ANTECEDENTES

La COVID-19, además de ser una afección respiratoria, también es una enfermedad multisistémica. Tal es así, que se han reportado alteraciones cardiovasculares y gastrointestinales concomitantes; sin embargo, aún quedan interrogantes, como la asociación con trastornos ginecológicos. Hay pocos estudios al respecto, en uno de los más recientes se calculó que 20% de las pacientes con COVID-19 tienen alteraciones menstruales: en disminución del volumen y en la duración del ciclo.¹

Desde el inicio de la pandemia se han suscitado discusiones en las redes sociales ² referentes a datos anecdóticos de modificaciones en los patrones menstruales en: frecuencia, duración, cantidad y dismenorrea. A pesar de esto, no ha sido posible confirmar el origen de esos cambios. Algunos autores reportan alteraciones menstruales en adolescentes y adultas jóvenes durante la pandemia, secundarias al estrés.^3,4

Existen reportes de alteraciones menstruales posteriores a la vacunación anti- COVID-19, que suelen ser temporales ⁵ y no hay una explicación descrita que justifique su causa. En febrero de 2022 se publicó un ensayo con 3959 mujeres vacunadas y sin vacunar y con un control estricto de sus ciclos menstruales y no se encontró una diferencia significativa entre ambos grupos.⁶

Abundan las publicaciones referentes a la seguridad de la vacunación con las diferentes marcas aprobadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En ninguna de ellas se hace mención a las posibles alteraciones en el ciclo menstrual. Esto porque el Sistema de Notificaciones de Reacciones Adversas a las Vacunas (VAERS) no contempla en su formulario básico preguntas referentes al ciclo menstrual. Por tanto, sigue abierta la pregunta de ¿cuántas mujeres han tenido cambios? y, de ser así ¿por cuánto tiempo persisten?⁷

Los ensayos clínicos publicados siguen teniendo limitaciones, pues los cambios en el ciclo menstrual son el resultado de múltiples factores (hormonales, ambientales, sociales y otros). Hasta ahora, prevalece la duda de si hay o no modificaciones secundarias a la vacunación. La falta de evidencia prospectiva referente a la relación de la vacunación anti-COVID-19 con los ciclos menstruales, limita la capacidad para adentrarse de manera suficiente en estas preocupaciones y aconsejar a las pacientes en relación con lo que pueden esperar de la vacunación y sus reacciones secundarias. Esta incertidumbre puede repercutir en los índices de vacunación de la población en edad reproductiva.⁶

En México no hay evidencia disponible que refiera los cambios en el patrón menstrual posteriores a la vacunación. Por lo anterior, el objetivo primario del estudio fue conocer si las mujeres percibían un cambio en su ciclo menstrual posterior a la aplicación de la vacuna anti-COVID-19. Como objetivos secundarios: conocer los cambios percibidos con mayor frecuencia, el tipo de vacuna que modificó el ciclo menstrual, y si los cambios se manifestaron con mayor frecuencia después del esquema completo en comparación con una sola dosis.

MATERIAL Y MÉTODOS

Estudio observacional y transversal anónimo efectuado entre el 4 y el 29 de octubre del 2021 en un grupo de mujeres que completaron un cuestionario elaborado para saber si hubo cambios en el ciclo menstrual posteriores a la vacunación. Se creó un cuestionario digital basado en la plataforma de Google Forms (http://www.docs.google.com/forms). A través de redes sociales (Facebook, Instagram, WhatsApp) se compartió un enlace digital de la encuesta que se denominó “Cuestionario de cambios menstruales posteriores a la vacuna anti-COVID-19” (Cuadro 1). Se invitó a participar a todas las mujeres mexicanas, y a compartirlo en sus redes sociales. La encuesta contenía 16 preguntas divididas en cuatro partes: la primera relacionada con las características demográficas de las participantes, la segunda vinculada con su patrón menstrual previo a la vacunación y otros antecedentes personales ginecoobstétricos (métodos anticonceptivos, enfermedades ginecológicas, menopausia, embarazo y lactancia), la tercera acerca de la vacunación anti-COVID-19 y la cuarta referente a los cambios en el patrón menstrual posteriores a la vacunación. No se requirió el consentimiento escrito en virtud de que todos los datos se recopilaron de forma anónima. La encuesta se distribuyó durante un periodo de cuatro semanas (del 4 al 29 de octubre de 2021). El estudio se llevó a cabo y reportó conforme a las pautas de mejores prácticas publicadas para informar estudios observacionales. La lista completa de preguntas de la encuesta se encuentra en el Cuadro 1.

