INTRODUCCIÓN

La preservación de la fertilidad es la aplicación de estrategias médicas y de laboratorio para preservar la descendencia genética parental en adultos o niños en riesgo de esterilidad.¹

El cáncer es la enfermedad que, con mayor frecuencia, motiva la preservación de la fertilidad en pacientes en edad reproductiva. En los últimos 30 años se ha incrementado la incidencia de cáncer en adolescentes (de 15 a 18 años) a expensas, sobre todo, de los carcinomas, linfomas y tumores derivados de las células germinales. Además, la eficacia de los tratamientos oncológicos ha mejorado significativamente en las mismas tres décadas, por lo que hoy es posible alcanzar la curación en un amplio porcentaje de pacientes, con diferencias según el tipo de cáncer y la extensión inicial al momento del diagnóstico. Más de 80% de los niños y adolescentes con cáncer se convierten en supervivientes a largo plazo, lo que aumenta el interés en los efectos a largo plazo del tratamiento del cáncer en la fertilidad. ^2,3,4

Las condiciones sociales, económicas y culturales también han jugado un papel importante al ser determinantes para que la mujer postergue el embarazo con el propósito de alcanzar metas personales, profesionales, sociales, económicas, etc. ^2,3,4

Y, por último, otras enfermedades no tan frecuentes, pero no por eso menos importantes, como el lupus eritematoso sistémico, la esclerodermia, la artritis reumatoide, la granulomatosis de Wegener o, incluso, el consumo de fármacos para prevenir el rechazo de órganos trasplantados tienen un papel en la afectación de la fertilidad y, por tanto, esos pacientes son susceptibles de orientación acerca de la preservación de la fertilidad. ^2,3,4

La preservación de la fertilidad, desarrollada en las últimas dos décadas debido al éxito de los programas de reproducción asistida de alta complejidad y de los tratamientos oncológicos, se ha convertido en una alternativa para las mujeres que requieren preservar su fertilidad mediante técnicas de criopreservación.

En la Primera Reunión Mexicana de Preservación de la Fertilidad se concentró el esfuerzo en la evaluación de pacientes susceptibles de preservación de la fertilidad y determinación del tipo de técnica a aplicar: pacientes jóvenes en las que exista el riesgo de afectación de la fertilidad en el futuro próximo debido a la edad, tratamiento médico, intervención quirúrgica o procedimiento que ocasione insuficiencia ovárica pero que, al mismo tiempo, sean pacientes en las que su carga folicular o la evaluación de su reserva ovárica aún sea suficiente, y que tengan un pronóstico vital aceptable.

METODOLOGÍA

Se fijaron dos objetivos generales dirigidos a la comunidad médica, sobre todo ginecoobstetras, biólogos de la reproducción, oncólogos, pediatras y médicos de primer contacto:

Para las pacientes, el objetivo es ofrecer información que oriente en relación con una enfermedad oncológica en particular y las estrategias de prevención de daño a su potencial reproductivo inmediato o futuro, sea tanto por la enfermedad, como consecuencia de los tratamientos o por el paso del tiempo. En ningún caso el objetivo es sustituir la necesidad de buscar asesoría con un médico capacitado y certificado para que oriente a la paciente acerca de las mejores posibilidades de prevención de daño a su potencial reproductivo.

Los participantes en esta reunión de expertos se seleccionaron de acuerdo con su experiencia y reconocido prestigio en la comunidad médica de México a fin de poder abarcar los diferentes aspectos vinculados con esta temática. Los participantes se dividieron en diez mesas de trabajo, cada una centrada en un tema específico. Cada mesa se integró con tres ginecólogos biólogos de la reproducción, tres ginecólogos oncólogos y un embriólogo.

Con antelación a la reunión presencial se distribuyó a los participantes la bibliografía más reciente y relevante para los objetivos de la reunión y un formulario con todos los puntos a tratar.

Durante la sesión conjunta con todos los convocados se escucharon los comentarios, sugerencias o correcciones que se integraron al texto final, previo acuerdo con todos los participantes.

Enseguida se exponen las recomendaciones del grupo de expertos mexicanos en preservación de la fertilidad.

Mujeres en edad fértil con carcinoma cervicouterino

El carcinoma cervicouterino es una de las neoplasias malignas más frecuentes entre mujeres de países con ingreso medio y bajo. ² México se ubica en tercer lugar en incidencia, después del cáncer de mama y de tiroides. ⁵

Cerca de 40% de los casos de esta neoplasia se diagnostican antes de los 45 años. La supervivencia de las pacientes con carcinoma cervicouterino va en aumento como consecuencia de la detección temprana y por la mejora en los tratamientos; por esto resulta indiscutible la importancia de incluir los aspectos de fertilidad en el tratamiento integral de las pacientes con cáncer cervicouterino y que aún desean embarazarse. ³

Estadificación del carcinoma cervicouterino

En 2018, la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) estableció que el carcinoma cervicouterino podía estadificarse clínicamente y por imagen; para ello es decisiva la evaluación en etapa temprana. ⁶

RECOMENDACIÓN

Tratamiento convencional

Para fines de tratamiento el carcinoma cervicouterino puede dividirse en etapas tempranas: IA a IB2 y IIA1 (tumores menores de 4 cm), etapas localmente avanzadas: IB3 a IVA y la etapa metastásica o IVB. ⁷

Etapas tempranas

En etapas tempranas, el tratamiento es principalmente quirúrgico. El tratamiento del cáncer cervicouterino microinvasor (IA1 y IA2) consiste en histerectomía extrafascial, con o sin linfadenectomía pélvica bilateral, dependiendo del estado de permeación linfovascular. ⁸ En pacientes con cáncer cervicouterino no microinvasor (IB1, IB2y IIA1) el tratamiento quirúrgico consiste en histerectomía radical con linfadenectomía pélvica bilateral. ⁸

RECOMENDACIÓN

Riesgo de recurrencia

La American Joint Committee on Cancer señala que el factor de riesgo de recurrencia más importante en carcinoma cervicouterino es la afectación ganglionar; en la etapa IB la probabilidad de afectación ganglionar pélvica alcanza 20%.^9,10 Las pacientes en etapas tempranas y con histerectomía radical con linfadenectomía pélvica bilateral y con afectación ganglionar tienen mayor porcentaje de recurrencia en comparación con las que no (74.4 vs 85.6%, p = 0.04).¹¹¹¹ Está reportado que las pacientes en etapas IA2 a IIB con afectación ganglionar tienen menor supervivencia global (61 vs 94%, p = 0.0001) y menor periodo libre de enfermedad (46 vs 92%, p = 0.0001) en comparación con las que no tenían afectación ganglionar. ⁸

De acuerdo con los factores de riesgo de recurrencia coexistentes estarán indicados los tratamientos coadyuvantes (Cuadro 1). Se consideran pacientes con riesgo intermedio las que tengan hallazgos patológicos de tumores mayores de 4 cm, con permeación linfovascular y que invadan más de un tercio del estroma. A estas pacientes debe administrárseles radioterapia coadyuvante. ¹² Se consideran pacientes de alto riesgo de recurrencia quienes tengan como hallazgos patológicos ganglios linfáticos con metástasis, márgenes positivos y afectación parametrial. Estas pacientes se beneficiarán de la radioterapia y quimioterapia concomitante, como tratamiento coadyuvante. ¹²

RECOMENDACIÓN

Efecto en la fertilidad, según el tratamiento por etapa

La linfadenectomía pélvica bilateral puede ocasionar problemas posoperatorios, como el linfocele, incluso en 20% de los casos; se desconoce su efecto en la fertilidad. La formación de adherencias posterior a una linfadenectomía pélvica bilateral también puede tener repercusiones cuando se preserva el útero. ¹³

