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ANTECEDENTES
El cáncer de cuello uterino, según los datos de GLOBOCAN 2018, es el cuarto cáncer más común de las mujeres de todo el mundo, y el segundo en países de ingresos medios y bajos.1 La identificación de algunos tipos de virus del papiloma humano (VPH), como causa obligada del cáncer cervical, ha promovido la aplicación de pruebas de VPH para detección del cáncer cervical, con respaldo de gran número de estudios,2 por su mejor rendimiento en el cribado cuando se compara con la citología, que tiene una alta tasa de resultados falsos negativos (20-55% de mujeres tuvieron reportes falsos negativos de 0 a 6 años antes del diagnóstico)3 pero conservando a ésta como prueba de triage para aprovechar su mejor especificidad.4
Como opción diagnóstica, después de estas pruebas de cribado, está la colposcopia, que se basa en la caracterización visual del cuello uterino magnificado, con aplicación de soluciones de contraste para orientar la toma de biopsias.5 La colposcopia es una prueba subjetiva con baja sensibilidad para detectar lesiones cervicales de alto grado (alrededor de 55%)6-11 y en los casos en que se logra el diagnóstico requiere, por lo menos, otra consulta para efectuar el tratamiento. Las barreras y dificultades para conseguir la atención pueden multiplicarse cuando es necesario el seguimiento estricto de pacientes con reporte positivo de la prueba de ADN-VPH, de virus de alto riesgo y citología de triage de lesión intraepitelial de alto grado, pero con biopsia negativa para esta neoplasia.12 Si es que se justifica esta conducta expectante, en vez de realizar una escisión electroquirúrgica inmediata (LEEP, Loop Electrosurgical Excision Procedure) en la misma consulta en la que se informa el resultado de la citología13 y, así, evitar omitir el diagnóstico por colposcopia de lesiones pequeñas de NIC de alto grado.14
La American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), en su reporte publicado en abril de 2013,13 aceptó que en casos con citología de lesión escamosa intraepitelial de alto grado el siguiente paso puede ser la escisión electroquirúrgica inmediata o la colposcopia. Por su parte, la Organización Mundial de la Salud incluye en sus recomendaciones el cribado con una prueba de VPH y tratamiento con crioterapia o LEEP, cuando no sea elegible para la crioterapia; da preferencia al cribado de citología seguida por colposcopia (con o sin biopsia) y también da prioridad a la prueba de VPH y en tercer lugar la prueba de VPH seguida por colposcopia (con o sin biopsia).15 Al respecto, en un metanálisis que comparó LEEP con crioterapia se encontró menor tasa de persistencia y recurrencia con el uso del LEEP en relación con la crioterapia,16 con la evidente ventaja de contar con tejido para evaluación de patología y así prevenir el riesgo de omitir un cáncer invasor.17,18 Este procedimiento es seguro, económico, fácil de realizar, eficaz, y sirve para diagnóstico y tratamiento.19
Cuando se hace colposcopia como paso diagnóstico, se disminuye la efectividad de las pruebas de cribado ADN-VPH, previamente disminuidas en su sensibilidad por la citología de triage de 89.9% (IC95%: 88.6-91.1) mientras que la citología sola es de 72.9% (IC95%: 70.7-75).20 La sensibilidad de la colposcopia para detectar lesiones cervicales de alto grado es baja, alrededor de 55%.6-10
En esta comunicación se tratan de establecer las razones por las que la escisión electroquirúrgica inmediata debe elegirse en los casos con lesión escamosa intraepitelial de alto grado en programas de detección de virus del papiloma humano de alto riesgo y citología como prueba de triage con base en el análisis de las pruebas de cribado y de la información disponible en la aproximación “ver y tratar” (LEEP bajo orientación colposcópica) y “cribar y tratar” (LEEP orientado por inspección visual con ácido acético al 3-5% (VIA), por medio de una revisión narrativa.