Criterios de inclusión: mujeres mexicanas en edad reproductiva (agrupadas por rangos de 18 a 20, 21 a 29, 30 a 39 y 40 a 49 años), con ciclos menstruales normales (criterio de FIGO: frecuencia entre 21 a 35 días, duración mayor a 2 días y menor a 8 días y cantidad moderada).

Criterios de exclusión: mujeres con amenorrea por embarazo, lactancia, anticonceptivos, menopausia; también las que tenían ciclos menstruales irregulares previos a la vacunación y las no vacunadas.

En la encuesta se incluyeron diferentes tipos de vacunas que se agruparon conforme a su mecanismo de acción y esquemas de 1 o 2 dosis:

Para el análisis estadístico se utilizó el programa SPSS versión 23 (IBM, NY, EE. UU). Todas las variables continuas se definieron como media y desviación estándar. Las variables categóricas se expresaron en frecuencia y porcentaje del total. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales y se determinó un valor de p < 0.05 como estadísticamente significativo. Los cambios antes y después de la aplicación de 1 y 2 dosis de la vacuna anti-COVID-19 se evaluaron con una prueba t de muestras pareadas y prueba de χ². El estudio se elaboró de acuerdo con la directriz CHERRIES.

RESULTADOS

Se reunieron 4501 cuestionarios de pacientes de los que se excluyeron 1815 por no cumplir con los criterios de inclusión; al final se analizaron 2686 cuestionarios (Figura 1). De éstos, 346 fueron de mujeres que estaban fuera del rango de edad reproductiva de la población mexicana (mayores de 50 años), 613 mujeres por tener ciclos menstruales irregulares desde antes de la vacunación, 748 mujeres con amenorrea por los motivos mencionados y 108 mujeres que no había recibido la vacuna.

Figura 1 Diagrama de flujo de la población participante, STROBE (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology) 

Características demográficas: rango de edad promedio 30 a 39 años (55.4%), con una media del índice de masa corporal de 25.52 ± 5.07 (17.7-30.9 kg/m²). De ellas el 68.8% contó con el esquema de vacunación completo y 31.2% con una sola dosis. La mayoría de los esquemas de vacunación (62.2%) fueron de ARN mensajero. Cuadro 2

De la muestra analizada, que cumplió con los criterios de inclusión, el 37.9% (n = 1018) experimentó cambios en el ciclo menstrual posteriores a la vacunación en comparación con las que tuvieron diagnóstico de COVID-19. Los cambios reportados en la encuesta, en orden de frecuencia, fueron: 61.8% (n = 630) cambios en la cantidad del sangrado (leve o abundante), 23.8% (n = 240) alteraciones en la frecuencia de los ciclos (menos de 21 días o más 35 días) y 14.5% (n = 148) variaciones en la duración del ciclo (menos de 3 días o más de 7 días).