La radioterapia, en forma independiente de sus modalidades, tiene un efecto deletéreo en la función reproductiva y ovárica. Las dosis terapéuticas requeridas para el tratamiento del carcinoma cervicouterino van de 75 a 85 gray. ⁷ La insuficiencia ovárica sobreviene con exposiciones a 6 Gray. También hay otros factores asociados: edad (OR 1.8; p < 0.001), radioterapia a la pelvis (OR 25.4; p < 0.001) y dosis mayores a 10 gray. ¹⁴ El útero deja de ser funcional con la exposición a 25 gray. ¹⁵ El efecto de la radioterapia en el útero se expresa en disminución del tamaño, fibrosis, atrofia e isquemia miometrial y endometrial. Esto puede interferir con la implantación del embrión, aumento del riesgo de aborto o parto prematuro. Con dosis mayores de 10 gray aumenta en forma significativa el riesgo de parto prematuro (OR 3.5; IC95%: 1.5-8.0; p = 0.03), neonatos con bajo peso al nacer (OR 6.8, IC95%: 2.1-22.0; p = 0.001) y neonatos pequeños para la edad gestacional (OR 4.0, IC95%: 1.6-9.8; p = 0.003). ¹⁶

La quimioterapia también puede dañar la función ovárica por diferentes mecanismos y, además, este daño dependerá del esquema y de la dosis aplicada (Cuadro 2). Los esquemas estudiados, preferentemente cuando se usa neoadyuvancia, son con agentes platinados a dosis no terapéuticas y taxanos. Se desconoce el efecto en la función ovárica y en la de reproducción.

RECOMENDACIÓN

Evaluación inicial para preservar la fertilidad, según la etapa

Para efectuar una evaluación adecuada, con fines de preservación de la fertilidad, es indispensable conocer los deseos de la pareja. El biólogo de la reproducción debe iniciar el estudio de la reserva ovárica para que su orientación sea adecuada. Esto puede hacerse junto con la evaluación oncológica. Los tipos histopatológicos susceptibles de tratamiento preservador de fertilidad son el epidermoide, adenocarcinoma o adenoescamoso. El resto (neuroendocrino o adenocarcinoma tipo gástrico), por su agresividad y alto riesgo de recurrencia, no son aptos para la preservación del órgano. ¹⁸

La evaluación inicial debe incluir la medición del tamaño tumoral, la profundidad de invasión y de afectación a otros órganos, sobre todo los ganglios linfáticos. Para esto, la resonancia magnética es la mejor herramienta. ¹⁹ Su precisión diagnóstica para el tamaño del tumor tiene una sensibilidad de 65% (57-72%), especificidad de 96.5% (95.1-97.6%), valor predictivo positivo de 77.3% (69.2-84.1%) y valor predictivo negativo de 93.8% (92-95.3). ²⁰ Para establecer la profundidad de la invasión tiene una sensibilidad de 16.7%, especificidad de 95.3% (93.8-96.5%) y valores predictivos positivo y negativo de 7.8% (2.2-18.9 %) y 97.9% (96.8-98.7%), respectivamente. La PET-CT (tomografía computada) puede servir para evaluar los ganglios y la afectación a distancia. ²¹

RECOMENDACIONES

Tratamiento por etapa para preservar el órgano

Todas las pacientes que desean embarazarse deberán conseguirlo mediante técnicas de reproducción asistida de alta complejidad, para obtención y criopreservación ovular, previo al tratamiento oncológico. Es importante insistir a las pacientes que, a pesar de que se preserven el útero y los ovarios, la preservación de la fertilidad solo se consigue en 90% de los casos; cuando coexisten factores de riesgo intermedio o alto de recurrencia se requieren radioterapia o quimioterapia y radioterapia concomitante coadyuvante.

Las pacientes idóneas son las que se encuentran en etapas IA1, IA2 y IB1. En pacientes en etapas IB2 y IB3 la evidencia de las ventajas reproductivas potenciales es escasa. En estos grupos se han reportado recurrencias incluso de 6.3%, con mortalidad por cáncer de 1.3%.²²

En etapas localmente avanzadas no es posible conservar el útero; por lo tanto y hasta el momento no hay posibilidad de embarazo. La alternativa es conservar la función ovárica por medio de la transposición ovárica. Los reportes de preservación de la función ovárica con este tipo de técnica van de 50 a 90%.²³ Otras alternativas son: la criopreservación de óvulos o de tejido ovárico o, bien, medios aún considerados experimentales, como el trasplante de ovario o tejido ovárico para recurrir a ellos en el futuro, mediante reproducción asistida, con maternidad subrogada.

RECOMENDACIONES

Mujeres en edad fértil con cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio es la neoplasia ginecológica más frecuente en países industrializados y el segundo en países en vías de desarrollo. En México se reportaron 2606 casos en 2008, con una tasa de 4.7 por cada 100,000 habitantes. ²⁴

Es más frecuente en mujeres en la posmenopausia, pero 25% de los casos son en mujeres premenopáusicas y 3-5% en mujeres menores de 40 años al momento del diagnóstico. En el grupo de mujeres jóvenes con cáncer endometrial, a menudo se reconocen antecedentes de disfunción ovárica, anovulación, infertilidad y obesidad.

En mujeres jóvenes, el cáncer de endometrio suele ser de tipo endometrioide, bien diferenciado, estrógeno-dependiente, con escasa tendencia a invadir el miometrio y asociado con buen pronóstico. Por esta razón, algunas pacientes con cáncer endometrial, debidamente seleccionadas, pueden ser ideales para tratamiento conservador, con la intención de preservar el potencial de fertilidad.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico diferencial entre adenocarcinoma endometrioide de bajo grado e hiperplasia endometrial atípica no es fácil, por lo que la participación de patólogos expertos es importante para la selección adecuada de las pacientes.

El diagnóstico de cáncer de endometrio requiere un alto índice de sospecha. En el Cuadro 3 se enlistan los datos clínicos que justifican la búsqueda dirigida en pacientes de alto riesgo y la intencionada de cáncer endometrial en las sintomáticas.

Las pruebas disponibles son:

RECOMENDACIÓN

Tratamiento convencional

El tratamiento convencional para pacientes con carcinoma endometrioide implica: laparotomía estadificadora, histerectomía total abdominal, salpingooforectomía bilateral, lavado peritoneal y muestreo ganglionar cuando sea conveniente. La supervivencia a cinco años en pacientes tratadas desde el inicio con este esquema es de alrededor de 94%.²⁸

La estadificación correcta del cáncer de endometrio es crítica para definir el tratamiento adecuado. El pronóstico se establece con base en el grado histológico, profundidad de invasión miometrial, daño cervical, afectación del espacio linfovascular, metástasis ganglionares pélvicas y paraórticas, metástasis anexiales y citología peritoneal positiva. Cuadro 4

Repercusión en la fertilidad, según el tratamiento por etapa

El efecto obligado del tratamiento convencional del cáncer de endometrio es la pérdida absoluta del potencial reproductivo, precisamente debido a que el órgano enfermo es el reproductor per se. El tratamiento quirúrgico estadificador obliga a la extirpación simultánea de ambos ovarios.

El Comité de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia para aspectos éticos en reproducción humana y salud de las mujeres indica que, en pacientes con cáncer, el tratamiento de la enfermedad es el objetivo médico primario y que los riesgos asociados con cualquier desviación o retraso de los tratamientos convencionales establecidos deben ser cuidadosamente evaluados y no deben tener una repercusión significativa en el tratamiento. ²⁹

Por lo tanto, las pacientes con indicación para el tratamiento conservador de cáncer de endometrio deben ser cuidadosamente seleccionadas con métodos de imagen y muestreo endometrial, considerando que no se llevará a cabo la cirugía.