METODOLOGIA
Inicialmente, la búsqueda se orientó a efectuar una revisión sistemática del tema; para esto se llevaron a cabo diferentes aproximaciones de prueba. Se consultaron las bases de datos MEDLINE (Pubmed), Embase y EBM Reviews-Cochrane Database of Systematic Reviews. Los términos de búsqueda para las dos primeras fueron: Uterine cervical neoplasms and mass screening and papillomaviridae (con el filtro randomized controlled trial), colposcopy (con el filtro randomized controlled trial), uterine cervical neoplasms mass screening and papillomaviridae or papillomaviridae (con el filtro meta-analysis), squamous intraepithelial lesions of the cervix and therapeutics (filtros de meta-analysis y systematic reviews), squamous intraepithelial lesions of the cervix and therapeutics and see and treat, screen-and-treat and cervix. En EBM Reviews - Cochrane Database of Systematic Reviews los términos colposcopy, cervical intraepithelial neoplasia, uterine cervical neoplasms and mass screening and papillomaviridae.
Los términos de búsqueda fueron aportados por el autor; con otro revisor se seleccionaron los artículos pertinentes al objetivo de la investigación, según el título, o por información adicional del resumen o artículo completo. Se exploró la existencia de artículos de escisión electroquirúrgica inmediata por lesión escamosa intraepitelial de alto grado en programas con detección de virus del papiloma humano de alto riesgo y citología como prueba de triage, pero como ninguno de los estudios evaluó la escisión electroquirúrgica inmediata en programas con detección de VPH de alto riesgo y citología como prueba de triage con reporte de lesión escamosa intraepitelial de alto grado, se hizo una búsqueda narrativa (revisión que se caracteriza por ser"más o menos exhaustiva" efectuada por expertos en el tema y el autor [o autores] no declaran los métodos que utilizaron para obtener, seleccionar la información), con la siguiente estrategia de selección: exclusión de artículos que evaluaban autotoma para examen de virus del papiloma humano, evaluación en grupos especiales (VIH), artículos repetidos y publicaciones no relacionadas con el tema. Las búsquedas se efectuaron entre mediados de diciembre de 2018 y mitad de marzo de 2019, se limitó a artículos publicados entre enero de 2000 y diciembre 2018. Posteriormente, se emprendió una búsqueda manual de información de artículos evaluados en este proceso y de otras publicaciones para completar la estrategia de revisión narrativa de soporte bibliográfico indirecto del objetivo propuesto, mediante una evaluación del rendimiento de las pruebas de cribado y el conocimiento actual de la escisión electroquirúrgica inmediata en cribado basado en citología, dando predilección a estudios primarios de tipo experimental o en su ausencia de tipo observacional y descriptivo. También se incluyó información secundaria con revisiones sistemáticas con y sin metanálisis y narrativas, guías y publicaciones directas.
A pesar de ser una revisión narrativa, se evaluó la calidad de las referencias de soporte del objetivo, en lo referente al riesgo de sesgo en ensayos clínicos y a la calidad para estudios de cohorte y casos y controles.
RESULTADOS
De 1699 artículos localizados, se excluyeron 36 por auto toma, dos de VIH y aunque no hubo restricción por idioma en la obtención de referencias, se excluyeron dos artículos publicados en búlgaro. Los demás artículos se excluyeron por no tener congruencia con el objetivo propuesto o tratarse de artículos ya incluidos en la revisión. Se seleccionaron 73 para la lectura de artículo completo, ninguno de ellos evaluó la escisión electroquirúrgica inmediata en programas con detección de virus de papiloma humano de alto riesgo y citología como prueba de triage con reporte de lesión escamosa intraepitelial de alto grado. La Figura 1 es el diagrama de flujo de los estudios. Las referencias anotadas en la respectiva sección de este artículo corresponden a búsqueda manual de apoyo a la revisión narrativa.
Figura 1 Flujo de información a través de las diferentes fases de la revisión sistemática según el modelo PRISMA.51
El riesgo de sesgo en los ensayos clínicos referenciados se encuentra en los Cuadros 1 a 3 que evalúan la calidad según la escala Newcastle-Ottawa en estudios de cohorte y casos-controles, respectivamente.
