Características de los estudios

Los estudios de Duggan y su grupo¹⁷ (n = 139/145 suplemento-placebo) en India, y de Siddiqua¹⁶ (n = 33/35 suplemento-placebo) en Bangladesh, fueron ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo. Incluyeron mujeres embarazadas adultas, sanas, de muy bajo (Duggan) y bajo-medio (Siddiqua) ingreso, respectivamente. En ambos estudios, las mujeres recibieron suplementos con hierro y ácido fólico, según el protocolo de atención. La suplementación con vitamina B₁₂ fue a partir de la semana 14 del embarazo (o antes), administrando dosis orales diarias de 50 µg, hasta 6 semanas posparto en el caso de Duggan, y de 250 μg por 3 meses posparto en el de Siddiqua. El apego al tratamiento fue de 69-70 y 94-95%, respectivamente. Ambos estudios evaluaron el efecto de la suplementación con vitamina B₁₂ de la madre, su hijo, y en leche materna.

Srinivasan y su grupo,¹⁵ y Thomas y sus colaboradores¹⁸ continuaron el estudio de Duggan y cols para evaluar el desarrollo neurológico infantil a los 9 y 30 meses, respectivamente, a través de la Escala de Desarrollo Infantil de Bayley (BSID-III; utilizando puntajes brutos, ante la falta de normas específicas por edad para la población estudiada). Las puntuaciones se ajustaron según la edad gestacional de los niños al nacer; los aspectos del entorno del hogar se evaluaron con el inventario del hogar de Bradley para bebés-niños pequeños al año de posparto.

Al inicio de los estudios, las bajas concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ (< 150 pmol/L) se documentaron en la mitad (51%) de la población de India y en una cuarta parte (26.4%) de la de Bangladesh, mientras que también reportaron concentraciones elevadas de ácido metil-malónico (Duggan: > 0.26 μmol/L;¹⁷ Siddiqua: > 271 nmol/L¹⁶) en el 76 y 42.6%, y de homocisteína (Duggan: > 15 μmol/L;¹⁷ Siddiqua: > 10 µmol/L¹⁶) en el 25 y 30.8% de cada población, respectivamente. El estado alterado de vitamina B₁₂ (baja de vitamina B₁₂ y elevado de ácido metil-malónico) se determinó en un 42% de la población en India y en 30.8% en Bangladesh.^16,17

Estado materno de vitamina B12

La suplementación fue efectiva para incrementar las concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ en ambos estudios. Las mujeres que recibieron el suplemento versus placebo tuvieron concentraciones plasmáticas de vitamina B₁₂ significativamente más altas en el segundo (pmol/L: 216 vs 112, p<0.001) y tercer trimestre (pmol/L: 184 vs 105, p < 0.001) en el estudio de Duggan,¹⁷ así como a las 72 h posteriores al parto (pmol/L: 267 vs 142, p < 0.001) y a los 3 meses posparto (pmol/L: 416 vs 242, p < 0.001) en el estudio de Siddiqua.¹⁶ En el estudio de Duggan, la concentración de vitamina B₁₂ aumentó en las mujeres que recibieron el suplemento comparada con el grupo placebo (pmol/L: 3.0 (-54.8, 83.5) vs −37.6 (−66.5, −10.9) p < 0.001) y no se observaron diferencias en las concentraciones de ácido metil-malónico ni de homocisteína.¹⁷ Por el contrario, en el estudio de Siddiqua, la suplementación redujo significativamente la concentración materna de ácido metil-malónico (nmol/L: 198 vs 305, p < 0.001) a las 72 h y a los 3 meses posparto (nmol/L: 191 vs 294, p < 0.001) versus el grupo placebo; reflejándose en menor prevalencia de ácido metil-malónico elevada en el grupo suplementado que en el placebo (18 vs 60%) a los 3 meses posparto. Sin embargo, la prevalencia de homocisteína elevada (12 vs 23%, p = 0.25) no alcanzó significación estadística.¹⁶

Duggan y su grupo efectuaron análisis estratificados para evaluar si la suplementación con vitamina B₁₂ era más efectiva en mujeres con deficiencia inicial, con bajo consumo de vitamina B₁₂ o con peso corporal inicial menor de 50 kg, sin encontrar evidencia de algún efecto diferencial de la intervención.¹⁷

Vitamina B12 en la leche materna

En ambos estudios, la leche materna de las pacientes suplementadas reportó mayor concentración de vitamina B₁₂, tanto en el calostro (Siddiqua; 778 vs 320 pmol/L:, p<0.001),¹⁶ como a las 6 semanas (Duggan; 136 (93, 203) vs 87 (44, 127) pmol/L, p<0.001),¹⁷ y a los 3 meses posparto (Siddiqua; 235 vs 170 pmol/L, p = 0.03),¹⁶ momento en que finalizó la suplementación en ambos estudios. Duggan y sus colaboradores evaluaron la concentración de vitamina B₁₂ a los 3 y 6 meses posparto, ya sin suplementación, y no se encontró diferencia en la leche materna.¹⁷

Estado infantil de vitamina B12

Comparados con los lactantes de madres que recibieron placebo, los nacidos de madres suplementadas tuvieron concentraciones plasmáticas más altas de vitamina B₁₂ y más bajas de ácido metil-malónico y homocisteína, tanto en los recién nacidos (Siddiqua: vitamina B₁₂: 555 vs 208 pmol/L, p < 0.001; ácido metil-malónico: 291 vs 424 nmol/L, p = 0.003; homocisteína: 8 vs 11 µmol/L, p = 0.027) ¹⁶ como en lactantes de 6 semanas (Duggan: vitamina B₁₂: 199 vs 139 pmol/L, p < 0.001; ácido metil-malónco: 0.09 vs 0.16 μmol/L, p = 0.022; homocisteína: 10.9 vs 21.0 μmol/L, p<0.001)¹⁷ y de 3 meses (Siddiqua: vitamina B₁₂: 328 vs 200 pmol/L, p < 0.001; ácido metil-malónico: 256 vs 351 nmol/L, p = 0.017; homocisteína: 9 vs 14 µmol/L, p < 0.001).¹⁶ En el grupo suplementado de Siddiqua, el 85% de los niños tuvo un estado adecuado de vitamina B₁₂ comparado con el 36% de los lactantes del grupo de placebo.¹⁶

Estado nutricional infantil

No hubo diferencia entre los grupos (suplementación vs placebo) respecto al peso al nacimiento en ninguno de los estudios.^16,17 Duggan y su grupo reportaron resultados de parto prematuro, bajo peso al nacimiento y restricción del crecimiento intrauterino (RCIU), sin diferencias a favor de la intervención.¹⁷