De las mujeres que reportaron cambios en el ciclo menstrual el 64.34% (n = 655) fueron posteriores a la aplicación de vacunas tipo ARN mensajero, 35.06% (n = 357) posterior a vacuna de tipo vector viral y 0.58%⁶ con esquemas combinados (p = 0.19, IC95%: -0.35-0.19). En relación con la cantidad de dosis aplicadas a las pacientes con cambios 72.10% (n = 734) tuvieron modificaciones en el ciclo menstrual posteriores a la segunda dosis de vacunación (p = 0.01, IC95%: 0.58-0.98). Figura 2

Figura 2 Histogramas comparativos de las participantes que percibieron un cambio en su ciclo menstrual posterior a la primera (izquierda) o segunda dosis (derecha). Los histogramas de las participantes sin cambios se muestran en rosa, las mujeres con cambios se muestran en azul. Las barras se muestran en frecuencia (p = 0.01; IC95%: 0.58-0.98). 

DISCUSIÓN

La pandemia por COVID-19 ha causado más de 326 millones de infecciones y 5.5 millones de muertes en todo el mundo; hasta el 14 de enero de 2022 se habían reportado nueve mil millones de dosis de vacunas administradas.^7,8

El desarrollo de las vacunas contra COVID-19 se ha acelerado a gran velocidad, para el 2021 se contaba con 18 vacunas aprobadas clasificadas según su mecanismo de acción en: 1) vacuna de virus completo, 2) vacunas basadas en proteínas, 3) vacunas de vector viral y 4) vacunas de ácido nucleico.⁹ La prontitud del desarrollo clínico y aplicación ha obligado a que la vigilancia de la eficacia y reacciones adversas se regule sobre la marcha, por lo que cada día se actualizan los informes y los datos de seguridad.

Las agencias reguladoras no contemplan la inclusión de un cuestionario básico de monitoreo de la seguridad ni de registro de alteraciones en el ciclo menstrual por eso entre los más de 72 millones de mujeres vacunadas han sido pocos los eventos adversos menores y transitorios relacionados con la menstruación que se han reportado. La MHRA, en Reino Unido, notificó 46,478 sospechas de reacciones adversas relacionadas con trastornos menstruales, en aproximadamente 51.4 millones de dosis de vacunas aplicadas (AstraZeneca, Moderna, Pfizer/BioNtech) hasta el 5 de enero del 2022. Estos cambios menstruales fueron transitorios, sin evidencia de afectar la fertilidad.^10,11

A pesar de que en los registros internacionales no se demuestra que esos cambios sean frecuentes, en redes sociales y en diversos medios digitales se comunica la preocupación que perciben las mujeres en relación con el patrón menstrual posterior a la vacunación. Esto desencadena incertidumbre en el personal de salud del área reproductiva y en las pacientes, circunstancia que puede favorecer el rechazo de la vacunación por temor a las alteraciones futuras en la funcionalidad del aparato reproductor. La mayoría de las mujeres que informan que informaron cambios en el ciclo después de la vacunación mencionaron que éste vuelve a la normalidad en poco tiempo.⁵

Con el objetivo de conocer cuál era la percepción en la población mexicana se diseñó una encuesta aplicada en medios digitales para analizar la respuesta de 2688 mujeres en edad reproductiva, con ciclos menstruales regulares y vacunadas. Posterior a los ajustes de factores de confusión, 1018 mujeres (37.9%) experimentaron cambios en el patrón menstrual. Es decir, prácticamente 4 de cada 10 mujeres observaron modificaciones. El principal cambio reportado fue en la cantidad del sangrado (61.8%). Sin embargo, una debilidad de este estudio fue que no se reportó la incidencia de alteraciones en aumento o disminución.

De igual manera, en 23.8% de las mujeres encuestadas se encontraron alteraciones en la frecuencia del ciclo y en 14.5% en relación con la duración, ambas se consideraron como categoría general y no se indagó acerca de las características en particular. También se observó que la mayor parte de los cambios en el patrón menstrual fueron posteriores a la segunda dosis (72.10%), lo que pudiera estar relacionado con una respuesta inmunitaria a la vacunación. En este estudio el 68.8% de las participantes tenían el esquema completo y su edad promedio estaba entre los 30 a 39 años.

