emisiones por combustión. Los principales productores son China, Kazakhstan y Rusia, no obstante, no hay datos precisos de producción y suele calcularse con base en el contenido de Tl en los minerales de Zn. Se han encontrado depósitos considerables en Brasil y Macedonia del Norte, aunque es difícil en la actualidad identificar depósitos que puedan explotarse económicamente (^{USGS 2021c}).

A partir de su descubrimiento, se encontraron múltiples aplicaciones para el Tl en la medicina y en la industria. Se utilizó en el tratamiento contra sífilis, malaria y tiña del cuero cabelludo, para reducir los sudores de la tuberculosis, se añadía a productos depilatorios por su capacidad para producir la caída del cabello y el sulfato de talio(I) (Tl₂SO₄) se empleaba a gran escala contra plagas de roedores. Durante la segunda mitad del siglo XX, tras estudiarse mejor las propiedades tóxicas de los compuestos de Tl y darse varios casos de intoxicación y envenenamiento, todas estas aplicaciones fueron prohibidas. Debido a la creciente adaptación y resistencia de los roedores a los pesticidas comunes, se ha empezado a reintroducir Tl en dicho mercado, en contra de las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud de 1973 (^{Léonard y Gerber 1997}, ^{Galván-Arzarte y Santamaría 1998}, ^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}). Entre las aplicaciones médicas vigentes, se encuentra la de radiofármaco (isótopo ²⁰¹Tl) en imagen de perfusión miocárdica, introduciéndose en las células permitiendo su detección en el tejido mediante tomografías (^{Pagnanelli y Basso 2010}, ^{Poudyal et al. 2020}).

En la actualidad, el Tl se emplea principalmente en equipos eléctricos, electrónicos, optoelectrónicos, semiconductores, superconductores de óxido de talio-bario-calcio-cobre (aleación TBCCO), en la comunicación inalámbrica, en detectores de radiación, en aleaciones con mercurio para termómetros de bajas temperaturas y en cables de fibra óptica, en lentes especiales con mayor índice de refracción y densidad. Otros usos son la fabricación de tintes y pigmentos, en fuegos artificiales (colorante con destellos verdes), en la fabricación de bisutería y en la impregnación de madera y cuero. Otras aplicaciones importantes son como fungicida y bactericida. También se le emplea para incrementar la resistencia a la corrosión en algunas aleaciones con Pb, Zn, Ag y antimonio (Sb), y en reacciones químicas para la oxidación de hidrocarburos y en procesos de polimerización y epoxidación (^{Léonard y Gerber 1997}, ^{Galván-Arzarte y Santamaría 1998}, ^{Kazantzis 2000}, ^{Peter y Viraraghavan 2005}).

Contaminación y exposición al Tl

El Tl, no es un elemento abundante y se encuentra en el ambiente de manera natural en bajas concentraciones. En áreas no contaminadas, la concentración de Tl en el aire es alrededor de 1 ng/m³ y en el agua menos de 1 µg/L. Los niveles de Tl considerados “aceptables” en el ser humano son menores a 1 ppm en sangre y orina, cercanos o mayores de 10 ppm en tejidos, mientras que el consumo a través de la dieta en ambientes no contaminados es menor a 5 µg/día ^{(Mulkey y Oehme 1993}, ^{Kazantzis 2000}). Con base en las descargas del metal al agua que representan riesgo para la vida acuática y humana, en los últimos años ha sido considerado uno de los contaminantes prioritarios de acuerdo con la Agencia de Protección Ambiental de los Estados Unidos (^{USEPA 2009}, ^{USEPA 2014}).

