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ANTECEDENTES
El cáncer de mama es una proliferación anormal de células malignas del tejido mamario, secundaria a mutaciones que, a su vez, conducen a una división sin control ni orden. Con el mejor conocimiento de la enfermedad se demostró que es una afección sumamente heterogénea.1
En todo el mundo, el cáncer de mama, para uno y otro sexo, era la segunda neoplasia maligna más diagnosticada, después del cáncer de pulmón, con cerca de dos millones de casos nuevos cada año.2 De acuerdo con la International Agency for Research of Cancer y la Organización Mundial de la Salud, para el año 2020 el cáncer de mama es ahora el tumor de mayor incidencia (11.7%), precediendo al cáncer de pulmón (11.4%) y colorrectal (10%).3
El cáncer de mama es la neoplasia de mayor incidencia y mortalidad en mujeres, con crecimiento ascendente y repercusiones en la morbilidad y mortalidad.4 Los estudios latinoamericanos recientes demuestran altas tasas de incidencia, sobre todo en mujeres de edad temprana con difícil acceso a servicios de salud, con diagnóstico y tratamiento tardíos.5,6 Pese a las nuevas terapias, el cáncer de mama es ahora una de las principales causas de mortalidad en mujeres jóvenes.4 Por ello, todas las investigaciones encaminadas hacia el mejoramiento de su fisiopatología y opciones de diagnóstico y tratamiento debieran ser del conocimiento de todos los médicos de atención primaria y de los especialistas.
En los últimos años, la investigación del cáncer de mama ha despertado gran interés en el estudio de las características biológicas tumorales específicas (proteínas de membrana o nucleares), con el fin de establecer la asignación de un fenotipo tumoral o subtipo biológico que se constituye en un elemento pronóstico para la estimación de desenlaces oncológicos y predictor en las modalidades terapéuticas.7,8 En función de la expresión de receptores hormonales se han identificado diferentes subtipos moleculares: luminales (receptores positivos para estrógenos con progestágenos positivos o negativos), HER2 (receptores de estrógenos positivos o negativos con HER 2 positivo) y basales o triple negativo en los que los receptores para progestágenos, estrógenos y HER 2 son negativos.4 (Cuadro 1) Cada subtipo de cáncer de mama lleva inmerso características clínicas diferenciales porque entre las neoplasias de mama hay un pronóstico variado y múltiples estrategias terapéuticas.9,10 Los tumores luminales se asocian con mejor pronóstico que los que expresan HER2 y triple negativo. Las tasas específicas de supervivencia a cinco años son del 90% para subtipos luminales mientras que los subtipos que expresan HER2 son del 20 al 75%.11
Cuadro 1 Clasificación molecular de los subtipos de cáncer de mama
| Subtipo molecular | Expresión inmunohistoquímica |
|---|---|
| Luminal A | RE+; PR+; HER2- |
| Luminal B | RE+; PR+/-; HER2 +/- |
| HER2 + | RE-; PR-HER2+ |
Fuente: autores. RE: estrógenos, PR: progestágenos, HER2: expresión del factor de crecimiento epidérmico humano 2.
Las líneas de investigación en cáncer de mama que buscan caracterizar a la población y esclarecer los factores de riesgo han venido tomando fuerza, con el fin de repercutir en la disminución de su incidencia.12-15 Existe bibliografía que demuestra la estrecha asociación entre los factores estímulo estrogénicos y el cáncer de mama en general.16 El estudio de Romero-Figueroa y colaboradores, del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), demostró la asociación entre la neoplasia mamaria con la nuliparidad, edad al primer embarazo y la exposición prolongada a los ciclos estrogénicos según la menarquia y menopausia.17 Sin embargo, no se tiene clara esa asociación por subtipos de cáncer de mama.18-23 Ésta es la razón para revisar la bibliografía reciente y describir la relación entre los subtipos moleculares del cáncer de mama y los factores estímulo estrogénicos.
METODOLOGÍA
Estudio retrospectivo efectuado mediante una búsqueda en las bases de datos de Pubmed y Lilacs con los términos MeSH y DeCS en español e inglés: neoplasias de la mama, subtipos moleculares, factores de riesgo y factores reproductivos. La búsqueda de artículos se limitó a los publicados durante los últimos 15 años y solo en humanos. Se incluyeron estudios observacionales, casos y controles, revisiones sistemáticas y metanálisis en busca de la asociación entre los antecedentes de paridad, edad al primer embarazo y lactancia materna con los subtipos moleculares de cáncer de mama luminal A, luminal B y her2.