Sin duda existen estrategias más precisas, costosas e invasivas, como es el caso de monitoreo hormonal y seguimiento folicular por ultrasonido para determinar con mayor precisión las alteraciones.^12,13 El carácter retrospectivo de este ensayo puede implicar un sesgo de memoria que de lugar a una sobreestimación de los casos con cambios en el patrón menstrual. Con el fin de controlar este sesgo se redujo el análisis solo a las mujeres con antecedente de ciclos menstruales previos regulares.

En enero de 2022 se publicó un reporte de 3959 mujeres ⁶ que en su metodología se utilizó la información obtenida de aplicaciones digitales de automonitoreo del ciclo menstrual, con datos de 3 ciclos previos y 3 ciclos posteriores. En ese estudio se evaluó la percepción de los cambios entre mujeres vacunadas (n = 2403) y no vacunadas (n = 1156) y encontraron un ligero aumento en cuanto a días (0.64 días para la primera dosis y 0.79 días para la segunda dosis) que no fue significativo al ajuste de factores de confusión.⁶

De las mujeres que reportaron cambios en el ciclo menstrual el 64.34% (n = 655) fueron posteriores a la aplicación de vacunas de tipo ARN mensajero, 35.06% (n = 357) posterior a la vacuna de tipo vector viral y 0.58% (n = 6) con esquemas combinados (p = 0.19, IC95%: -0.35-0.19). Con respecto a la cantidad de dosis aplicadas en las pacientes con cambios 72.10% (n = 734) fueron posteriores a la segunda dosis (p = 0.01, IC95%: 0.58-0.98). Cuadro 2

En la actualidad se han tratado de explicar las posibles causas que podrían generar estos cambios menstruales; sin embargo, no se tiene la evidencia suficiente para poder confirmar su fisiopatología. Entre las teorías planteadas está la relación existente entre la proteína Spike del SARS-CoV-2 y la sincitina-1. Ésta es una proteína que participa en la implantación y la placentación; sin embargo, a pesar de que comparten una misma secuenciación en los aminoácidos se comprobó que los anticuerpos producidos por la vacuna no se unen a la sincitina-1.

Otras teorías descartadas fueron las referentes a la creencia de que los anticuerpos producidos por las vacunas podrían provocar alteraciones en el ovario y, por consiguiente, cambios hormonales. Esto también se descartó en ensayos donde posterior a la ejecución de técnicas de reproducción asistida (fertilización in vitro), no se encontraron anticuerpos en el líquido folicular ni en el espermático.¹⁴

También se ha informado que los cambios pueden ser secundarios a un proceso de respuesta inmunitaria aumentada de las vacunas de ARN mensajero, que puede producir cambios a nivel endometrial. Este es un punto interesante, pues en nuestro estudio el 62% de la población fue inmunizada con vacunas de ARN mensajero, de las que el 65% (n = 655) experimentaron cambios en el patrón menstrual, lo que apoya las teorías descritas. En México, el tipo de vacuna aplicada dependió del grupo etario y la localidad.

Esta teoría de inmunidad viene secundada por los cambios reportados posteriores a la vacunación contra el virus del papiloma humano (VPH).¹⁵ Además, otros autores también han demostrado cambios durante la infección activa de la COVID-19. Esto se relaciona con tres factores: 1) cambios transitorios en la función de las gonadotropinas por disminución de la función ovárica, 2) por una alteración inmunitaria que exacerba los síntomas premenstruales relacionados con la progesterona y 3) con la disfunción de las células endoteliales y del sistema de coagulación.⁵

CONCLUSIONES

A pesar de no estar exento de limitaciones, debido a que existen muchas variables que pueden modificar el ciclo menstrual, lo encontrado es tranquilizador porque no hay ningún cambio clínicamente significativo en las mujeres vacunadas contra la COVID-19. Lo encontrado respalda lo publicado y ayuda a explicar la percepción de la paciente. Esta vacuna no se asoció con cambios significativos en el patrón menstrual de la muestra analizada.