Puesto que se carece de un método óptimo para la evaluación previa al tratamiento conservador es necesario recurrir a varios métodos diagnósticos indirectos no invasivos o mínimamente invasivos para intentar obtener una “estadificación clínica” de las pacientes en quienes se opte por preservar la fertilidad conservando el útero. ³⁰

Deben practicarse exámenes sanguíneos y urinarios de rutina, incluidas las concentraciones de CA-125 porque la elevación de este marcador puede sugerir enfermedad avanzada. Para mejorar la precisión de la estadificación clínica es posible recurrir a distintas modalidades de evaluación radiológica. Se han comparado: ultrasonido transvaginal, tomografía computada y resonancia magnética para la evaluación del tumor primario sin que se hayan descrito diferencias relevantes en cuanto a su utilidad y precisión. ³¹ Por su parte, la resonancia magnética con contraste sí ha demostrado superioridad en la evaluación de la invasión miometrial en relación con la no contrastada, la tomografía computada y el ultrasonido. ³¹

RECOMENDACIONES

Medidas para preservar la fertilidad según la etapa

La evaluación de las pacientes con indicación para tratamiento conservador debe incluir tres criterios estrictos. ³²Figura 1

La evaluación histeroscópica es el mejor método de evaluación de la neoplasia primaria (para evitar errores de subestadificación clínica) y el mejor método para seguimiento y evaluación de la respuesta al tratamiento. ²⁷ Entre los elementos de evaluación se incluye el tamaño tumoral, con base en que el “mayor tamaño tumoral, menor posibilidad de respuesta al tratamiento” y de que “a mayor tamaño tumoral, mayor riesgo de recurrencia”.

La evaluación de la reserva ovárica debe efectuarse en condiciones basales, antes de iniciar el tratamiento con progestágeno, para seleccionar solo a mujeres que posteriormente puedan recibir reproducción asistida e incrementar la posibilidad de embarazo.

RECOMENDACIONES

En el Cuadro 5 se muestran los criterios de selección aquí recomendados para evaluación de las pacientes aptas para tratamiento conservador de cáncer endometrial.

Esquemas de tratamiento oncológico preservador de la fertilidad

Las opciones actuales para preservar la fertilidad se limitan a tratamientos hormonales. Las pacientes que decidan optar por el tratamiento conservador hormonal deben recibir una explicación detallada de los riesgos potenciales considerando que a la fecha no se ha demostrado cuál es el tratamiento con progestina óptimo. La respuesta al tratamiento puede variar dependiendo de la situación de los receptores tumorales, de 26-89% en tumores positivos a receptores de estrógenos y de progesterona hasta solo 8-17% cuando los receptores son negativos. ³³

Se han probado dosis variadas de diferentes agentes progestacionales. El acetato de medroxiprogesterona en dosis de 100-800 mg al día, el acetato de megestrol en dosis de 40-160 mg al día y la combinación de tamoxifeno con progestina han dado resultados similares. El 62-75% de las pacientes en etapa clínica I y adenocarcinoma bien diferenciado reaccionan adecuadamente al tratamiento progestacional durante 3 a 9 meses y la mayoría logran respuestas de largo plazo; sin embargo, la ausencia de respuesta positiva podría afectar el éxito del tratamiento. ³³

Kalogiannidis y su grupo publicaron lo que encontraron en una revisión de estudios que incluyeron pacientes tratadas con acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol, evaluadas mediante biopsia endometrial cada tres meses. La tasa global de respuesta fue 73% (media de 4 meses, rango 1-15 meses) y la tasa de recaída de 36% (seguimiento promedio de 22 meses, límites 6 y 73 meses). En global, 40% de las pacientes que alcanzaron respuestas satisfactorias consiguieron el embarazo, la mitad de ellas mediante tratamientos de reproducción asistida. ³⁴

Se dispone de pocos datos con alto poder estadístico que establezcan el tipo de progesterona, vía de administración o la dosis porque la información de eficacia y toxicidad de los progestágenos en cáncer de endometrio es limitada, los estudios provienen de metanálisis, estudios observacionales, series y reportes de casos con diferentes dosis, fármacos y esquemas. La Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia señala que las progestinas recomendables son: acetato de medroxiprogesterona o acetato de megestrol. ³⁵ Aún hacen falta más estudios y seguimiento adecuado para definir la utilidad del dispositivo intrauterino liberador de levo-norgestrel (LNG-DIU).

El seguimiento de las pacientes debe incluir: ultrasonido transvaginal en forma seriada, biopsias endometriales y CA-125; el muestreo periódico del endometrio debe hacerse cada 1 a 6 meses. Hasta ahora no se ha establecido cuál es el tiempo necesario de tratamiento para obtener respuesta y cuál es la duración de ésta. Algunas publicaciones sugieren que el tiempo de tratamiento mínimo necesario es 3.6 meses y que debe mantenerse durante 5.4 meses por lo menos. ³⁶ En la mayor parte de los trabajos se señala la repetición de la biopsia a los 3 meses de tratamiento hormonal, mientras que la duración del tratamiento varía de 15 a 35 meses. ³⁵

RECOMENDACIONES

Se sugiere apegarse a alguno de los siguientes esquemas de tratamiento:

La evaluación de la respuesta al tratamiento debe ser por histeroscopia conforme a las siguientes directrices:

Ante la respuesta tumoral completa: proceder a la confirmación histológica:

La Figura 2 muestra la sugerencia del flujograma de decisión para el tratamiento conservador de las mujeres con cáncer de endometrio.

Seguridad de los tratamientos conservadores del cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio, en pacientes menores de 45 años, es menos común, pero aparentemente tiene mejor pronóstico que en pacientes de mayor edad. Sin embargo, el cáncer de endometrio detectado a temprana edad incrementa el riesgo de cáncer asociado con el síndrome de Lynch-cáncer colorrectal no polipósico hereditario y la posibilidad de cáncer ovárico sincrónico o metacrónico no relacionado con el síndrome de Lynch-cáncer colorrectal no polipósico hereditario. Cuando se evalúa a las pacientes con cáncer de endometrio en etapa 1, la posibilidad de metástasis ováricas es excepcional (menos de 5%), pero la incidencia de cáncer de endometrio en cualquier etapa clínica con cáncer ovárico sincrónico es de 10 a 29.4%.³⁷

Aun cuando el grado de diferenciación histológica es un indicador sensible del riesgo de diseminación tumoral, 2.8% de las lesiones grado 1 se manifiestan con afectación ganglionar pélvica y 1.7% paraaórtica; 10% de los tumores grado 1 tienen penetración miometrial profunda, 6% de los tumores en etapas 1 y 2 ocultan la diseminación a los anexos y 19% de las pacientes pueden tener tumores ováricos coexistentes. ³⁸

RECOMENDACIONES

Estrategias de reproducción para pacientes con tratamiento conservador de cáncer de endometrio

La seguridad de los tratamientos de reproducción asistida en pacientes con antecedente de cáncer ginecológico ha sido motivo de preocupación, aunque varios estudios han arrojado información tranquilizadora. La estimulación ovárica no parece asociarse con incremento del riesgo de recaída y los embarazos subsiguientes no agravan el pronóstico oncológico. ³⁹ La repercusión de las concentraciones elevadas de estradiol en pacientes con cáncer de endometrio temprano es incierta y se dispone de muy poca información acerca del protocolo, la duración e intentos de estimulación ovárica.