La contaminación por Tl se origina principalmente por la actividad industrial. Se calcula que en los Estados Unidos de América se liberan 1000 ton anualmente, 50 % en forma de lodos y desechos sólidos, 35 % como vapores y polvo y 6 % unido a otros metales no ferrosos. Los principales emisores de Tl son la industria cementera y las plantas que generan electricidad por medio de la combustión de lignito o carbón del período Jurásico, las cuales lo liberan al ambiente en forma de polvo. Lo anterior se debe a que a temperaturas elevadas los compuestos de Tl se volatilizan y no pueden ser retenidos por los precipitadores electrostáticos. Otras fuentes son la industria metalúrgica que funde minerales de Pb, Cu y Zn que contienen Tl (^{Kazantzis 2000}, ^{Peter y Viraraghavan 2005}). El Tl también se libera de manera natural, el intemperismo y la erosión de minerales contribuyen de manera importante al depósito en los suelos y cuerpos de agua (^{Zhang et al. 1998}). No se tiene registro de la cantidad de Tl reciclado industrialmente (^{UNEP 2011}).

Con los años se ha hecho más frecuente la publicación de evaluaciones de contaminación por Tl y sus riesgos, principalmente en áreas próximas a industrias que lo procesan y zonas expuestas a los desechos de éstas. En el área minera contaminada de Lanmuchang, en Guizhou, en China, se observó que los suelos contienen entre 40 y 124 mg/kg de Tl, concentraciones que se reducen al tomar muestras cada vez más alejadas de ese sitio, alcanzando niveles de 0.2 a 0.5 mg/kg en el área testigo (^{Xiao et al. 2004}). Además, en Guizhou se encontró que el Tl se acumula en altas concentraciones en la lechuga (500 mg/kg de peso en seco) en comparación con otros vegetales y, se determinó que las personas que habitan en las proximidades a este punto consumen 50 veces más Tl al día (1.9 mg/persona) que las personas de la zona testigo (^{Xiao et al. 2004}). Esto es un indicador de que el Tl está siendo transportado por la erosión de los suelos de la zona minera a zonas aledañas y México no es la excepción, ya que en muestras de suelo tomadas en varias zonas mineras se encontraron concentraciones de hasta 184.4 mg/kg de Tl (^{Aguilar-Carrillo et al. 2018}). Al respecto, en otro estudio de suelo usando la prueba del Consorcio de Investigación sobre Solubilidad y Biodisponibilidad, se detectó Tl bioaccesible en 27 muestras tomadas en dos localidades diferentes en México, una en San Luis Potosí y otra en Guerrero (^{Cruz-Hernández et al. 2019}).

En varios análisis realizados en la ciudad de Shaoguan, provincia de Guangdong, ubicada en China, cerca de una fundidora de Pb-Zn que ha arrojado sus desechos a los afluentes próximos por más de 50 años, se encontró que las concentraciones de Tl en los sedimentos del río cercano a la fundidora (3.15 a 14.94 mg/kg), en los alrededores (de 4.17 a 13.09 mg/kg) y en suelos de cultivo cercanos (0.89 a 1.8 mg/kg) son más elevadas que en la zona testigo (0.5 mg/kg). También se halló que la mayoría de los vegetales cosechados en esta zona contienen niveles superiores a 0.5 mg/kg, que es el máximo permisible en alimentos según el lineamiento de referencia de Alemania (^{Liu et al. 2017}, ²⁰¹⁸). En Yunfu, también ubicada en la provincia de Guangdong, se analizaron vegetales tomados de tierras de cultivo próximos al río Gaofeng, que arrastra los desechos mineros de pirita con Tl y se encontraron niveles de 0.16 a 20.33 mg/kg del metal (^{Liu et al. 2020}). Esto representa riesgo eminente y constante sobre la seguridad de los consumidores. Otro estudio realizado cerca de minas de tungsteno (W) en China, mostró que los suelos están enriquecidos con metales pesados incluido el Tl, de 0.77 a 1.61 mg/kg (^{Cheng et al. 2013}).