Neurodesarrollo

A los 9 meses no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las subescalas del BSID-III, entre los hijos nacidos de madres que recibieron suplementos con vitamina B₁₂ (n = 78) versus placebo (n = 100).¹⁵ A los 30 meses, las puntuaciones del subdominio del lenguaje expresivo fueron significativamente más altas en los niños nacidos de mujeres del grupo de suplemento con vitamina B₁₂ comparado con el grupo placebo (36.01 [3.85] vs 34.78 [4.49], p = 0.03). Este efecto persistió en el análisis de regresión lineal múltiple, después de ajustar por el estado de vitamina B₁₂ inicial. No hubo diferencia en las puntuaciones de los cuatro subdominios de BSID-III.¹⁸

Otros resultados perinatales

El estudio de Siddiqua y colaboradores evaluó las concentraciones plasmáticas maternas de marcadores de fase aguda (alfa-1-glucoproteína ácida y proteína C-reactiva), sin encontrar diferencia entre los grupos al inicio y a los 3 meses después del parto. La alfa-1-glucoproteína ácida plasmática en los lactantes del grupo suplementado fue significativamente más baja que en el grupo placebo a los 3 meses, y se encontró una tendencia de concentración más baja de proteína C-reactiva (p = 0.11). La proporción de lactantes con proteína C-reactiva > 5.0 mg/L (p = 0.03) y alfa-1-glucoproteína ácida > 0.6g/L (p = 0.06) en el grupo de vitamina B₁₂ fue significativamente menor comparada con el grupo placebo.¹⁶

De igual forma, evaluaron la respuesta de la inmunización contra la influenza (H1N1), y encontraron que la suplementación con vitamina B₁₂ mejoró significativamente la respuesta materna de IgA específica a la vacuna a los 3 meses posparto. La respuesta de IgA en respuesta a la vacuna contra la influenza en lactantes no fue diferente entre los grupos.¹⁶

Conclusión

Los estudios de suplementación con vitamina B₁₂ durante el embarazo son escasos y limitan la posibilidad de una conclusión clara. Los estudios tienen muestras pequeñas y se llevaron a cabo en poblaciones de muy bajos a medios recursos económicos, donde existe mayor insuficiencia de consumo y alteraciones en el estado de vitamina B₁₂ en las mujeres durante el embarazo. La suplementación con vitamina B₁₂ parece aumentar su concentración plasmática materna, mejorar los indicadores funcionales, repercutir positivamente su concentración en la leche materna y, por ende, en el estado infantil de vitamina. Este efecto parece permanecer solo con la suplementación activa. Las concentraciones reportadas no solo fueron mayores en el grupo suplementado, sino que en el estudio de Siddiqua, que aportó una dosis más alta de vitamina B₁₂ (250 μg) informó concentraciones generales de más elevadas de la vitamina. Esto sugiere que la dosis y el tiempo de la suplementación son importantes para mantener una concentración óptima de vitamina B₁₂ en la circulación. Un punto importante es que la dosis de vitamina B₁₂ de 50 µg/día no repercutió en las concentraciones de ácido metil-malónico y homocisteína, aunque promovieron una diferencia en dichos marcadores en los hijos. Siddiqua y cols, resaltan el hecho de que la concentración con vitamina B₁₂ y ácido metil-malónico reportada en los infantes de su muestra, en el grupo suplementado, fueron comparables con la de neonatos noruegos sanos, con un estado adecuado de vitamina B_12.¹⁶

La suplementación con vitamina B₁₂ durante el embarazo no mostró efectos positivos en los desenlaces perinatales: peso al nacer, prematurez o restricción del crecimiento intrauterino, aunque los ensayos no fueron diseñados para detectar diferencias en estas variables. Es necesario replicar los efectos benéficos de la suplementación materna en el neurodesarrollo infantil, a través de estudios con muestras más grandes y ajustados por variables confusoras maternas-sociales-ambientales.

Efectos de la suplementación con vitamina D sin otros micronutrientes

Salud infantil

Se ha estudiado el efecto de la suplementación materna con vitamina D en el riesgo de sibilancias, asma y alergias en la etapa infantil. En el metanálisis de Roth y sus colaboradores, la suplementación disminuyó significativamente el riesgo de sibilancias persistentes o recurrentes a los 3 años de edad (RR 0.81, IC95%: 0.67 a 0.98; 2 estudios, evidencia de alta calidad).²⁷ En dos estudios la suplementación con vitamina D durante el embarazo no se asoció con menor riesgo de asma en los niños.^25,36 En el estudio de Bi y su grupo se observó asociación con el riesgo de eczema ni de infecciones del conducrto respiratorio superior o inferior, ni de examen cutáneo de alergia.²⁵ En la revisión de Shen y su grupo (3 ensayos aleatorizados), dos estudios no mostraron efectos claros en el riesgo de sibilancias en niños (RM 0.86, IC95%:0.49 a 1.50; HR 0.76, IC95%: 0.52 a 1.12), y el otro demostró protección en el límite de significancia (HR 0.8, IC95%: 0.6 a 1.0).³⁶

En otra revisión de suplementación con vitamina D durante el embarazo acerca del riesgo de enfermedades alérgicas en la infancia, solo un ensayo aleatorizado fue incluido. No se observaron efectos de la vitamina D en ninguna variable de alergia: dermatitis atópica (RR 0.96, IC95% 0.57 a 1.61), asma y sibilancias (RR 1.12, IC95%: 0.50 a 2.54), rinitis alérgica (RR 0.76, IC95%: 0.31 a 1.85) y alergia alimentaria (RR 1.92, IC95%: 0.57 a 6.50). El grado de evidencia de estas asociaciones fue muy bajo.³⁷

Efectos de la suplementación con vitamina D y calcio

Dos revisiones informaron que la suplementación conjunta de vitamina D y calcio durante el embarazo reduce el riesgo de preeclampsia (Palacios: RR 0.50, IC95%: 0.32 a 0.78, 4 estudios, 1174 mujeres, grado de evidencia moderado;²⁹ Kinshella: RR 0.49, IC95%: 0.31 a 0.77, 3 estudios, 1120 mujeres, efecto moderado, grado de evidencia alto)¹⁰ No se observaron efectos claros en la diabetes gestacional, lograr un recién nacido con bajo peso al nacimiento,^10,29 ni en incidencia de hipertensión gestacional o pequeño para la edad gestacional.¹⁰ Sin embargo, se ha reportado un aumento en el riesgo de parto pretérmino cuando se prescribe la combinación de vitamina D y calcio (Palacios: RR 1.52, IC95%: 1.01 a 2.28, 5 estudios, 942 mujeres, grado de evidencia bajo;²⁹ Kinshella: RR 1.53, IC95%: 1.02 a 2.30, 6 estudios, 988 mujeres, grado de evidencia moderado).¹⁰ Cuando se excluyeron los estudios con alto riesgo de sesgo, el efecto adverso de parto pretérmino ya no fue significativo.¹⁰