Cuadro 1 Riesgo de sesgo en ensayos clínicos referenciados51
| Autor | Año | Generación de la secuencia de asignación (sesgo de selección) | Ocultamiento de la secuencia de asignación (sesgo de selección) | Enmascaramiento de investigadores, personal o participantes en el estudio (sesgo de realización) | Enmascaramiento de la evaluación o medida de los resultados (sesgo de detección) | Datos de desenlace incompletos (sesgo de desgaste) | Notificación selectiva de los desenlaces (sesgo de descripción selectiva de los desenlaces) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ogilvie GS, et al4 | 2017 | Poco claro | Poco claro | Poco claro | Poco claro | Bajo | Bajo |
| Leinonen M, et al26 | 2011 | Bajo | Bajo | Alto | Bajo | Bajo | Bajo |
| Bergeron C, et al27 | 2015 | Bajo | Bajo | Alto | Bajo | Bajo | Bajo |
| Iftner T, et al30 | 2015 | Poco claro | Poco claro | Alto | Poco claro | Bajo | Bajo |
| Chigbu CO, et al32 | 2014 | Bajo | Poco claro | Alto | Bajo | Bajo | Bajo |
| Hilal Z, et al34 | 2018 | Bajo | Bajo | Alto | Alto | Bajo | Bajo |
Cuadro 2 Evaluación de la calidad según la escala Newcastle-Ottawa en estudios de cohorte referenciados52
| Selección | Comparabilidad de cohortes | Resultado | Total | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autor | Año | Representatividad de la cohorte expuesta | Selección de la cohorte no expuesta | Evaluación de la exposición | Sin resultado en la línea de base | Comaparabilidad basada en diseño y análisis | Evaluación del resultado | Duración suficiente del seguimiento para que ocurra el resultado | Seguimiento adecuado de las cohortes | |
| Kuroki LM, et al11 | 2016 | *A | *B | *B | *A | *A | *5 | |||
| Meirovitz LM, et al17 | 2014 | *A | *B | *B | *A | *A | *5 | |||
| Smith HJ, et al34 | 2016 | *B | *A | *A | *B | *B | *A | *A | *7 | |
| Sadan O, et al39 | 2007 | *A | *B | *B | *A | *A | *5 | |||
| Guducu N, et al45 | 2013 | *A | *B | *B | *A | *A | *5 | |||
Cuadro 3 Evaluación de la calidad según la escala Newcastle-Ottawa en estudios de cohorte referenciados52
| Selección | Comparabilidad de casos y cohortes | Exposición | Total | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Autor | Año | Definición de caso | Representativida de los casos | Selección de los controles | Definición de controles | Comaparabilidad basada en diseño y análisis | Evaluación de la exposición | Mismo método de evaluación para casos y controles | Tasa de sin respuesta | |
| Dunn TS, et al23 | 2003 | *A | *A | *A (método) | *A | *A | *A | *6 | ||
Rendimiento de pruebas
Muchos países han cambiado sus programas de cribado con citología por las pruebas de detección del virus del papiloma humano por tener éstas mejor sensibilidad en la detección de lesiones preinvasoras, pero conservando a la citología como prueba de triage21 para definir el envío a colposcopia buscando que a este examen lleguen seleccionadas las pacientes con lesiones preinvasoras o invasoras, y así disminuir la cantidad de consultantes que solo tienen infección por VPH, que la mayoría de las veces es transitoria.21 Los estudios han permitido conocer que la sensibilidad en los programas de detección de ADN-VPH es de 89.9% (IC95%: 88.6-91.1%), mientras que la citología tiene 72.9% (IC95%: 70.7-75%) y la especificidad de las pruebas de ADN-VPH es de 89.9% (IC95%: 89.7-90.0%) muy cercana a la citología, que es de 90.3% (IC95%: 90.1-90.5%).20 Un protocolo usado con frecuencia es el de remitir a valoración por colposcopia a las mujeres con reporte de ADN-VPH de alto riesgo y una citología con Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASCUS) o un grado de anormalidad mayor. Sin embargo, la tasa de falsos negativos para colposcopia (lesión escamosa intraepitelial-cáncer invasivo) va de 13 a 69%, límite que puede depender de la experiencia del colposcopista y la cantidad de biopsias tomadas,22 lo que puede dejar sin diagnóstico a una proporción importante de lesiones con necesidad de tratamiento.