Los casos de intoxicación ocurren después de la ingestión de alimentos o agua contaminada con Tl, por la inhalación de polvo en los lugares de trabajo, por absorción dérmica al manipular inadecuadamente residuos con Tl durante su procesamiento industrial, por contacto o inhalación de plaguicidas que lo contienen e incluso por envenenamiento accidental e intencional. Debido al riesgo que representa la presencia prolongada y la concentración del Tl en el ambiente natural o de trabajo, es indispensable monitorear que no se rebasen sus niveles permisibles (^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}, ^{Eghtesadi et al. 2019}).

En la mayoría de los países la venta de Tl y sus compuestos está controlada. Diversos países consideran los lineamientos de la USEPA como el límite permisible de Tl para el agua potable, que es de 2 μg/L (^{USEPA 2018}). En China el límite es de 0.1 μg/L (^{MHC 2006}). Por otro lado, la norma del Consejo Canadiense de Ministros del Medio Ambiente (CCME, por sus siglas en inglés) establece 0.8 µg/L como el límite de Tl en agua potable y para suelos 1 mg/kg. El TLV en el aire de espacios laborales de acuerdo con la OSHA en Estados Unidos y en los lineamientos de Alemania es de 0.1 mg/m³, mientras el estándar en Rusia es de 0.01 mg/m³ (^{CCME 1999a}, ^b, ^{Peter y Viraraghavan 2005}, ^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}). En México, la NOM-010-STPS-2014 establece el límite de exposición en PPT de 0.02 mg/m³ para el Tl y sus compuestos (^{STPS 2014}).

Sin embargo, a pesar del establecimiento de límites de exposición laboral, de su prohibición como plaguicida, de su distribución restringida y de su uso limitado en la medicina, a lo largo de las últimas décadas se tienen múltiples reportes de casos de intoxicación por Tl (^{Moore et al. 1993}, ^{Afshari et al. 2012}, ^{Li et al. 2015}, ^{Di Candia et al. 2020}, ^{Liu y Liao 2021}).

Toxicocinética del Tl

El Tl puede entrar al organismo por inhalación, ingestión o al contacto por la piel. Experimentalmente las diversas vías por las que se ha administrado demuestran que, independientemente de la vía empleada (intraperitoneal, subcutánea o intravenosa), el Tl se absorbe sin dificultad y casi en su totalidad. La mayoría de las sales de Tl se absorben rápidamente y pueden ser detectables en plasma sanguíneo y en los tejidos y órganos 1 h después de la exposición. Una vez en el organismo, el Tl se distribuye mediante la circulación sistémica, acumulándose en cerebro, corazón, hígado, riñones, gónadas, músculo y hueso (^{Galván-Arzate y Ríos 1994}, ^{USEPA 2009}, ^{Rodríguez-Mercado y Altamirano-Lozano 2013}).

En particular, el Tl³⁺ puede ser transportado efectivamente por la Tf a los tejidos y órganos destino (^{Harris y Messori 2002}). El Tl¹⁺ por su similitud con otros cationes metálicos es introducido al interior de las células por los mismos mecanismos que el K¹⁺. Pequeñas diferencias pueden observarse dependiendo de la especie química; por ejemplo, el compuesto orgánico malonato de talio(I) con fórmula C₃H₂O₄Tl₂ se distribuye más rápido y en mayor concentración que el compuesto inorgánico Tl₂SO₄. En cricetos sirios la administración de 12.5 mg/kg de malonato se detecta en los tejidos 1 h después de su administración, pero cuando se administra en forma de Tl₂SO₄ se requiere de 12 h (^{Aoyama 1989}). El Tl además se acumula preferentemente en los riñones y el hígado en seres humanos, como lo demuestran algunos estudios y casos clínicos de intoxicaciones crónicas y agudas (^{Downs et al.1960}, ^{Smith y Doherty 1964}, ^{Hologgitas et al. 1980}, ^{USEPA 2009}).