Efectos de la suplementación con vitamina D en mujeres con diabetes gestacional

Algunas revisiones o metaanálisis de suplementación con vitamina D en mujeres con diabetes gestacional reportaron disminución de la glucosa en ayuno (Wang: -10.20mg/dL, IC95%: -13.43 a -6.96, 11 estudios, 1550 mujeres;²² Ojo: -0.46mmol/L; IC95%: −0.68 a −0.25, 5 estudios;³⁸ Jin: -12.13mg/dL, IC95%: -14.55 a -9.70, 2 estudios)³⁹ y en la hemoglobina glucosilada (Ojo: -0.37%, IC95%: -0.65 a -0.08, 2 estudios).³⁸ También se informó reducción en las concentraciones de insulina (Wang: -5.02mUI/mL, IC95%: -6.83 a -3.20, 8 estudios;²² Ojo: -4.10 μUI/mL, IC95%: -5.50 a -2.71, 3 estudios;³⁸ Jin: -5.89 μUI/mL, IC95%: -7.57 a -4.2, 2 estudios)³⁹ y en la resistencia a la insulina (índice HOMA-IR: Wang: -1.06, IC95%: -1.40 a -0.72, 8 estudios;²² Jin: -1.80, IC95%: -2.45 a -1.16, 2 estudios).³⁹ Se informó una alta heterogeneidad entre los estudios.^22,38,39

En cuanto a la frecuencia de complicaciones perinatales asociadas con diabetes gestacional, una revisión mostró que la suplementación con vitamina D durante el embarazo complicado por diabetes gestacional puede reducir el riesgo de parto pretérmino (RR 0.43, IC95%: 0.26 a 0.72, 8 estudios), tiempo de hospitalización (RR 0.13, IC95%: 0.02 a 0.98, 2 estudios) y cesárea (RR 0.75, IC95%: 0.63 a 0.89, 9 estudios). El riesgo de hemorragia posparto fue menor, aunque se encontró en el límite de significación estadística (RR 0.47, IC95%: 0.22 a 1.00, 2 estudios).²² También se encontró disminución del tiempo de hospitalización de la madre (RR 0.13, IC95%: 0.02 a 0.98).⁴⁰

Incluso se ha informado disminución de complicaciones neonatales: hiperbilirrubinemia (Wang: RR 0.47, IC95%: 0.33 a 0.67, 7 estudios;²²Rodrigues: RR 0.40, IC95%: 0.23 a 0.68, 1 estudio),⁴⁰ frecuencia de neonatos grandes (RR 0.58, IC95%: 0.38 a 0.89, 6 estudios),²² polihidramnios (Wang: RR 0.42, IC95%: 0.24 a 0.72, 5 estudios;²² Rodrigues: RR 0.17, IC95%: 0.03 a 0.89, 1 estudio),⁴⁰ estrés fetal (RR 0.46, 95%CI: 0.24 a 0.90, 2 estudios)²² y requerimiento de hospitalización neonatal (RR 0.40, IC95%: 0.23 a 0.69).⁴⁰ En general, el grado de evidencia fue bajo o muy bajo.^22,40

En los estudios observacionales y de intervención, se incluyeron tres ensayos aleatorizados que evaluaron el efecto de la suplementación con vitamina D en el control glucémico y variables de resistencia o sensibilidad a la insulina después del embarazo, en mujeres diagnosticadas previamente con diabetes gestacional. En los tres estudios se prescribieron diferentes dosis de suplementación (200,000 UI en embarazo, 700,000 UI-dividida en dos dosis durante el embarazo, y 4000 UI/d hasta el posparto). En todos los ensayos, el grupo control no recibió ninguna intervención o recibió placebo. En ninguno de los estudios se observó asociación entre la suplementación durante el embarazo y la concentración de hemoglobina glucosilada posterior, con otros marcadores de control glucémico (glucosa en ayuno, curva de tolerancia oral a la glucosa) ni con indicadores de la función de células beta. Los marcadores de resistencia y de sensibilidad a la insulina fueron inconsistentes en la suplementación con vitamina D durante el embarazo: 1 ensayo aleatorizado reportó mayor sensibilidad a la insulina en mujeres suplementadas y otro informó menor sensibilidad. De igual forma, un ensayo reportó mayor resistencia a la insulina en ayuno en mujeres suplementadas, mientras que en otro informó menor índice HOMA-IR.⁴¹

Conclusión

La suplementación con vitamina D aumenta significativamente las concentraciones de 25OHD maternas y neonatales. Esta intervención parece reducir el riesgo de preeclampsia y diabetes gestacional. La suplementación mayor de 600UI/d puede reducir el riesgo de diabetes gestacional, pero no de preeclampsia. La dosis mayor de 4000 UI/d no parece provocar efectos adversos ni brinda beneficios de riesgo de diabetes gestacional, preeclampsia u otras complicaciones.

Existe evidencia baja de que la suplementación con vitamina D disminuye el riesgo de bajo peso al nacimiento, pequeño para la edad gestacional y aumenta el peso al nacimiento. La evidencia es insuficiente e inconclusa del efecto de la suplementación con vitamina D durante el embarazo y el riesgo de asma, sibilancias o alergias en los niños de diferentes edades.

La suplementación conjunta de vitamina D con calcio disminuye el riesgo de preeclampsia y, posiblemente, aumenta el riesgo de parto pretérmino.

En mujeres diagnosticadas con diabetes gestacional, la suplementación con vitamina D reduce el riesgo de hospitalización materna y/o neonatal, además del riesgo de hiperbilirrubinemia y polihidramnios en el recién nacido. Algunos estudios han reportado beneficios de variables de control glucémico (HbA1C, glucosa en ayuno) y resistencia o sensibilidad a la insulina; sin embargo, existe poca evidencia científica y los estudios son inconsistentes.

Los estudios de suplementación con vitamina D varían en cuanto a la presentación del fármaco (diaria, bolos), dosis (200 UI/d a 4000UI/d; uno o dos bolos de entre 35 000UI y 600 000UI), tiempo de suplementación, población estudiada (países con diferentes prevalencias de deficiencia), entre otros factores. Hasta la fecha se desconoce cuál es el mejor protocolo durante el embarazo en términos de suplementación de este micronutriente. La decisión depende de múltiples factores y del contexto de cada mujer.