Colposcopia
La situación de acudir a una colposcopia determina exigencias adicionales en la prestación de servicios de salud, por la necesidad de tener colposcopistas debidamente adiestrados y experimentados, costos del equipo que pueden ser prohibitivos en países de escasos recursos y requerir, por lo menos, una visita adicional para llevar a cabo el tratamiento, con riesgo de que la paciente no se apegue a esta recomendación y no se efectúe el procedimiento. En el estudio de Dunn y colaboradores,23 cuando se citaron las pacientes para LEEP, después de la visita de colposcopia, solo 57% de ellas acudieron a la cita.
El cribado primario con pruebas de detección de VPH de alto riesgo
El cribado con pruebas de detección de VPH no se recomienda en pacientes menores de 30 años.21,24,25 La prevalencia de infección por VPH es alta en mujeres jóvenes (alrededor de 30% en menores de 30 años);21 la mayor parte son infecciones transitorias que no causan ninguna gravedad.20 Cuando se supera esta edad, aumenta la probabilidad de la persistencia del VPH y con ello el riesgo de lesiones precancerosas y cáncer, porque mejoran la sensibilidad y especificidad de las pruebas de VPH en la detección de anormalidades asociadas.20 La especificidad para la prueba de ADN-VPH, con la prueba de citología de triage para lesiones de NIC de alto grado o invasoras, se ha reportado tan alta como 99.2%, superior a las que tienen las pruebas individualmente26 y también la sensibilidad de la citología como prueba de triage mejora cuando se conoce, de antemano, el reporte de la prueba de VPH.27
La mayor parte de las pruebas se basa en la detección del ADN del VPH, pero también se han evaluado pruebas con ARN, con las que se favorece la especificidad. Su uso aún es limitado en cribado.28-31
Escisión electroquirúrgica inmediata
Con el uso convencional de la colposcopia para la toma de biopsias, cuando se establece el diagnóstico de displasia de alto grado del cuello, o incluso cuando la biopsia dirigida por colposcopia no confirma el diagnóstico de lesión escamosa intraepitelial de alto grado en la citología, el siguiente paso es el LEEP.17 Sin embargo, esta nueva verificación, cuando se tiene el reporte de patología genera frustración, ansiedad y otros trastornos psicológicos derivados, principalmente, del intervalo entre la biopsia colposcópica y el tratamiento definitivo.32
En el estudio de Meirovitz y su grupo, la exactitud de la citología reportada como lesión escamosa intraepitelial de alto grado fue semejante a la reportada con la biopsia, por lo que recomiendan enviar a las pacientes con este reporte de citologías directamente a conización, sin que esta conducta se encontrara asociada con sobretratamiento o efectos adversos significativos.17
Escisión electroquirúrgica inmediata: estrategia de “ver y tratar”
La estrategia de “ver y tratar” (tratamiento a mujeres con lesión positiva en la misma sesión en la que se efectúa el cribado) para lesiones escamosas intraepiteliales de alto grado en la citología después de una prueba de VPH con reporte positivo para virus de alto riesgo, permite el tratamiento inmediato en los casos en que está indicado (excluyendo casos como el embarazo y los tumores visibles al examen ginecológico), genera menos interrupciones de la vida diaria y ahorra costos a la institución.23 Esta estrategia debería preferirse, sobre todo cuando se prestan servicios a mujeres indigentes, sin protección en salud o con acceso limitado a la atención médica, con dificultades para el transporte y poco cumplimiento de las citas de seguimiento11,33 en países con alta prevalencia de cáncer cervical es importante aprovechar las oportunidades de tratar la enfermedad preinvasora.33