El Tl es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, la hematotesticular y la placenta (^{Hoffman 2000}). En ratas, este elemento es más permeable en los cerebros de organismos jóvenes y se reduce con el establecimiento de la barrera hematoencefálica y la maduración de la capacidad de amortiguación astroglial. En organismos recién nacidos el Tl se distribuye uniformemente en el cerebro, mientras que en los adultos se concentra en regiones específicas. Un comportamiento similar se observó en los testículos, ya que ratas macho adultas acumularon menos Tl que los machos jóvenes, lo cual se puede adjudicar al desarrollo de la barrera hematotesticular (^{Ríos et al. 1989}, ^{Galván-Arzate y Ríos 1994}). La acumulación del Tl en el corazón es atribuible al intercambio del Tl¹⁺ por el K¹⁺ en el músculo cardíaco (^{Achenbach et al. 1980}).

La eliminación del Tl es regulada por el intestino y los riñones, ocurre en un período de 8 a 30 días a través de la secreción biliar a las heces y por excreción renal en la orina (^{Achenbach et al. 1980}, ^{Moore et al. 1993}). Durante la secreción de iones de Tl a los intestinos es posible que ocurra reabsorción enteral y durante la filtración renal puede ocasionar reabsorción glomerular (^{Moore et al. 1993}). Otras vías de eliminación son la saliva, la leche materna, las lágrimas y el depósito del metal en el cabello y las uñas (^{Richelmi et al.1980}, ^{USEPA 2009}). Algunas diferencias se establecen por la forma química del compuesto, ya que la tasa de eliminación o la ruta, fecal o renal, pueden variar. Al respecto, en criceto dorado, la administración oral o intraperitoneal de 12 mg/kg de C₃H₂O₄Tl₂ o Tl₂SO₄ muestra que el compuesto orgánico tiene mejor tasa de eliminación diaria a pesar de que comparten el mismo patrón de distribución y toxicidad (^{Aoyama 1989}); por ejemplo, la administración intraperitoneal u oral de C₃H₂O₄Tl₂ presenta tasas diarias de eliminación de 0.086 a 0.5 en heces y 0.081 a 0.175 en orina, en tanto que la administración vía intraperitoneal u oral de Tl₂SO₄ es de 0.054 a 0.084 y 0.063 a 0.073 unidades Kex, respectivamente (^{Aoyama 1989}).

Mecanismos de toxicidad y genotoxicidad del Tl³⁺

El Tl³⁺ y sus compuestos han mostrado capacidad de reducir la viabilidad, la proliferación celular e inducir muerte celular por apoptosis; en el cuadro VI se muestran estos efectos (^{Ponsoda et al. 1995}, ^{Yamamoto et al.1998}, ^{Hanzel y Verstraeten 2006}, ²⁰⁰⁹, ^{Pourahmad et al. 2010}, ^{Eskandari et al. 2011}, ^{Rodríguez-Mercado et al. 2019}). La apoptosis mediada por Tl³⁺ ha sido estudiada y está relacionada con la reducción del potencial de membrana mitocondrial, la apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPT, por sus siglas en inglés) y el estrés oxidante (^{Hanzel y Verstraeten 2006}, ²⁰⁰⁹, ^{Pourahmad et al. 2010}, ^{Eskandari et al. 2011}).

En un estudio para el análisis de la interacción del Tl³⁺ con membranas mitocondriales, empleando membranas construidas con un fosfolípido específico de este organelo y concentraciones de 1 a 75 µM de Tl(NO₃)₃ durante 2 a 60 min, se encontró reducción del potencial de membrana, peroxidación lipídica, hidrólisis de la cariofilina y disminución en la interacción cariofilina-citocromo c, lo que provocó cambios en la función de la mitocondria y la liberación del citocromo c al citosol (^{Molina y Vertraeten 2008}). En el estudio de ^{Eskandari et al. (2011)} el tratamiento con 50 µM de Tl(NO₃)₃ a hepatocitos de rata y el empleo de agentes de sellado de los MPT como la ciclosporina A, la carnitina y generadores de ATP (L-glutamina, fructosa y xilitol), incrementa la supervivencia celular por inhibición de la apoptosis. Esto es un indicador de que este proceso de muerte está directamente implicado en la apertura de los MPT, debido a que se puede generar la difusión del H₂O₂ mitocondrial y el citocromo c al resto de la célula (Cuadro VI).