Preeclampsia e hipertensión gestacional

La última revisión de Cochrane de estudios de suplementación con calcio con alta dosis (ensayos aleatorizados, dosis igual o mayor de 1g/d) mostró una reducción significativa en el riesgo de preeclampsia (RR 0.45, IC95%: 0.31 a 0.65, 13 estudios, 15 730 mujeres, grado de evidencia bajo). Este efecto fue claro en mujeres con bajo consumo de calcio (RR 0.36, IC95%: 0.20 a 0.65, 8 estudios, 10 678 mujeres), pero no en quienes consumen dietas con adecuado contenido de calcio. El efecto también fue mayor en mujeres con alto riesgo de preeclampsia (RR 0.22, IC95%: 0.12 a 0.42, 5 estudios, 587 mujeres). También se observó protección de la suplementación con calcio en el riesgo de hipertensión gestacional (RR 0.65, IC95%: 0.53 a 0.81, 12 estudios, 15 470 mujeres). Se encontró un aumento significativo en el riesgo de síndrome de HELLP (RR 2.67, IC95%: 1.05 a 6.82, 2 estudios, 1 2901 mujeres, grado de evidencia alto).⁴³ Otra revisión más antigua, que estratificó el análisis de acuerdo con el consumo de calcio y el riesgo de preeclampsia, informó la protección de la suplementación con calcio solo en mujeres con bajo consumo (RR 0.73, IC95%: 0.61 a 0.87); sin embargo, encontraron reducción del riesgo en mujeres con alto (RR 0.17, IC95%: 0.07 a 0.41, 3 estudios) y bajo riesgo (RR 0.74, IC95% :0.63 a 0.88; 7 estudios) de padecer la enfermedad.⁴⁴

En una revisión reciente (2021) tipo paragüas y metaanálisis de ensayos aleatorizados, provenientes de 19 metaanálisis, al evaluar la suplementación con calcio versus placebo o ninguna intervención, reportó una reducción global del 48% en el riesgo de preeclampsia (RR 0.52, IC95%: 0.41 a 0.65, 24 estudios, 27 442 mujeres, efecto moderado, grado de evidencia débil), aunque se observó una alta heterogeneidad y sesgo. La mayor parte de los estudios se realizaron en países de bajo y medio nivel de ingresos, y las dosis fueron de entre 500 a 2000 mg/d. En análisis secundarios se observó reducción significativa del riesgo de preeclampsia severa (RR 0.78, IC95%: 0.78 a 0.93, 6 estudios, 14 099 mujeres) e hipertensión gestacional (RR 0.75, IC95%: 0.61 a 0.93, 10 estudios, 11 143 mujeres) en las mujeres suplementadas con calcio. No se observó reducción ni aumento del riesgo de eclampsia o síndrome de HELLP.¹⁰

Una revisión de estudios de países de bajo y medio ingreso mostró la disminución del riesgo de preeclampsia y eclampsia, cuando la suplementación fue exclusiva con calcio (RR 0.30, IC95%: 0.17 a 0.52, 3 estudios).⁴⁵

Algunos expertos consideran que la dosis mayor de 1 g/d es relativamente alta (mayor a la recomendación diaria de ingestión) y puede asociarse con ciertos riesgos. Los estudios de los últimos 10 años han evaluado dosis más bajas de calcio y con un inicio más temprano en la suplementación.

En una revisión de estudios aleatorizados y ensayos cuasiexperimentales de suplementación con dosis bajas de calcio (< 1g/d) reportó una reducción del riesgo de preeclampsia en monoterapia y cuando se suplementó con ácido linoleico (RR 0.38, IC95%: 0.28 a 0.52, 9 estudios, 2 234 mujeres).⁴⁶

Una revisión de Cochrane de 2019 evaluó la suplementación con calcio con dosis bajas (500 mg/d) en mujeres no embarazadas con antecedentes de preeclampsia y pacientes embarazadas hasta antes de la semana 20. A partir de la semana 20, las mujeres continuaron la suplementación con 1.5 g/d de calcio. Esta intervención no tuvo efectos, o mostró efectos mínimos, del riesgo de preeclampsia (RR 0.80, IC95%: 0.61 a 1.06,1 estudio, 1 355 mujeres, grado de evidencia bajo).⁴⁷ El único estudio incluido en esta revisión tuvo un sesgo moderado, debido a la alta pérdida de mujeres en el periodo de preconcepción. Cuando estudiaron el efecto de la intervención en la preeclampsia, óbito o la combinación de ambos en cualquier edad gestacional, la suplementación con dosis bajas mostró disminución moderada del riesgo, pero sin ser significativa (RR 0.82, IC95%: 0.66 a 1.00, 1 estudio, evidencia de baja calidad).⁴⁷

Otras complicaciones perinatales

En dos revisiones se observó reducción del riesgo de parto pretérmino con la suplementación de calcio (Hofmeyr: RR 0.76, IC95%: 0.60 a 0.97, 11 estudios, 15275 mujeres, grado de evidencia bajo;⁴³ Kinshella: RR 0.53, IC95%:0.33 a 0.86, 18 estudios, 14078 mujeres, efecto moderado, grado de evidencia bajo, alta heterogeneidad).¹⁰

En la revisión de Cochrane (23 ensayos aleatorizados, con 18587 mujeres), para evaluar el efecto de la suplementación con calcio en las complicaciones maternas, fetales y neonatales (más allá de la preeclampsia), no se encontró disminución del riesgo general de parto pretérmino (RR 0.86, IC95%: 0.70 a 1.05, 13 estudios) ni de parto pretérmino temprano (antes de las 34 semanas; RR 1.04, IC95%: 0.80 a 1.36, 4 estudios).⁴²

Antropometría, composición corporal y parto pretérmino

En la revisión tipo “paraguas” y metanálisis de Kinshella y su grupo se observó que la suplementación con calcio se asoció con reducción del riesgo de bajo peso al nacimiento (RR 0.84, IC95%: 0.73 a 0.96, 11 estudios, 7800 mujeres, efecto débil, grado de evidencia moderado). En los análisis de sensibilidad, limitando los estudios a países de bajo y medio nivel de ingreso, el efecto fue más fuerte y se eliminó la heterogeneidad (RR 0.58, IC95%: 0.37 a 0.90, 5 estudios, 1110 mujeres).¹⁰

La revisión de Cochrane de 2015 no mostró efectos en la suplementación con calcio y bajo peso al nacimiento (RR 0.93, IC95%: 0.81 a 1.07, 6 estudios, 14162 infantes).⁴²

Mortalidad materna

La última revisión de Cochrane mostró que la suplementación con altas dosis de calcio disminuye la mortalidad materna y morbilidad severa (RR 0.80, IC95%: 0.66 a 0.98, 4 estudios, 9732 mujeres).⁴³