RESULTADOS
La Figura 1 ilustra la organización de la revisión del tema conforme a los resultados obtenidos. Se encontraron 366 artículos de los que se evaluaron los títulos y se seleccionaron los directamente vinculados con el tema de estudio. Se revisaron los resúmenes de cada artículo y se seleccionaron los que se consideraron pertinentes. Se excluyeron todos los protocolos de investigación y artículos que no estudiaran la asociación de factores estímulo-estrogénicos con los subtipos moleculares de cáncer de mama. Al final, quedaron para el análisis 14 artículos y se revisaron 24 más para complementar el conocimiento del tema. Los resultados más relevantes se resumen en el Cuadro 2.
Cuadro 2 Resumen de la evidencia disponible entre factores obstétricos y subtipos moleculares de cáncer de mama (continúa en la siguiente página)
| Estudio | Subtipo molecular de cáncer de mama | Antecedentes obstétricos | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Multiparidad | Lactancia materna | Edad mayor al primer embarazo | Posmenopausia | Menarquia temprana | ||
| Romieu, et al. (288) | Luminal A | OR = 0.64, IC95%: 0.47 - 0.87 | OR = 0.23, IC95%: 0.09 - 0.58 | OR = 1.11, IC95%: 1.04 - 1.19 | ||
| Luminal B | ||||||
| Xing, et al. (1417) | Luminal A | OR = 0.44, IC95%: 0.31-0.63 | OR = 0.72, IC95%: 0.55 - 0.94 | OR = 2.35, IC95%: 1.45 - 3.81 | ||
| Luminal B | OR = 0.54, IC95%: 0.31-0.95 | OR = 0.64, IC95%: 0.41 - 0.99 | ||||
| Ellingjord-Dale, et al. (6471) | Luminal A | OR = 0.59, IC95%: 0.51 - 0.68 | ||||
| Luminal B | ||||||
| Zhang, et al. (8067) | Her2 | OR = 1.94, IC95%: 1.53 - 2.46 | ||||
| Triple negativo | OR = 1.33; IC95%: 1.02 - 1.74 | |||||
| Li, et al. (1256) | Luminal A | OR = 0.66, IC95%: 0.56 - 0.78 | ||||
| Luminal B | OR = 0.71, IC95%: 0.63 - 0.81 | |||||
| Von, Au et al. (1082) | Luminal A | Baja paridad OR = 1.27, IC95%: 1.05 - 1.54 | Corta o nula lactancia P = 0.012 | |||
| Luminal B | ||||||
| Ma, et al. (11931) | Luminal A | RR = 0.89, IC95%: 0.84 - 0.94 | RR = 0.78, IC95%: 0.31 - 0.84 | RR = 1.27, IC95%: 1.07 - 1.50 | ||
| Luminal B | ||||||
| Her2 | RR = 0.74, IC95%: 0.61 - 0.89 | |||||
| Li, et al. (18357) | Her2 | OR = 2.08, IC95%: 1.15 - 3.77 | ||||
| Minami, et al. (1468) | Luminal A | Nuliparidad HR 2.10, IC95%: 1.21 - 3.65 | ||||
| Luminal B | ||||||
| Wang, et al. (3792) | Luminal A | OR = 0.40, IC95%: 0.18 - 0.88 | ||||
| Luminal B | OR = 0.40, IC95%: 0.25 - 0.62 | |||||
| Park, et al. (158189) | Her2 | HR = 1.43, IC95%: 0.945 - 2.169 | ||||
| Lambertini et al (21941) | Luminal A | OR = 0.75, 95% CI: 0.70-0.81 | OR = 0.77, 95% CI: 0.66 - 0.88 | OR = 1.15, 95% CI: 1.00 - 1.32 | ||
| Luminal B | ||||||
| Figueroa et al (1126) | Her2 | OR = 1.80, 95% CI: 0,82 - 3,95 | ||||
Multiparidad
El estudio de Romieu y colaboradores demostró que la multiparidad se comporta como factor protector contra los subtipos luminales del cáncer de mama (OR = 0.64, IC95%: 0.47-0.87 por hijo).24 Asimismo, Ellingjor-Dale y coautores evidenció como factor protector para cáncer de mama subtipos luminales a la multiparidad (OR = 0.59, IC95%: 0.51-0.68).25 De la misma manera, los metanálisis de Ma y Lambertini y sus grupos apoyaron la multiparidad como factor protector (el primero con RR por nacimiento = 0.89; IC95%: 0.84-0.94 y el segundo, con OR = 0.75, IC95%: 0.70-0.81).18,26 Del mismo modo, Li y su equipo encontraron una reducción del riesgo del 34% en luminales A (OR = 0.66; IC95%: 0.56-0.78) y 29% en luminales B (OR = 0.71, IC95%: 0.63-0.81) en pacientes con dos o más embarazos.27 De la misma manera, Wang y su equipo diferenciaron el factor protector que provee la multiparidad para ambos subtipos A y B (OR = 0.40, IC95%: 0.18-0.88; OR = 0.40; IC95%: 0.25 0.62, respectivamente).28 Park y colaboradores encontraron que una paridad elevada se asocia con subtipos hormonales negativos y HER2+,29 y Figueroa y coautores evidenciaron lo mismo, pero en pacientes menores a 50 años.30 En concordancia con lo anterior Minami y Von Au y sus grupos encontraron que las pacientes nulíparas (HR 2.10, IC95%: 1.21-3.65)31,32 y con baja paridad tienden a tener tumores con receptores positivos para estrógenos y progesterona (OR = 1.27; IC95%: 1.05-1.54),32 lo que concuerda con la teoría de un efecto protector otorgado por una regulación hormonal debida al embarazo.
Lactancia materna
En diferentes estudios se encuentra a la lactancia materna como un factor protector ante tumores con expresión de receptores hormonales. Entre ellos está el estudio “PRECAMA” de Romieu colaboradores llevado a cabo en Latinoamérica (OR = 0.23; IC95%: 0.09-058).24 En concordancia con lo anterior, el metanálisis de Lambertini y coautores (2016) reportó una disminución en el riesgo de cáncer de mama luminal (OR = 0.77; IC95%: 0.66-0.88),26 previo a este, el metaanálisis de Ma y su equipo incluso evidenció que protegía frente a tumores de fenotipo receptores hormonales positivos (RR = 0.78, IC95%: 0.31 - 0.84) y negativos (RR = 0.74, 95% CI: 0.61 - 0.89).18 Otros resultados especifican esta protección según los subtipos luminal A y B como los propuestos por Xing y su grupo (OR = 0.44, IC95%: 0.31-0.63 y OR = 0.54; IC95%: 0.31-0.95, respectivamente).33 Por último, el estudio de Au y colaboradores correlaciona los subtipos luminales con la corta o nula lactancia materna (p = 0.012).32
Edad al momento del embarazo
El mismo estudio “PRECAMA” encontró asociación entre los tumores con estrógenos positivos (luminales) con edad mayor al primer embarazo (OR = 1.11; IC95%: 1.04 - 1.19 por año), mayor tiempo entre la menarquia y el primer embarazo a término (OR = 1.12; IC95%: 1.04-1.20 por año), edad avanzada en el último embarazo (OR = 1.10; IC95%: 1.02-1.19 por año) y tiempo desde el último nacimiento (OR = 0.92; IC95%: 0.85-0.99 por año).24 De la misma manera, el estudio de Ma y colaboradores describe que la edad avanzada al primer embarazo, en comparación con mujeres que se embarazan tempranamente, tienen mayor riesgo de tumores luminales (RR = 1.27, IC95%: 1.07-1.50).18 Otra investigación que avala esta asociación es la de Lambertini y su grupo (OR = 1.15; IC95%: 1.00-1.32).26 En contraste, solo el trabajo de Li y coautores relaciona una edad al primer embarazo mayor a 25 años con el subtipo HER2 enriquecido (OR = 2.08; IC95%: 1.15-3.77) de cáncer de mama.34
Posmenopausia
La posmenopausia se comportó como un factor protector en mujeres con subtipo luminal A y luminal B en el estudio de Xing y su grupo (OR = 0.72; IC95%: 0.55-0.94 y OR = 0.64; IC95%: 0.41-0.99, respectivamente).33 Otro estudio trata de una cohorte de la Unidad de Oncológica de la Universidad de Tiajin de Zhang y su equipo en China, mostró que las mujeres posmenopáusicas tienen mayor riesgo de tener HER2 enriquecido y subtipo triple negativo (OR = 1.94; IC95%: 1.53-2.46 y OR = 1.89; IC95%: 1.36-2.62).35
Menarquia temprana
El estudio de casos y controles de Xing y colaboradores evidenció que la menarquia a edad temprana se asocia con aumento del riesgo de padecer cáncer de mama subtipo luminal A (OR = 2.35; IC95%: 1.45-3.81).33 En la investigación de Zhang y su grupo las pacientes con menarquia menor a 13 años fueron más propensas a tener el subtipo basal (OR = 1.33; IC95%: 1.02-1.74).35
Otros factores