El proceso de apoptosis también está ligado a la activación de complejas rutas enzimáticas y mensajeros, los cuales han sido evaluados in vitro en cultivos tratados con compuestos de Tl³⁺ (^{Pourahmad et al.2010}). El tratamiento de células con PC12 con 10 a 100 µM de Tl(NO₃)₃ produce diversas señales pro-apoptóticas como la activación de las caspasas 3, 8 y 9, la endonucleasa G y el factor inductor de la apoptosis (AIF), la liberación de citocromo c, la inducción de Fas y la oligomerización de Bax. De este modo, la activación de la apoptosis por Tl³⁺ muestra un efecto mixto, desencadenando las vías intrínseca y extrínseca a la vez (^{Hanzel y Verstraeten 2009}). Por otro lado, ^{Eskandari et al.(2011)} observaron que el pretratamiento con antioxidantes bloquea la activación de las caspasas (Cuadro VI). Esto demuestra la importancia de las ERO en el proceso de inducción de la muerte celular.

Se ha reportado que el Tl³⁺ afecta los mecanismos de defensa antioxidante de la célula (^{Hanzel y Verstraeten 2006}, ^{Pourahmad et al. 2010 Eskandari et al. 2011}). La evaluación en diversos sistemas in vitro ha demostrado que este catión inhibe la reducción del GSSG por la glutatión reductasa (GR) y la actividad diaforasa de esta enzima, oxida el NADPH, inhibe la glutatión peroxidasa, GPx (^{Villaverde et al. 2004}, ^{Hanzel et al. 2005}) y oxida el GSH disminuyendo su disponibilidad (^{Villaverde et al. 2004}, ^{Hanzel et al. 2005}, ^{Hanzel y Verstraeten 2006}, ^{Pourahmad et al. 2010}). También se observó en células PC12 tratadas con 10 a 100 µM Tl(NO₃)₃ la producción de H₂O₂ mitocondrial y disminución del potencial de membrana del organelo (^{Hanzel y Verstraeten 2006}). En conjunto, la capacidad del Tl³⁺ de abatir los mecanismos antioxidantes de la célula, incrementar la concentración de ERO intracelulares y generar peroxidación lipídica, puede estar asociado a daños en la membrana celular y la mitocondria e iniciar la muerte celular por apoptosis (^{Pourahmad et al. 2010}, ^{Repetto y del Peso 2012}).

En cuanto a la genotoxicidad del Tl³⁺, aún hace falta investigar acerca de sus efectos en diferentes modelos de prueba, los datos obtenidos hasta el momento son escasos (Cuadro VI). En criceto chino tratamientos con dos aplicaciones independientes de 5 o 10 mg/kg de TlCl₃ no inducen intercambios de cromátidas hermanas (SCE, por sus siglas en inglés) en las células de la médula ósea (^{Claussen et al. 1981}). Por otro lado, en cultivos de linfocitos humanos tratados con 0.5 a 100 µg/mL del mismo compuesto, se observó reducción del índice mitótico (11 a 93 % comparado con el testigo negativo), aumento de células con fenotipo de apoptosis y necrosis (10 a 25 %) e incremento de aberraciones cromosómicas estructurales (SCA, por sus siglas en inglés; del 1.7 a 3.0 vs. 0.25 % del testigo), así como aneuploidías y asociaciones de satélites en algunas concentraciones (^{Rodríguez-Mercado et al. 2017}, ²⁰¹⁹). En la actualidad, no se tienen datos que evalúen el potencial carcinogénico del Tl y sus compuestos.