La revisión de Kinshella y colaboradores no informó efectos en la suplementación con calcio y mortalidad materna.¹⁰ De igual forma, en la revisión de Cochrane de 2019, acerca de la suplementación con dosis bajas de calcio, no mostró efectos sobre el índice de mortalidad y morbilidad materna, ni en la pérdida fetal u óbito (grado de evidencia bajo).⁴⁷

En una revisión sistemática más antigua (2013) se observó la reducción del 20% en la mortalidad materna o morbilidad severa en el grupo que recibió suplementación con calcio (igual o mayor de 1 g/d, antes de las 34 semanas; RR 0.80, IC95%: 0.65 a 0.97). Los autores concluyen que la suplementación con calcio es una recomendación Grado A.⁴⁸

Conclusión

La suplementación con calcio es una intervención efectiva, reduce el riesgo de preeclampsia e hipertensión gestacional, particularmente en mujeres con alto riesgo de la enfermedad y en mujeres con bajo consumo de calcio. Esta intervención ha mostrado un aumento en el riesgo de síndrome de HELLP. Se observa también una protección contra la mortalidad materna o morbilidad severa.

La suplementación con bajas dosis (<1 g/d) sugiere protección contra preeclampsia e hipertensión gestacional, pero la evidencia es limitada y parece ser efectiva cuando la suplementación se prescribe en monoterapia.

Existe un efecto débil en el riesgo de bajo peso al nacimiento y no es claro su efecto en el parto pretérmino.

Es importante evaluar el consumo de calcio en las mujeres antes de decidir la suplementación con dosis iguales o mayores de 1 g.

Complicaciones maternas

La administración de suplementos con magnesio se asoció con presión arterial sistólica significativamente más alta cerca de la finalización del embarazo (DM 1.00 mmHg, IC95%: 0.03 a 1.97, 3 estudios, 1432 mujeres); sin embargo, no hubo diferencias significativas en la presión arterial diastólica (DM 0.23mmHg, IC95% -0.67 a 1.13, 3 estudios, 1 432 mujeres) ni en la hipertensión inducida por el embarazo (RR 0.39, IC95%: 0.11 a 1.41, 3 estudios, 4 284 mujeres) entre los grupos de tratamiento versus control. No se observaron diferencias significativas en la evolución a preeclampsia (RR 0.87, IC95%: 0.58 a 1.32, 3 estudios, 1042 mujeres; las definiciones de los tres ensayos que informaron esta variable tuvieron variaciones). Tampoco se encontró diferencia entre eclampsia, tiempo del trabajo de parto ni hemorragia anteparto. En el análisis por subgrupos no se registraron diferencias del riesgo de preeclampsia (χ² 1.03; p = 0.31; I² = 3.1%).⁵⁰

No se encontró diferencia significativa entre el grupo que recibió magnesio y el control para aborto espontáneo (RR 0.85, IC95%: 0.49 a 1.49, 6 estudios, 3 704 mujeres), edad gestacional al nacimiento (DM 0.06 semanas, IC95%: -0.07 a 0.20, 5 estudios, 5 564 mujeres) ni parto pretérmino (RR 0.89, IC95%: 0.69 a 1.14, 7 estudios, 5 981 mujeres).⁵⁰

Se observó menor requerimiento de hospitalización en pacientes suplementadas con magnesio comparadas con quienes no recibieron ningún tratamiento (RR 0.65, IC95%: 0.48 a 0.86, 3 estudios, 1 158 mujeres). Ninguno de los estudios reportó mortalidad materna.⁵⁰

Calambres en las piernas durante el embarazo

En la revisión de Liu⁵² (con dosis diaria total de 300 a 360 mg, durante 2 a 4 semanas) no se registró disminución en la frecuencia (DMP −0.47, IC95%: −1.14 a 0.20, p=0.167), ni mejoró la recuperación de los calambres (OR 0.47, IC95%: 0.14 a 1.52, p=0.207) con la suplementación de magnesio versus el grupo control. En la revisión de Garrison,⁵³ los tres estudios incluidos fueron discordantes y calificados con evidencia de certeza muy baja, con alto riesgo de sesgo, debido a la inconsistencia en la información de los resultados. No está claro si la suplementos con magnesio tiene ventajas respecto al placebo en la profilaxis de los calambres durante el embarazo.

Diabetes mellitus gestacional

La suplementación con magnesio (-10.59mg/dL, IC95%: -13.68 a -7.50) versus placebo en mujeres con diabetes gestacional disminuyó significativamente la concentración de glucosa en ayuno. El metaanálisis de red (comparación entre las diferentes estrategias: omega-3, magnesio, vitamina D, zinc y probióticos) informó, comparado con los probióticos, que el magnesio (-5.22mg/dL, IC95%: -9.00 a -1.44) es uno de los nutrimentos (segundo lugar) que reducen significativamente la glucosa en ayuno (además de la vitamina D, que fue la más efectiva). Acerca de la regulación de insulina, el magnesio disminuyó significativamente (-7.80 μUI/mL, IC95%: -11.95 a -3.65) comparado con el placebo. El metanálisis de red también mostró que, comparado con los probióticos, el magnesio (-5.10μUI/mL, IC95%: -9.32 a -0.88) resultó en una mayor reducción de la insulina, y se consideró la estrategia nutricional más efectiva. De manera similar, la suplementación con magnesio en pacientes con diabetes gestacional se asoció con beneficio en el índice HOMA-IR (-1.90, IC95%: -3.01 a -0.79) versus placebo.³⁹

Efectos secundarios maternos

Las revisiones de Makrides y de Liu reportan que la suplementación con magnesio no muestra efectos secundarios significativos comparado con el grupo control (Makrides: RR 0.88; IC95% 0.69 a 1.12; 1388 mujeres;⁵⁰ Liu: OR 1.82, IC95%: 0.90 a 3.69, p=0.094).⁵² La revisión de Garrison⁵³ informó efectos en ambos grupos de tratamiento, pero no reporta la significación del análisis estadístico.