Se dispone de estrategias para conservar bajas las concentraciones de estradiol durante la estimulación ovárica controlada, de tal manera que las pacientes con cáncer estrógeno-dependiente permanezcan a salvo y no se incremente la recurrencia tumoral. Algunos estudios efectuados en pacientes con cáncer de mama han demostrado que los inhibidores de aromatasa junto con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas desencadenan la ovulación, en lugar de gonadotropina coriónica humana, y reducen la exposición a estrógenos y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica. El disparo con agonistas de hormona liberadora de gonadotropinas puede resultar en mayor cantidad de ovocitos maduros y, con esto, mayor cantidad de ovocitos o embriones para criopreservar, en comparación con ciclos con gonadotropina coriónica humana. ⁴⁰

La evidencia reciente indica que en un mismo ciclo menstrual puede haber múltiples oleadas de reclutamiento de folículos dominantes y que, por ende, el concepto de ventana estrecha de oportunidad para el reclutamiento folicular podría ser erróneo. Así, la disponibilidad actual de antagonistas de hormona liberadora de gonadotropinas, combinada con el descubrimiento de las múltiples oleadas de reclutamiento, dio paso al advenimiento de la hiperestimulación ovárica controlada de inicio aleatorio (random-start HOC) en la fase folicular tardía o en la fase lútea del ciclo menstrual para la criopreservación embrionaria en pacientes con cáncer. Por desgracia, las publicaciones acerca del inicio de la hiperestimulación ovárica controlada en fase folicular tardía, o en fase lútea, y la preservación de fertilidad de “emergencia” aún se encuentran limitadas a series de casos, aunque su indicación es cada vez mayor. ⁴¹

La American Society for Reproductive Medicine revisó, recientemente, la evidencia acerca de tasas de fertilización y embarazos conseguidos después de la vitrificación y desvitrificación de los ovocitos. Las cifras publicadas muestran desenlaces similares a los obtenidos cuando se utilizan ovocitos frescos en ciclos de FIV-ICSI. Tampoco se han observado incrementos en anomalías cromosómicas, defectos al nacimiento, ni alteraciones del desarrollo cuando se compara la incidencia en embarazos logrados con fertilización in vitro-inyección intra citoplásmica del espermatozoide versus las de la población general. ⁴²

RECOMENDACIONES

Mujeres en edad fértil con cáncer de ovario

De acuerdo con las estadísticas de Globocan, para México en 2018, el cáncer de ovario ocupó el octavo lugar como causa de enfermedad maligna en mujeres mexicanas, y es el tercer tumor ginecológico después del carcinoma cervicouterino y el cáncer endometrial. El 12.1% de los casos de cáncer de ovario se registran en mujeres en edad reproductiva. ²

Desde el punto de vista de la histogénesis, epidemiología, historia natural y frecuencia existen tres familias de cáncer de ovario: tumores epiteliales (80%), tumores germinales (15%) y tumores del estroma (5%).⁴³ En el procedimiento de mujeres con sospecha de cáncer de ovario hay que tener en cuenta también los tumores limítrofes y la tumoración anexial.

Diagnóstico

Los tumores de ovario no son susceptibles de detección oportuna o tamizaje. El método ideal para identificarlos es el ultrasonido pélvico o transvaginal que, además de detectar tumores malignos, lo hace de tumoraciones anexiales, muy frecuentes en mujeres mayores de 40 años. El diagnóstico de un tumor de ovario se establece en la ooforectomía porque la biopsia mediante punción de las tumoraciones quísticas está contraindicada por su potencial de diseminación; sin embargo, de esta forma se practican muchas cirugías innecesarias que elevan los costos de una forma desproporcionada con pocas ventajas y significativa morbilidad. ^44,45

Tumoración anexial

Se han propuesto normas para el estudio de la tumoración anexial partiendo de la premisa de que la “tumoración de ovario en mujeres prepúberes y en posmenopáusicas debe considerarse cáncer hasta no demostrarse lo contrario”; mientras que una tumoración anexial en una mujer en edad reproductiva tiene 80% de probabilidades de ser benigna (teratoma quístico, quiste funcional o endometrioma).

RECOMENDACIONES

En pacientes con tumoraciones ováricas puede optarse solo por la observación o el tratamiento conservador, si se cumplen los siguientes requisitos:

Todas las pacientes con tumoraciones que no cumplan los requisitos previos deben explorarse mediante intervención quirúrgica abierta o laparoscópica.

Tumores limítrofes

Son un grupo particular de tumores entre los que la neoplasia tiene un crecimiento fundamentalmente intraquístico y, a pesar de invadir la cápsula y diseminarse al peritoneo, los implantes mantienen las características no invasivas del tumor limítrofe original. Son biológicamente poco agresivos, con poco potencial de invadir y no ocasionan metástasis viscerales. ⁴⁶

Se diagnostican como tumor anexial: son tumoraciones heterogéneas (quísticas y sólidas, con o sin vegetaciones en su interior y tabiques o septos gruesos) que pueden elevar el marcador CA 125 y no afectan al estado general. El tratamiento convencional es la histerectomía total abdominal, con salpingooforectomía bilateral, previo lavado de la cavidad, muestreo del peritoneo, omentectomía y biopsias del diafragma. La linfadenectomía sigue siendo motivo de controversia. La supervivencia es mayor de 90% a 10 años y, a pesar de la diseminación no se tratan con quimioterapia si las metástasis son limítrofes. ⁴⁶

RECOMENDACIONES

Tumores epiteliales

Son los más frecuentes y se han identificado dos subtipos con significado pronóstico: ⁴⁷

La edad de aparición suele ser en mujeres mayores de 45 años pero son más frecuentes en las posmenopáusicas, con baja paridad o nuliparidad, vida menstrual prolongada (teoría de ovulación incesante), y afecta a un grupo particularmente vulnerable: mujeres con mutación de genes BRCA 1 y BRCA 2 que la padecen a edades más tempranas; el tipo más frecuente es el seroso papilar de alto grado. ⁴⁸

El único estadio susceptible de salpingooforectomía unilateral preservadora de la fertilidad es el estadio IA1, que representa a los tumores unilaterales, con cápsula íntegra, lavado y etapificación negativa. En casos IB1, tumores bilaterales con cápsula íntegra, lavado y etapificación negativas puede conservarse el útero.

Los estadios restantes, por su naturaleza agresiva y alta tasa de recurrencia, ameritan histerectomía total con salpingooforectomía bilateral y rutina etapificadora completa que implica la pérdida del potencial reproductivo.

RECOMENDACIONES

Tumores germinales

Estos tumores se identifican en niñas, adolescentes y mujeres jóvenes con edad media a la aparición de 19 años. Se dividen en dos grupos: disgerminoma y no disgerminoma (que comprende al teratoma inmaduro, carcinoma embrionario, tumor de senos endodérmicos y coriocarcinoma). Elevan los marcadores: deshidrogenasa láctica, alfa feto proteína y fracción beta de gonadotropina coriónica humana. Se diagnostican, casi siempre, en estadios tempranos. ⁴⁹

El tratamiento de la fertilidad es conservador. Son tumores quimio-curables, cuya tasa de supervivencia alcanza incluso 90%.⁵⁰

RECOMENDACIONES

Tumores del estroma y cordones sexuales

Representan un grupo excepcional y pueden aparecer en niñas, prepúberes tempranas y en mujeres en edad reproductiva. Derivan de los cordones sexuales y el estroma ovárico y están compuestos de varias combinaciones de elementos, incluidas las células de la teca y granulosa, Sertoli y Leydig y células morfológicamente indiferentes. ⁵¹

Incluso 5% de los tumores de células de la granulosa aparecen en mujeres jóvenes y en niñas prepúberes. En las niñas, 75% se asocian con pseudoprecocidad sexual por secreción estrogénica; en la edad reproductiva se asocian con irregularidad menstrual y amenorrea. También se relacionan con hiperplasia y cáncer de endometrio y rara vez producen andrógenos y virilización. Casi todos se diagnostican en estadio I, por lo que puede considerarse la cirugía preservadora de fertilidad con conservación del útero con ovario y trompa contralaterales. ⁵² No se requiere coadyuvante con quimioterapia en estadio I. Los estadios más avanzados requieren tratamiento radical. La vigilancia debe ser estrecha porque pueden recaer desde 5 hasta 30 años después del diagnóstico. ⁵³

La conducta terapéutica en relación con el futuro reproductivo de las pacientes con tumores de células de la granulosa es compleja, por la producción hormonal de origen tumoral.