Existen otros factores de relevancia clínica en los que se encontró asociación con el cáncer de mama. El estudio mexicano de Arteaga-Gomez y coautores revisó la repercusión de la terapia hormonal como factor de riesgo para cáncer de mama, con especial interés en la indicación de esa terapia a pacientes con importantes antecedentes familiares o personales de carcinoma mamario, incluso cuando está contraindicada la terapia hormonal sistémica en este grupo de pacientes.36 Ellingjord-Dale y su grupo evidenciaron que las mujeres con terapia hormonal con estrógenos y progestágenos por más de 10 años tienen un riesgo casi tres veces mayor de cáncer tipo luminal A, en comparación con las mujeres que nunca los usaron (OR = 1.1; IC95%: 1.00-1.25).25 Zhang y coautores encontraron que una densidad mamaria aumentada se asoció con tumores HER2 enriquecido (OR = 1.42; IC95%: 1.16 - 1.73).35 Otro estudio efectuado en Asia oriental llevado a cabo por Li y su equipo reportó que el índice de masa corporal aumentado se asocia con la aparición de subtipos de cáncer luminales (OR = 2.58; IC95%: 1.60-4.14).34 El estudio mexicano de Alarcón Rojas y colaboradores encontró que las mujeres con obesidad y obesidad mórbida son afectadas en mayor proporción con cáncer de mama subtipo HER2+ en comparación con quienes tienen un índice de masa corporal normal (OR = 1.01; IC95%: 0.90-1.14 y OR = 1.42; IC95%: 0.77-2.65).37 Por último, el estudio de Lope y su grupo, comprendido entre 2008 y 2013, que incluyó 23 unidades oncológicas de 12 provincias españolas, evidenció que las mujeres cuyas madres tenían más de 39 años al nacer tenían más riesgo de padecer cáncer de mama de tipo luminales (OR = 1.35, IC95%: 0.99-1.84), así como las concentraciones socioeconómicas tuvieron una asociación inversa (OR = 0.45; IC95%: 0.29-0.70) para estos tipos de cáncer de mama.38
DISCUSIÓN
La bibliografía reciente demuestra que existen factores estímulo-estrogénicos que pueden tener repercusión en la incidencia de los subtipos de cáncer de mama. A pesar de que existe un grupo importante de mujeres con cáncer de mama a edades tempranas, incluso antes de estar expuestas a algunos de estos factores en estudio, existe evidencia internacional que aporta validez y pertinencia para que sean estudiados.18,26
Entre estos factores, la multiparidad y la lactancia materna han sido los más investigados, con reportes de efecto mayormente protector, a excepción de dos fuentes que reportan una asociación entre la multiparidad con los tumores HER2. La edad al momento de la gestación juega un papel importante al relacionarse la edad avanzada como un factor de riesgo para todos los subtipos. La posmenopausia, a pesar de la poca evidencia encontrada, supone un factor protector ante los cánceres luminales, mientras que provee riesgo en cuanto a los HER2. La menarquia temprana puede considerarse un factor de riesgo en general para cualquier subtipo de cáncer de mama.
Es valioso anotar que existe poca información acerca de los tumores con expresión de receptores hormonales negativos, por lo que se propone en un futuro ahondar más en este subtipo, considerando su pobre pronóstico.
CONCLUSIONES
Los tumores con receptores hormonales positivos se encontraron asociados con edad mayor al primer embarazo, mayor tiempo entre la menarquia y el primer embarazo a término y edad avanzada en el último embarazo. La lactancia materna y la multiparidad se encontraron como factores protectores para tumores luminales y HER2 puro. Cada vez toman más fuerza las líneas de investigación en cáncer de mama con el objetivo de esclarecer los factores de riesgo, como fue expuesto en este estudio, en el que los factores estímulo-estrogénicos están asociados, diferencialmente, con los subtipos de cáncer de mama.