Desenlaces fetales-neonatales

No se observó ninguna diferencia significativa en el riesgo de mortalidad perinatal (RR 1.10, IC95%: 0.72 a 1.67, 5 estudios, 5 903 lactantes) y fetal. El análisis por subgrupos, según el tipo de suplemento con magnesio prescrito, tampoco reveló diferencias en cuanto a mortalidad perinatal (χ² = 0,33; p = 0,85; I² = 0%).⁵⁰

El riesgo de óbito no se vio afectado por la suplementación (RR 0.73, IC95%: 0.43 a 1.25, 4 ensayos, 5526 lactantes). A pesar de observar un posible aumento del riesgo de mortalidad neonatal antes del alta en hijos de madres que recibieron magnesio (RR 2.21, IC95%: 1.02 a 4.75, p = 0.04, 4 estudios, 5373 lactantes), este resultado debe interpretarse con precaución, porque el 70% de los datos los aportó un estudio de Sudáfrica emprendido en 2007, donde los autores sugieren que las diversas anomalías congénitas graves en el grupo suplementado quizá representaron el mayor riesgo de mortalidad. Al excluir las muertes por "anomalías congénitas incompatibles con la vida" del metaanálisis, no se observó mayor riesgo de mortalidad neonatal en el grupo que recibió magnesio (RR 1.45, IC95% 0.63 a 3.32, 4 estudios, 5373 lactantes).⁵⁰

No se demostró que la administración de suplementos con magnesio se relacionara con diferencia en el ingreso a la unidad de cuidados intensivos neonatales (RR 0.74, IC95%: 0.50 a 1.11, 3 estudios, 1435 lactantes). ⁵⁰ La suplementación con magnesio no se asoció con ninguna diferencia en los resultados de puntuación de Apgar antes de los 5 minutos, aspiración de meconio, presentación podálica, desprendimiento de placenta, peso de la placenta, cualquier encefalopatía isquémica hipóxica o anomalías congénitas significativas. Sin embargo, se encontró reducción del riesgo en la puntuación de Apgar menor de 7 después de los 5 minutos (RR 0.34, IC95%: 0.15 a 0.80, 4 estudios, 1083 lactantes) con la administración de magnesio. También, un estudio (4082 neonatos) informó reducción significativa en las desaceleraciones tardías de la frecuencia cardiaca fetal (RR 0.68, IC95%: 0.53 a 88), líquido teñido de meconio (RR 0.79, IC95%: 0.63 a 0.99) y encefalopatía isquémica hipóxica leve (RR 0.38, IC95%: 0.15 a 0.98) en pacientes que recibieron la suplementación con magnesio.⁵⁰

Estado nutricional del neonato

Los estudios no mostraron diferencias en las variables de peso medio al nacimiento (DM 22.21g, IC95%: -27.23 a 71.65, 5 estudios, 5 564 lactantes), incidencia de bajo peso al nacimiento con suplementos de magnesio (RR 0.95, IC95%: 0.83 a 1.09, 5 577 lactantes), ni pequeño para la edad gestacional (RR 0.76, IC95%: 0.54 a 1.07, 3 ensayos, 1291 lactantes). No se efectuó el análisis de subgrupos para los pequeños para la edad gestacional, porque todos los ensayos que informaron este resultado prescribieron aspartato de magnesio.⁵⁰

Conclusión

La evidencia de la suplementación prenatal con magnesio sigue siendo escasa, incluso los tamaños de muestra pequeños y la heterogeneidad en los estudios respecto a las dosis y tipo de suplemento, además del inicio del tratamiento, son limitaciones importantes. Hasta ahora la suplementación con magnesio ha demostrado disminución del requerimiento de hospitalización materna, así como beneficios para el control glucémico en mujeres con diabetes gestacional, resultados que deben replicarse en la bibliografía para establecer conclusiones más certeras.

Concentraciones de zinc en la embarazada

La administración de zinc parece mejorar las concentraciones maternas del mineral, aunque el límite inferior del intervalo de confianza simplemente cruzó la línea de ningún efecto (DMP 0.43umol/L, IC95%: -0.04 a 0.89, 5 estudios). En un análisis post-hoc, los estudios que proporcionaron estrictamente zinc mostraron mayor beneficio en la concentración sérica-plasma materno (DMP 0.86 umol/L, IC95%: 0.67 a 1.05, 2 estudios) que los estudios que administraron micronutrientes adicionales (DMP 0.01 umol/L, IC95%: -0.70 a 0.72, 3 estudios).⁴⁵

Complicaciones maternas

La revisión de Chaffe y colaboradores, emprendida en 2012, mostró una reducción de parto prematuro con la suplementación materna de zinc (RR 0.86, IC95%: 0.75 a 0.99, 16 estudios, grado de evidencia bajo).⁵⁵ Sin embargo, los resultados de revisiones más actuales realizadas por Oh en 2020 y Carducci en 2021, reportan poca o ninguna diferencia en el riesgo de parto prematuro por la administración de suplementos con zinc (Oh: RR 0.97, IC95%: 0.80 a 117, 11 estudios;⁴⁵ Carducci: RR 0.87, IC95%: 0.74 a 1.03, 21 estudios, 9851 participantes, grado de evidencia bajo).⁵⁶

La administración de suplementos con zinc mostró poco o ningún efecto en la reducción del riesgo de hipertensión durante el embarazo o preeclampsia-eclampsia (Oh: RR 1.01, IC95%: 0.53 a 1.93, 3 estudios;⁴⁵ Carducci: RR 0.79, IC95%: 0.52 a 1.20, 10 estudios, 3 999 mujeres)⁵⁶ y no se observó ningún beneficio en la variable de ruptura prematura de membranas (RR 0.95, IC95%: 0.81 a 1.13, 4 estudios, 2410 mujeres).⁵⁶

Comparada con el placebo, la suplementación con zinc puede lograr poca o ninguna diferencia en el riesgo de infecciones maternas (RR 0.94, IC95%: 0.72 a 1.23; 4 estudios, 1891 mujeres), cesárea (RR 0.89, IC95%: 0.65 a 1.23, 8 estudios, 2608 mujeres, alta heterogeneidad) y hemorragia posparto (RR 0.54, IC95%: 0.12 a 2.36, 4 estudios, 1115 mujeres, alta heterogeneidad).⁵⁶

No está claro si la administración de zinc detiene o reduce la hemorragia anteparto, disminuye el parto postérmino, contenido de meconio en el líquido, parto vaginal instrumentado, retención de placenta o disfunción del olfato y del gusto, porque la certeza de esta evidencia es muy baja.⁵⁶

Diabetes gestacional

Jin y su grupo³⁹ encontraron que la suplementación con zinc en pacientes con diabetes gestacional disminuyó la glucosa en ayuno (-6.42mg/dL, IC95%: -10.18 a -2.65), la concentración de insulina (-4.78μUI/mL, IC95%: -8.16 a -1.41) y el índice HOMA-IR (-1.01, IC95% -1.90 a -0.12) comparada con el placebo.