Los tumores de Sertoli-Leydig aparecen en mujeres en edad reproductiva (tercera y cuarta décadas de la vida) y son de baja malignidad, productores de andrógenos y virilización en 70 a 80% de las pacientes. Muy rara vez son bilaterales. ^54,55

En los tumores de Sertoli-Leydig, puesto que muy rara vez son bilaterales, es posible el tratamiento conservador de la fertilidad con salpingooforectomía unilateral. No hay quimioterapia efectiva para ellos. La supervivencia a 5 años es de 70 a 90%. La quimioterapia coadyuvante se recomienda para pacientes en etapas avanzadas, diferenciación pobre o intermedia, patrón retiforme y elementos heterólogos. ⁵⁶

RECOMENDACIONES

Mujeres en edad fértil con cáncer de mama

El cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en la mujer. El 45% de los casos se registran en países de bajos y medianos recursos. ¹ En México, en las últimas tres décadas se ha registrado un incremento constante en la incidencia y mortalidad; entre los años 2000 y 2013 la incidencia pasó de 10.76 por cada 100,000 mujeres mayores de 25 años a 26.1. ⁵⁷ En mujeres en edad reproductiva el cáncer de mama es, también, la enfermedad maligna de diagnóstico más frecuente. En Estados Unidos 5% de los nuevos casos de cáncer de mama se diagnostican en mujeres menores de 40 años (11,160 casos al año), en América Latina la tasa de cáncer de mama en mujeres jóvenes alcanza 10-15%. Además, en México, la edad media al diagnóstico es de 52.5 años, una década inferior a la reportada en la población del resto de América del Norte y Europa Occidental. ⁵⁸

Estadificación

Las pacientes se estadifican conforme al sistema TNM de la 8^a edición del American Joint Comitee on Cancer, de acuerdo con la etapa clínica al momento de aparición. ⁵⁹ Con base en los parámetros clásicos del tumor, estado ganglionar y metástasis (TNM) es posible determinar un estadio clínico y patológico convencional. Al agregar el grado tumoral, estado de los receptores de estrógeno y progesterona, HER2 neu y el puntaje de recurrencia calculado por Oncotype Dx puede establecerse la etapa anatómica y patológica pronóstica. De manera convencional, el cáncer de mama se divide en etapas tempranas, localmente avanzadas y metastásica de la siguiente manera:

La supervivencia a cinco años varía según la etapa clínica, de 95% cuando el cáncer de mama se diagnostica en estadio EC1 hasta 18% cuando la paciente se encuentra en EC IV. ²

RECOMENDACIÓN

Tratamiento por etapa clínica

El tratamiento del cáncer de mama evoluciona constantemente a tal punto que en la actualidad es por completo personalizado. El escenario ideal incluye la participación multidisciplinaria en donde todas las ramas de la Oncología (cirujanos, oncólogos médicos, radio oncólogos, patólogos, radiólogos) confluyen para conseguir el mejor desenlace posible, con toma de decisiones interdisciplinarias que garanticen el mejor tratamiento individualizado en cada paciente.

Tratamiento en etapas tempranas

En general, las pacientes con cáncer de mama temprano se operan mediante un procedimiento conservador o mastectomía total. Debe evaluarse el estado axilar mediante biopsia por aspiración con aguja fina. ²

El tratamiento sistémico coadyuvante se ofrecerá dependiendo de las características histopatológicas: tamaño tumoral, grado, cantidad de ganglios afectados, estado de los receptores de estrógeno, progesterona y sobrexpresión de HER2 neu.

Posterior al tratamiento quirúrgico y de la elección de medidas de control local (cirugía, radioterapia) se determina la necesidad de indicar el tratamiento sistémico coadyuvante, endocrinológico, quimioterapia o biológico según las características del tumor y el estado ganglionar.

RECOMENDACIONES

Tratamiento en enfermedad localmente avanzada

A las pacientes con cáncer de mama localmente avanzado al inicio suele ofrecérseles tratamiento sistémico neoadyuvante. La meta es inducir respuesta antes del tratamiento quirúrgico y mejorar, así, la operabilidad o permitir la preservación de la mama. ⁶⁰ El tratamiento neoadyuvante permite, además, valorar la respuesta in vivo. En algunos casos puede optarse por el tratamiento quirúrgico primario con posterior coadyuvancia, según las variables patológicas. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad y global son comparables en pacientes que reciben neoadyuvancia inicial y las operadas, de inicio. ⁶⁰

Posterior al tratamiento neoadyuvante se selecciona la modalidad de tratamiento quirúrgico de acuerdo con las variables clínicas iniciales y la respuesta (cirugía conservadora vs mastectomía total y ganglio centinela vs disección radical de axila). Se ofrece, también, radioterapia coadyuvante de acuerdo con las variables clínicas pre y postratamiento neoadyuvante. Debe considerarse la posibilidad de reconstrucción inmediata o tardía según los deseos de la paciente.

Los esquemas de quimioterapia neoadyuvante administrados suelen ser con antraciclinas y taxanos o esquemas sin antraciclinas con taxanos y platinos. En tumores triple negativos se ofrecen, habitualmente, esquemas con carboplatino con antraciclinas y taxanos. ⁶⁰

El tratamiento hormonal o antihormonal se administra durante 5 a 10 años. El fármaco se elige conforme al estado hormonal de la paciente al momento del diagnóstico. En algunas pacientes estará indicada la castración quirúrgica y, después, los inhibidores de aromatasa.

RECOMENDACIONES

Tratamiento en pacientes con enfermedad metastásica

En este grupo de pacientes el tratamiento es paliativo. La selección de tratamiento sistémico se hace con base en variables biológicas, síntomas y sitios de enfermedad metastásica.

Efecto en la fertilidad, según el tratamiento por etapa clínica

El efecto en la fertilidad de las pacientes con cáncer de mama depende de la modalidad de tratamiento implementado. Los tratamientos convencionales para pacientes con cáncer de mama pueden tener una repercusión negativa en la salud reproductiva, ya sea de manera directa causando insuficiencia ovárica o retraso en la búsqueda del embarazo asociado con el tratamiento.

Radioterapia

La cantidad de radiación que llega a los ovarios y al útero, por dispersión durante el tratamiento dirigido a la mama y la axila, es relativamente bajo, por lo que el efecto gonadotóxico debería ser mínimo.

RECOMENDACIÓN

Tratamiento sistémico-quimioterapia

Los agentes alquilantes (ciclofosfamida) tienen la mayor tasa de gonadotoxicidad, con amenorrea en 40 a 60% de las mujeres que los reciben antes de los 40 años y en más de 80% en las mayores de 40 años. ⁶¹

Las antraciclinas son menos gonadotóxicas que los agentes alquilantes; sin embargo, también se asocian con altas tasas de amenorrea. ⁶¹

Los taxanos se asocian con amenorrea cuando se indican en conjunto con antraciclinas y ciclofosfamida.

El efecto en la fertilidad de los tratamientos dirigidos contra antiHER2 se asocia, más bien, con quimioterapia concomitante. El tratamiento con trastuzumab, por sí solo, no contribuye a la amenorrea. ⁶¹

RECOMENDACIÓN

Tratamiento endocrinológico

La mayor repercusión del tratamiento antihormonal en la fertilidad de las pacientes es la demora resultante en buscar la concepción. Las inquietudes con respecto al efecto del tamoxifeno en la fertilidad de quienes desean el embarazo se asocian con falta de apego al tratamiento. Además, el tamoxifeno ha demostrado efectos teratogénicos. ⁶²

El estudio POSITIVE⁶⁰ busca establecer la seguridad del embarazo en mujeres con cáncer de mama sensible a las hormonas a quienes se indica tratamiento hormonal durante 18 a 30 meses con un periodo de descanso de tres meses antes de la concepción. Se ofrece un lapso de espera de dos años para permitir el embarazo y lactancia. Posterior a esos dos años se contempla el reinicio de la terapia hormonal para completar 5-10 años de tratamiento.