Los que se oponen a la estrategia de “ver y tratar” arguyen como desventaja el riesgo de sobretratamiento que puede llevar a morbilidad, específicamente el parto prematuro debido al acortamiento de la longitud cervical.34 Sin embargo, Conner35 encuentra que, aunque las mujeres con antecedente de LEEP tenían mayor riesgo de parto prematuro en comparación con las mujeres sin LEEP (RR, 1.61; IC95%: 1.35-1.92), no hubo diferencia en la tasa de nacimientos prematuros en mujeres con antecedentes de LEEP en comparación con quienes tenían antecedentes de displasia cervical, pero no de LEEP (RR, 1.08; IC95%: 0.88-1.33). Los autores concluyeron que el parto prematuro y la displasia cervical tienen factores de riesgo similares, lo que quizá explique la asociación entre LEEP y parto prematuro. Este resultado también se reporta en un metanálisis en el que se encontró que las mujeres con NIC tienen mayor riesgo inicial de prematurez debido, al parecer, al tratamiento de escisión o ablativo. La frecuencia y gravedad de las secuelas adversas aumentan al ampliar la profundidad del cono y es más alta para la escisión que para la ablación. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con cautela porque se basaron en estudios observacionales de calidad baja o muy baja (evaluación GRADE) y casi todos retrospectivos.36
El sobretratamiento varía en frecuencia. Algunos reportes no encuentran diferencia en relación con el LEEP después de colposcopia y el riesgo es menor con el cribado de ADN-VPH que se inicia a los 30 años y aún más cuando es a los 35 años.25
El lado opuesto al sobretratamiento es que las pacientes con NIC de alto grado no acudan a la consulta de tratamiento y se permita la aparición del cáncer invasor. Esta cifra de pérdida en países desarrollados se encontró en el estudio de Kuroki y su grupo en 23% de las mujeres que no asistieron a las citas programadas para LEEP11 y en otro estudio solo regresó 57% a su tratamiento.23 Esta proporción podría ser mayor en países de menor desarrollo.
Escisión electroquirúrgica inmediata: opciones
La escisión electroquirúrgica inmediata puede llevarse a cabo con orientación colposcópica, “ver y tratar”37-44o inspección visual con ácido acético al 3-5% (VIA),45,46 cribar y tratar. Ante la baja sensibilidad de estos métodos, en caso de no encontrar una lesión concordante, se justifica en las pacientes con reporte negativo practicar de todas maneras la resección completa de la zona de transformación, que es donde se asume que surgen los cánceres escamosos de cuello uterino a partir de la infección por VPH en las células basales o parabasales del epitelio metaplásico.17,47-50
Resulta evidente la dificultad de evitar el sesgo de ensayos clínicos referenciados, en el metanálisis de Wells GA y su grupo,51 porque la colposcopia y la escisión electroquirúrgica inmediata son procedimientos evidentes con dificultad de cegamiento; en la práctica necesitan el consentimiento informado, previo a su realización. En los estudios observacionales la evaluación de calidad, según la escala Newcastle-Ottawa,52,53resultó de moderada calidad (5-6) con excepción del estudio de Smith34 y sus coautores, calificado con alta calidad (≥ 7). Cuadro 2
A pesar de no encontrar ningún estudio clínico de tratamiento inmediato para la combinación de ADN VPH como cribado inicial en cáncer de cuello uterino y citología como triage, existe información que acepta su práctica en un solo paso diagnóstico y terapéutico con LEEP cuando hay lesiones intraepiteliales de alto grado en la citología (como única prueba de cribado) y se considera que es un procedimiento seguro y conveniente. Este antecedente podría extrapolarse al tratamiento con cribado de ADN-VPH reportado con virus de alto riesgo en mujeres mayores de 30 años, como lo propone el American College of Obstetrician and Gynecologists (ACOG) 54 seguida de citología como prueba de triage con reporte de lesión escamosa intraepitelial de alto grado.
CONCLUSIONES
La escisión electroquirúrgica inmediata, después de una citología de cribado con lesión escamosa intraepitelial de alto grado, es un procedimiento estudiado y recomendado como opción de tratamiento. Con la implementación del cribado para cáncer de cuello uterino con pruebas de ADN-VPH y citología de triage que demuestra una lesión de alto grado con el informe previo de virus de VPH de alto riesgo en mujeres de más de 30 años, gana más relevancia por aprovechar mejor el rendimiento de estas pruebas, al permitir el diagnóstico y tratamiento en la misma sesión al disminuir la falta de apego de las pacientes y, con ello, el riesgo de cáncer invasor. Además, es un procedimiento de bajo costo, fácil de ejecutar y con menor tasa de complicaciones por lo que puede recomendarse como estrategia de elección en estas condiciones.