Desenlaces fetales-neonatales

En un ensayo aleatorizado (176 recién nacidos), dentro de la revisión de Carducci, se encontró que la variabilidad de la frecuencia cardíaca fetal (DM 0.60, IC95%: 0.04 a 1.16, 1 estudio, 176 participantes) y la cantidad de aceleraciones fetales fueron mayores en el grupo suplementado con zinc (DM 1.90, IC95%: 0.91 a 2.89, 176 participantes), sin diferencias en el resto de las medidas fetales: frecuencia cardíaca fetal, episodios de movimiento fetal, grado de actividad fetal y amplitud de movimiento fetales.⁵⁶

La administración de zinc puede generar poca o ninguna diferencia en la edad gestacional al nacimiento (DM -0.01, IC95%: -0.13 a 0.10, 11 estudios, 4627 mujeres).⁵⁶

No está claro si la administración de zinc mejora o reduce los siguientes desenlaces: puntuaciones de Apgar inferiores a 8, 7 o 5 a los cinco minutos, hipoxia neonatal, ictericia, hemorragia intraventricular neonatal, enterocolitis necrosante y estancia hospitalaria neonatal. Cada desenlace estuvo disponible a partir de uno o dos ensayos aleatorizados. La administración de zinc puede lograr poca o ninguna diferencia en las malformaciones congénitas (RR 0.67, IC95%: 0.33 a 1.35, 5 estudios, 1 106 mujeres), incluso disminuir levemente la sepsis neonatal (RR 0.17, IC95%: 0.03 a 0.98; 2 estudios, 736 participantes) y el síndrome de dificultad respiratoria (RR 0.46; IC95%: 0.23 a 0.90; 4 estudios, 1684 participantes).⁵⁶

Mortalidad infantil

Proveniente de la revisión de Carducci, se mostró que la suplementación con zinc puede lograr poca o ninguna diferencia en la reducción del riesgo de óbito (RR 1.22, IC95%: 0.80 a 1.88, 7 estudios, 3295 mujeres, grado de evidencia bajo) y mortalidad perinatal (RR 1.10, IC95%: 0.81 a 1.51, 2 estudios, 2 489 mujeres, grado de evidencia bajo). No está claro si la administración de zinc reduce la muerte neonatal, porque la certeza de la evidencia es muy baja.⁵⁶

Estado nutricional del neonato

La administración durante el embarazo de zinc puede tener poca o ninguna diferencia en el peso al nacimiento (DM 13.83, IC95%: -15.81 a 43.46, 22 estudios, 7977 mujeres, grado de evidencia bajo).⁵⁶ La suplementación con zinc, comparada con placebo, no mostró beneficio en el riesgo de neonato con bajo peso al nacimiento (Oh: RR 1.08, IC95%: 0.94 a 1.25, 10 estudios, grado de evidencia moderado;⁴⁵ Goudet: variable continua, DM -36.13g, IC95%: -83.61 a 11.35, 2 estudios, 1367 mujeres, grado de evidencia moderado;⁵⁷ Carducci: RR 0.94, IC95%: 0.79 a 1.13; 17 estudios, 7399 mujeres, grado de evidencia moderado;⁵⁶ Chaffe: RR 1.06, IC95%: 0.91 a 1.23)⁵⁵ y poco o ningún efecto en el riesgo de pequeño para la edad gestacional (Chaffe: RR 1.03, IC95%: 0.91 a 1.17;⁵⁵ Oh: RR 1.05, IC95%: 0.97 a 1.13, 3 estudios, 1337 mujeres;⁴⁵ Carducci: RR 1.02, IC95%: 0.92 a 1.12, 9 estudios, 5330 mujeres, grado de evidencia moderado).⁵⁶ No se encontró influencia del peso elevado al nacimiento (RR 0.96, IC95%: 0.65 a 1.42, 4 estudios, 1636 mujeres) ni grande para la edad gestacional (RR 1.09, IC95%: 0.80 a 1.48, 1 estudio, 1 206 mujeres) con la suplementación durante el embarazo con zinc.⁵⁶ Chaffe y colaboradores encontraron que la prescripción de dosis ligeramente arriba de 30 mg/día de zinc se asocia con aumento de peso al nacimiento (basado en 5 estudios).⁵⁵

La suplementación durante el embarazo con zinc no mostró efectos en las mediciones neonatales de talla (Goudet: DM -0.13cm, IC95%: -0.36 a 0.10, 2 estudios, 1337 mujeres, grado de evidencia moderado;⁵⁷ Carducci: DM -0.02cm, IC95%: -0.17 a 0.14, 8 estudios, 4540 participantes),⁵⁶ circunferencia cefálica (DM 0.05cm, IC95%: -0.10 a 0.20, 12 estudios, 5344 mujeres), circunferencia torácica (DM 0.01cm, IC95%: -0.16 a 0.18, 3 estudios, 1427 participantes), longitud de la coronilla (DM 0.08, IC95%: -0.20 a 0.36, 4 estudios, 2149 participantes) y circunferencia del brazo (DM 0.73mm, IC95%: -0.37 a 1.83, 3 estudios, 1826 participantes).⁵⁶ Chaffe y grupo informaron las dosis mayores de 30 mg/día de zinc durante el embarazo se asocian con incremento de la circunferencia de la cabeza al nacimiento (basado en un solo estudio).⁵⁵

Estado nutricional infantil

Solo un estudio de la revisión de Goudet informó que los lactantes nacidos de madres que recibieron suplementación prenatal con zinc tuvieron peso corporal mayor a partir del cuarto y hasta los doce meses de edad (12 meses: 0.58 kg ± 0.12, p < 0.001) en modelos ajustados (factores biológicos infantiles y maternos, edad, condiciones socioeconómicas y ambientales, y morbilidad infantil y dieta).⁵⁷ Contrario a esto, la revisión de Carducci reportó que el peso para la edad (puntuación Z) fue mayor en el grupo control versus el grupo de zinc a los 6 meses (DM -0.34, IC95%: -0.57 a -0.12, 2 estudios, 235 participantes) y 13 meses (DM -0.40, IC95%: -0.70 a -0.10, 1 estudio, 168 participantes).⁵⁶

La suplementación durante el embarazo con zinc no tuvo efectos en la circunferencia cefálica (DM -0.10, IC95%: -0.38 a 0.18, 1 estudio, 410 participantes),⁵⁶ circunferencia del brazo (Goudet: DM 0.01mm, IC95%: -0.13 a 0.14, 2 estudios, 1 264 mujeres;⁵⁷ Carducci: DM 1.00mm, IC95%: -0.55 a 2.55, 1 estudio, 410 participantes)⁵⁶ ni en el perímetro torácico (DM -0.20 cm, IC95% - 0.56 a 0.16, 1 estudio, 410 participantes)⁵⁶ del lactante. No se observaron diferencias en el indicador de peso para la talla a los 6 meses (un ensayo aleatorizado).⁵⁶