RECOMENDACIÓN

Medidas para preservar la fertilidad según la etapa clínica

Todas las mujeres en edad reproductiva, diagnosticadas con cáncer de mama y con interés en preservar su fertilidad deben enviarse oportunamente a la atención del especialistas en fertilidad.

La baja reserva ovárica, y edad más avanzada, abren puerta para tener una discusión realista y objetiva con la paciente acerca de las posibilidades de éxito de capturar ovocitos propios y de embarazo posterior.

RECOMENDACIÓN

Criopreservación de ovocitos o embriones

La criopreservación de ovocitos o embriones es la opción mejor establecida y con mayor tasa de éxito para pacientes con reserva ovárica suficiente y para quienes se encuentran médicamente estables para iniciar la estimulación ovárica controlada. ⁶² Existen diferentes tipos de protocolos de estimulación, según la indicación por el biólogo de la reproducción, diseñados para minimizar el tiempo de demora para iniciar o continuar un tratamiento oncológico específico; por ejemplo, los protocolos “random start” que pueden requerir una o dos semanas e iniciar, en cualquier momento del ciclo e, incluso, pueden practicarse varios ciclos antes o después de la cirugía mamaria para lograr la cantidad óptima de ovocitos. Las pacientes que reciben este tratamiento no han demostrado diferencia en recurrencia y supervivencia. ⁶³ No hay diferencia en el tiempo para el inicio de la próxima modalidad terapéutica.

Las opciones de criopreservar ovocitos maduros o embriones han demostrado equivalencia en éxito para lograr el embarazo. ⁶¹

RECOMENDACIÓN

Otras alternativas

Tratamiento concomitante con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)

La administración de agonistas de GnRH, goserelina o leuprolide, concomitante con la quimioterapia, disminuye la tasa de insuficiencia ovárica. Un metanálisis de 5 ensayos demostró la disminución en la tasa de insuficiencia ovárica prematura (14.1 vs 30.9). ⁶⁴

RECOMENDACIÓN

Preservación de tejido ovárico

Implica la escisión quirúrgica del tejido ovárico mediante laparoscopia con ooforectomía uni o bilateral. Se preparan tiras de tejido y se criopreservan para su descongelación y uso posterior. Existe un riesgo hipotético de siembra de células malignas y la posibilidad de segundos primarios en pacientes con mutación BRCA en el escenario del trasplante autólogo.

RECOMENDACIÓN

Maduración folicular in vitro

Ante la premura del inicio de la terapia oncológica los ovocitos pueden obtenerse inmaduros y madurarse en el laboratorio o criopreservarse.

En la actualidad, la maduración de ovocitos inmaduros aún no es un procedimiento rutinario en México; sin embargo, es recomendable considerar una opción alternativa previa o tras la criopreservación. De ahí que sea necesario su desarrollo e implementación de manera generalizada, en el futuro cercano.

RECOMENDACIÓN

Hidrogeles con folículos encapsulados

Consiste en el trasplante de folículos inmaduros, encapsulados, en hidrogeles a la paciente, con subsecuente maduración in vivo. Se ha logrado con éxito en modelos murinos.

RECOMENDACIÓN

Diagnóstico genético preimplantación (PGT)

Las pacientes jóvenes con diagnóstico de cáncer de mama deben recibir la atención de especialistas para descartar síndromes de cáncer hereditario asociado con mutaciones genéticas. La identificación de mutaciones tiene implicaciones no solo en la selección del tratamiento y vigilancia, sino en la fertilidad.

RECOMENDACIÓN

Cáncer en niñas y adolescentes

El pronóstico general para las niñas y adolescentes con cáncer ha mejorado considerablemente. A mediados del decenio de 1970, 58% de los niños (de 0 a 14 años) y 68% de las adolescentes (de 15 a 19 años) con diagnóstico de cáncer supervivieron, al menos, cinco años. De 2008 a 2014, el 83.4% de los niños y 84.6% de los adolescentes con diagnóstico de cáncer supervivieron, al menos, 5 años. ^65,66

En México, el Programa Nacional de Cáncer Infantil (2017) del Seguro Popular (Secretaría de Salud), la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y el Global Cancer Control (UICC) reportaron al cáncer infantil como la principal causa de muerte entre 5 y 14 años. La incidencia es de 55,000 a 60,000 casos anuales, de los que 65% se diagnostican en etapas avanzadas de la enfermedad. La supervivencia global a 5 años es menor a 40%, que implica más de 2300 vidas anuales. ⁶⁷

Tipos

Las principales neoplasias en niñas y adolescentes son: leucemias (50%), linfomas, tumores del sistema nervioso central, tumores germinales, sarcomas de tejidos blandos, sarcomas óseos renales, retinoblastoma, neuroblastoma, hepáticos, carcinomas y melanoma. ⁶⁷

Tratamiento

Los tratamientos deben indicarse con equipos multidisciplinarios porque podrán requerirse: cirugía, quimioterapia o radioterapia según el tipo de tumor y etapa clínica.

Factores de riesgo de infertilidad

Los efectos en la fertilidad de los tratamientos gonadotóxicos dependen de diversos factores:

Los agentes antineoplásicos reportados con mayor toxicidad en la gónada son los alquilantes. ^69,70

Factores de riesgo de infertilidad en niñas

En las niñas, los factores de riesgo de infertilidad incluyen:

Efectos en la fertilidad según los tratamientos

La preservación de la fertilidad en pacientes pediátricas es un campo emergente y en evolución⁶⁸ que requiere evaluación multidisciplinaria del caso donde no deben faltar oncólogos, biólogos de la reproducción, psicólogos pediatras y, por supuesto, los padres o tutores de la paciente.

Las tasas de infertilidad en mujeres supervivientes al cáncer en la infancia van de 16 a 41%.^68,72,73

RECOMENDACIÓN

Radioterapia

La radiación abdominal o pélvica puede dañar los órganos reproductores femeninos. Dosis más altas de radiación a los ovarios, especialmente superiores a 10 Gray, aumentan la probabilidad de insuficiencia ovárica aguda o menopausia prematura no quirúrgica. ⁶⁸

Las dosis de radiación ovárica-uterina superiores a 5 Gray disminuyen la probabilidad de embarazo. ⁶⁸

La radiación al sistema nervioso central (hipotálamo e hipófisis) puede causar hipogonadismo. ⁶⁸

Cirugía

La ooforectomía condiciona distintos trastornos de la fertilidad en diferentes grados.^70,74,75

Medidas para preservar la fertilidad

Criopreservación

Las opciones de preservación de la fertilidad más frecuentes en las etapas peripuberal y pospuberal incluyen: criopreservación de ovocitos, embriones o espermatozoides en el caso de niños,^7,68 aunque también deben considerarse la criopreservación de tejido ovárico y espermátides en los pacientes prepúberes.

RECOMENDACIONES

Mujeres en edad fértil con cáncer no ginecológico

Según el reporte de Globocan² y, excluyendo los tumores ginecológicos, los tumores con mayor frecuencia en mujeres en edad fértil en México (Figuras 3 y 4) son:

Tratamiento según tipo de cáncer

Cáncer de hígado y estómago

Asumiendo la gran mortalidad debida a los tumores de hígado y estómago, el tema de fertilidad en mujeres con estos tumores tiene poca relevancia.

Cáncer de tiroides

En pacientes con cáncer de tiroides, el tratamiento primordial es la cirugía y, en algunos casos, yodo radioactivo complementario. ⁷⁶

Se desconoce el efecto que una dosis de yodo pudiera tener en la fertilidad; sin embargo, y ante la duda, se considera importante y una buena práctica clínica referir a las mujeres con deseo de fertilidad a la valoración del biólogo de la reproducción.

RECOMENDACIÓN

Cáncer de colon

El tratamiento primario de las pacientes con cáncer de colon es la cirugía. ⁷⁷ Solo en casos en los que la quimioterapia es necesaria habrá de considerarse la referencia a centros especializados donde el biólogo de la reproducción, en conjunto con el resto del equipo multidisciplinario, orienten en forma adecuada, objetiva y oportuna a la paciente acerca de la preservación de su potencial reproductivo futuro.

RECOMENDACIÓN

Cáncer hematológico (leucemias y linfomas)

Las leucemias y los linfomas son terreno del hematólogo y el tratamiento incluye altas dosis de quimioterapia. ^78,79 Por esto, en pacientes susceptibles de curación debe orientárseles acerca de la posibilidad de preservación de la fertilidad por un grupo de expertos que incluya a un biólogo de la reproducción.

RECOMENDACIÓN

Efecto en la fertilidad según el tratamiento

Los esquemas de quimioterapia son múltiples y con diferentes perfiles de toxicidad. Se desconoce el efecto en la fertilidad de muchos de ellos.

RECOMENDACIÓN

Medidas para preservar la fertilidad según etapas

RECOMENDACIONES

Fertilidad en varones

Puesto que los tumores germinales (testiculares), los linfomas y leucemias son muy frecuentes en varones jóvenes, ⁸⁰ se incluirá en las recomendaciones posteriores un apartado especial para este rubro; sin embargo, en caso de presentarse, deberá proporcionársele al paciente y su familia la posibilidad de preservación de la fertilidad. Esto deberá discutirse con un equipo multidisciplinario que incluya a un biólogo de la reproducción.

RECOMENDACIÓN

Aspectos técnicos: hiperestimulación ovárica controlada

El tiempo es un factor de infertilidad: decisivo para todas las pacientes: mayor edad, menor calidad y cantidad de ovocitos. Es decisivo para las que cursan con enfermedades oncológicas en donde, además de la enfermedad, se suma el tiempo, casi siempre corto, para poder iniciar el tratamiento médico o quirúrgico del proceso oncológico.

En la valoración de una paciente oncológica, con indicación de preservación de la fertilidad, debe existir una perfecta sincronización entre el biólogo de la reproducción y el oncólogo tratante para compartir el diagnóstico, tratamiento médico o quirúrgico a realizar y su pronóstico. El tipo de medicamentos o radiaciones y la dosis utilizada aportará una idea del daño que pueda sufrir la reserva ovárica. Es fundamental el momento en que se inicie el tratamiento porque de eso dependerá el tipo de preservación que se practicará. ³

Esquemas para la hiperestimulación ovárica controlada en el mismo ciclo, o máximo un ciclo después

Preservación de extrema urgencia

Se considera de extrema urgencia cuando el inicio del tratamiento será de inmediato o antes de los próximos 10 días. En estos casos es imposible practicar el protocolo de hiperestimulación ovárica controlada, por lo que las únicas alternativas disponibles para preservar ovocitos son su maduración in vitro o la congelación de tejido ovárico.

También puede intentarse la administración de un análogo de depósito de la hormona liberadora de gonadotropinas, para la protección farmacológica de los ovarios. Si bien hay resultados controversiales acerca de su indicación, se sabe que no existe mayor daño y puede ofrecer ventajas en algunas pacientes. ⁶¹

Maduración in vitro de ovocitos

Se trata de una técnica de alta complejidad que pocos centros en el país pueden practicar. Se requiere capacitación adecuada del biólogo de la reproducción para la aspiración de los folículos y del embriólogo para su identificación y correcta manipulación. ⁸¹

La maduración in vitro de ovocitos requiere la aspiración de folículos para obtener ovocitos inmaduros, madurarlos en el laboratorio de reproducción y, posteriormente, congelarlos. Si bien es ideal llevarla a cabo durante la fase folicular temprana, esta técnica puede ejecutarse cualquier día del ciclo. Hay artículos que no encuentran diferencia entre llevarlo a cabo en la fase folicular o lútea.

Aunque no es indispensable pueden agregarse tres días de hormona folículo estimulante previos para favorecer el crecimiento folicular.

También puede agregarse, 38 horas antes de la aspiración, una dosis de 10,000 UI de hormona gonadotrofina coriónica humana para favorecer el reinicio de la meiosis de los ovocitos y acelerar su proceso de maduración. La adición de la hormona gonadotrofina coriónica humana a la maduración in vitro modifica la terminología del procedimiento y hoy en día se le denomina maduración in vivo. ⁸¹

La cantidad de ovocitos que se obtienen es variable, dependiendo de la reserva ovárica.

RECOMENDACIONES

Congelación de tejido ovárico

Se trata de una técnica aún experimental, aunque ya se han logrado más de 130 nacidos vivos en todo el mundo, incluso en pacientes prepúberes. ⁶²

Se puede practicar en cualquier momento mediante laparoscopia y extirpación desde un fragmento hasta la totalidad de uno de los ovarios. Nunca se recomienda extirpar ambos. Luego de extirpar el tejido ovárico se procesa en el laboratorio, mediante disección del tejido de la corteza ovárica (aproximadamente 3 mm) y la remoción del tejido del estroma. Se cortan en fragmentos pequeños y se procede a su congelación mediante técnica lenta con congelador programable o por vitrificación. ³ La recuperación de la paciente es muy rápida y existen muy pocas complicaciones inherentes a la técnica.

La ventaja es que, al trasplantar el ovario, la tasa de recuperación de su función es muy alta, mayor de 90%, con lo que puede tenerse una cantidad no muy limitada de ovocitos, que es lo que sucede al congelar, exclusivamente, ovocitos. Además, el tejido ovárico también puede preservarse durante el trascurso de alguna cirugía abdominal, aprovechando ese tiempo quirúrgico para la extirpación del tejido ovárico. ⁶²

Como desventaja destaca que es un procedimiento invasivo que requiere intervención quirúrgica, aunque esta sea ambulatoria. ⁶²

Para la congelación de tejido ovárico puede practicarse una técnica mixta de preservación. Consiste en aspirar los folículos que se observen a simple vista o mediante un microscopio estereoscópico, antes de congelar la corteza del ovario. La aspiración se realiza con una aguja de 21G. El líquido aspirado se revisa inmediatamente para observar los ovocitos, que casi siempre serán inmaduros, excepto que la cirugía se practique muy próxima al día de la ovulación, en cuyo caso puede recuperarse algún ovocito maduro. Posterior a la identificación se maduran por 24 a 48 horas, vitrificándose los ovocitos maduros obtenidos. ³

RECOMENDACIONES

Preservación de urgencia (en el mismo ciclo o máximo un ciclo después)

Estimulación ovárica controlada

Cuando se dispone de más días para el inicio del tratamiento oncológico existe la posibilidad de practicar la estimulación ovárica controlada.

Años antes, la estimulación se iniciaba en la fase folicular temprana y, posteriormente, en fase lútea con desenlaces parecidos. ⁸²

En la actualidad se sabe que los folículos se reclutan hasta en tres oleadas en un ciclo ovárico. ⁸³ Este desarrollo folicular, tan extremadamente dinámico, permite estimular el desarrollo folicular en varias etapas del ciclo y el inicio de la estimulación desde el día que llegue la paciente. ⁶³ Este protocolo, denominado inicio aleatorio (randomstart), ha permitido la flexibilidad en el inicio de la estimulación ovárica controlada y optimiza los días para poder efectuar la preservación de la fertilidad. ⁸⁴

Técnica de estimulación ovárica controlada

La estimulación ovárica se efectúa con hormona folículo estimulante recombinante o con menotropinas en dosis variables de 150-300 UI diarias, en función de la reserva ovárica de folículos, con monitorización ecográfica. Desde el inicio de la estimulación ovárica se agregan 5 mg diarios, por vía oral, de un inhibidor de aromatasa (letrozol) o 60 mg diarios de tamoxifeno, para bloquear la conversión de andrógenos a estrógenos y evitar el incremento importante de éstos. ⁴⁰

Cuando al menos dos folículos alcancen 14 mm se agrega una dosis diaria de antagonista de GnRH (0.25 mg de cetrotide) hasta alcanzar un diámetro cercano a los 18 mm en los folículos dominantes. Para la inducción final de la maduración de los ovocitos se utilizan 0.2 mg de acetato de triptorelina (gonapeptyldaily). Para la maduración se prefiere un análogo de la hormona liberadora de gonadotropinas (triptorelina), en lugar de la hormona gonadotrofina coriónica humana, porque éste eleva menos las concentraciones de estradiol. Después de 37 h se procede a la aspiración folicular mediante punción transvaginal guiada con ecografía transvaginal. El inhibidor de la aromatasa se continúa hasta la menstruación de la paciente. ⁴⁰

Puede iniciarse la segunda estimulación ovárica 4 días después de la aspiración folicular. En este caso, se continúa el inhibidor de aromatasa y se repite la estimulación. Esta doble estimulación es otra ventaja del reclutamiento folicular por oleadas. Este protocolo se denomina duo stim o doble estimulación en el mismo ciclo. ⁸⁵ La cantidad y calidad de ovocitos son similares a los de la primera estimulación. Debe aplicarse este protocolo de doble estimulación cuando la cantidad de ovocitos extraídos no sea suficiente para dar una buena posibilidad de embarazo a la paciente, luego de quedar curada del proceso oncológico. En este caso el inhibidor de aromatasa continúa todo el ciclo. ⁸⁶

RECOMENDACIONES

Esquemas para estimulación ovárica cuando hay dos o más ciclos disponibles

Está comprobado que, en general, desde el diagnóstico al inicio del tratamiento pueden trascurrir 90 días sin afectarse el pronóstico de la paciente. ³

Debe valorarse la cantidad de ovocitos necesarios para que la paciente tenga una buena posibilidad de lograr tener hijos después. La cantidad es directamente proporcional a la edad; por eso, cuando se dispone de tiempo suficiente, puede practicarse la cantidad necesaria de estimulaciones hasta alcanzar la cantidad ideal de ovocitos.

La hiperestimulación ovárica controlada se lleva a cabo de la misma forma como se mencionó, con administración diaria de inhibidores de aromatasa los ciclos necesarios hasta lograr la cantidad de ovocitos deseada. Puede aplicarse la técnica de doble estimulación y el inicio de la estimulación en cualquier día del ciclo (randomstart) con las mismas consideraciones y la congelación de tejido ovárico o maduración in vitro en caso de contraindicación para la hiperestimulación ovárica controlada.

RECOMENDACIONES

Aspectos éticos

Los aspectos éticos son por demás importantes en la preservación de la fertilidad y siempre deben tenerse en mente en varias partes del proceso.

El oncólogo debe informar a sus pacientes la posibilidad de preservar la fertilidad e, idealmente, aportársela por escrito y devolverla firmada. El oncólogo debe saber que el inicio del tratamiento oncológico puede esperar unos días, hasta 90, sin perjudicar la evolución de la paciente. ³

El biólogo de la reproducción que valora a la paciente debe tener conocimiento completo de los casos y permanecer en comunicación directa con el oncólogo responsable. Debe entregarse un documento de consentimiento informado a las pacientes que explique todas las posibilidades para la preservación y de embarazo posteriores.

Las clínicas que practican los procedimientos de preservación deben tener el conocimiento muy claro de las técnicas que se utilizan para preservar la fertilidad para poder ofrecerlas. ⁸⁷

RECOMENDACIONES

Aspectos legales

Las recomendaciones en el ámbito legal se fundamentan en los desenlaces de los temas tratados en este documento de preservación de la fertilidad en la mujer.

Recomendaciones legales generales

Recomendaciones legales de criopreservación

Otras recomendaciones legales

Preservación no oncológica: social y conceptualización sexual diferente. Indicaciones y contraindicaciones

Indicaciones médicas no oncológicas para preservar gametos o tejido gonadal⁸⁸

Enfermedades no oncológicas que requieren:

Indicaciones no médicas o sociales para preservar gametos o tejido gonadal

Se trata de una tendencia cada vez más diseminada y en la actualidad es la causa más frecuente de preservación de la fertilidad. En este caso es recomendable que la preservación se efectúe en mujeres menores de 35 años, aunque puede aplicarse a edades entre 38 y 40 años. En este último grupo se recomienda aplicar la prueba genética previa a la implantación. Además, recomendar intentar concepciones naturales a edad más temprana, no dar la falsa esperanza de que es un seguro contra la infertilidad posterior y recalcar que requerirá reproducción asistida y que no se descarta el que no se utilicen los ovocitos vitrificados porque se logre el embarazo con concepción espontánea o porque no desee ser madre soltera o utilizar gametos de un donador.

Incapacidad de la pareja para asistir a un procedimiento de reproducción asistida.

Grupos especiales. Preventivo en mujeres con mutaciones con alto riesgo de neoplasias que requieren salpingooforectomía bilateral.

RECOMENDACIONES

Contraindicaciones absolutas o relativas (por riesgo para ellas o para los recién nacidos)

Contraindicaciones para la estimulación ovárica⁸⁹

Contraindicaciones para la transferencia embrionaria⁹⁰

Preservación de la fertilidad en mujeres con conceptualización sexual diferente

La mayoría de las organizaciones científicas internacionales insisten en no discriminar a personas en sus deseos de fertilidad por su orientación sexual y el bienestar de niños criados por parejas del mismo sexo.

Indicaciones

Pacientes lesbianas

Las indicaciones de preservar su fertilidad son similares a las de mujeres con orientación sexual diferente. Van a requerir semen de donador y evaluación psicológica.

Pacientes transgénero

RECOMENDACIONES

Contraindicaciones

Las contraindicaciones son las mismas que en otros tipos de preservación de la fertilidad.

Información que deben recibir antes de tener insuficiencia ovárica relacionada con la edad

Todos estos procedimientos requerirán reproducción asistida posterior.

Preservación no oncológica: aspectos éticos

Los principios que deben aplicarse a la preservación de la fertilidad en pacientes no oncológicas son los de:

Criopreservación

La criopreservación de ovocitos maduros ofrece un desenlace similar al de embriones criopreservados, ⁹¹ por lo que hoy día la criopreservación embrionaria puede evitarse. El tejido ovárico criopreservado y colocado en forma heterotópica demuestra éxito en la conservación de folículos primordiales. ⁹² Sin duda, esta práctica tiene implicaciones éticas y legales que tratan temas como la maduración in vitro, conflictos religiosos, derecho de los niños, uso póstumo.

RECOMENDACIÓN

Criopreservación de ovocitos por razones no médicas

RECOMENDACIONES

Preservación de la fertilidad por razones sociales

Para la buena práctica médica deben tomarse en cuenta las indicaciones, los desenlaces y las perspectivas futuras de las técnicas de preservación de la fertilidad. ⁹³

Indicaciones no oncológicas: enfermedades autoinmunitarias, casos de trasplante de células madre, insuficiencia ovárica prematura, alteraciones genéticas, procedimientos de reasignación de sexo, retraso de la fertilidad. ⁹³

Los resultados indican una tasa de 22 a 50% de recién nacidos vivos con ovocitos y embriones criopreservados y de 62% con semen criopreservado. ⁹³

RECOMENDACIONES

Preservación de la fertilidad por conceptualización sexual diferente

La diversidad de género y sexo y la disforia de género son indicaciones que deberán tomarse en cuenta para poder incluir los procedimientos de preservación de la fertilidad.

RECOMENDACIÓN