Neurodesarrollo

En la revisión de Carducci, tres estudios evaluaron desenlaces del neurodesarrollo infantil. Dos de ellos (355 y 184 infantes) no encontraron diferencias en ningún resultado (capacidades diferenciales, puntuaciones de memoria secuencial visual o auditiva, cubo de Knox, escala de motricidad gruesa, puntajes de tablero, cociente de inteligencia) a los 4.5-5 años. En contraste, 1 estudio (168 infantes) reportó que el grupo de madres suplementadas con zinc tuvo peores puntuaciones de desarrollo mental (DM -3.30, IC95%: -6.51 a -0.09, 1 estudio, 168 participantes), índice de desarrollo psicomotor (DM -7.00, IC95%: -11.92 a -2.08, 1 estudio), tono emocional (DM −0.65, IC95%: -1.24 a -0.06, 1 estudio) y cooperación (DM -0.60; IC95%: -1.16 a -0.04, 1 estudio) respecto del grupo control.⁵⁶

Otros resultados infantiles

En la revisión de Carducci, un estudio aleatorizado demostró que el grupo que recibió zinc tuvo menos episodios de diarrea aguda durante seis meses (DM -0.40 episodios, IC95%: -0.79 a -0.01, 410 lactantes).⁵⁶ En la revisión de Goudet, solo 1 de 3 estudios reportó dicho resultado, sin encontrar efectos en la prevalencia de diarrea infantil de acuerdo con la comparación de suplementación con zinc prenatal vs placebo.⁵⁷ Otro estudio no evidenció diferencias claras para los episodios de disentería persistente, tos, infección aguda de las vías respiratorias inferiores e impétigo.⁵⁶

Conclusión

Aunque la evidencia de la suplementación con de zinc durante el embarazo sigue creciendo, sus efectos permanecen inconsistentes. Entre las principales limitaciones reportadas se encuentran: falta de consenso de evaluación del estado de zinc y, principalmente, diferencias en las poblaciones estudiadas, pues se evalúan con presunta deficiencia de zinc, limitando el análisis en las poblaciones realmente vulnerables con las que tienen adecuado estado nutricional. Hasta el momento la suplementación con zinc durante el embarazo ha demostrado beneficios inciertos, justificando la necesidad de mayor investigación, que debe mejorar las limitaciones reportadas.

Se informó un efecto benéfico de la suplementación con zinc en el parto prematuro; sin embargo, es probable que haya confusión con el efecto de otros micronutrientes suplementados (suplementación múltiple). Aunque la dosis administrada de zinc puede ser un factor que defina el efecto, la evidencia no logró demostrar ningún patrón de respuesta a la dosis.

Anemia materna y hemoglobina

En tres revisiones no se observaron efectos benéficos de la suplementación con múltiples micronutrientes (incluidos el hierro y ácido fólico) en pacientes con anemia (Keats: RR 1.04, IC95%: 0.94 a 1.15, 9 estudios;⁵⁸Oh: RR 1.02, IC95%: 0.95 a 1.10, 16 estudios en países de bajo y medio ingreso, grado de evidencia alto, en comparación con hierro con o sin ácido fólico;⁴⁵ Bhutta: RR 1.03, IC95%: 0.94 a 1.12, 7 estudios, comparado con la suplementación exclusiva de hierro y ácido fólico).⁵⁹

Pérdida fetal y aborto

En tres revisiones se informó reducción del riesgo de óbito en el grupo que recibió suplementación con múltiples micronutrientes (hierro y ácido fólico) durante el embarazo versus suplementación en monoterapia con hierro o ácido fólico (Balogun: RR 0.92, IC95%: 0.85 a 0.99, 10 estudios, 79851 mujeres; grado de evidencia alto;⁶⁰ Oh: RR 0.91, IC95%: 0.86 a 0.98, 22 estudios en países de bajo y medio ingreso;⁴⁵ Smith: RR 0.92, IC95%: 0.86 a 0.99, 16 estudios).⁶¹

Dos revisiones de Cochrane, que evaluaron ensayos clínicos aleatorizados y estudios cuasiexperimentales cerca de la suplementación con múltiples micronutrientes (con ácido fólico y hierro) durante el embarazo, no mostraron disminución del riesgo de aborto (Keats: RR 0.99, IC95%: 0.94 a 1.04, 12 estudios, en comparación con hierro, con o sin ácido fólico;⁵⁸ Balogun: RR 0.98, IC95%: 0.94 a 1.03, 10 estudios, 94 948 mujeres; grado de evidencia moderado),⁶⁰ ni de pérdida fetal (Balogun: RR 0.96, IC95%: 0.93 a 1.00, 10 estudios, 94,948 mujeres; grado de evidencia de alta, comparado con hierro y ácido fólico).⁶⁰

Al comparar el grupo de pacientes que recibieron suplementación con múltiples micronutrientes versus placebo, ácido fólico o suplemento con vitamina A, no se informaron diferencias en cuanto al riesgo de pérdida fetal, óbito o aborto espontáneo.⁶⁰

Antropometría, composición corporal y parto pretérmino

En revisiones de ensayos clínicos aleatorizados se observó que la suplementación con múltiples micronutrientes disminuyó el riesgo de bajo peso al nacimiento (Kinshella: RR 0.87, IC95%: 0.85 a 0.90, 20 estudios, 70,293 mujeres, efecto débil, evidencia de alta calidad;¹⁰ Keats: RR 0.88, IC95%: 0.85 a 0.91, 18 estudios, evidencia de alta calidad;⁵⁸ Oh: RR 0.85, IC 95%: 0.77-0.93, 28 estudios en países de bajo y medio ingreso, grado de evidencia alto;⁴⁵ Smith: RR 0.88, IC95%: 0.85 a 0.90, 17 estudios;⁶¹ Ramakrishnan: RR 0.86, IC95%: 0.81 a 0.91, 16 estudios)⁶² y de un recién nacido pequeño para la edad gestacional (Kinshella: RR 0.88, IC95%: 0.82 a 0.95, 16 estudios, 39,696 mujeres, efecto débil, grado de evidencia moderado, alta heterogeneidad;¹⁰ Keats: RR 0.92; IC95%: 0.88 a 0.97; 17 estudios, grado de evidencia moderado;⁵⁸ Oh: RR 0.93, IC95%: 0.88 a 0.98, 19 estudios en países de bajo y medio ingreso;⁴⁵ Smith: RR 0.97, IC95%: 0.96 a 0.99).⁶¹ En una de las revisiones más antiguas también se encontró mayor peso al nacimiento en recién nacidos de mujeres que recibieron suplementación con múltiples micronutrientes (igual o mayor de 52.6 g, IC95%: 43.2 a 62.0).⁶²

El metaanálisis de Smith y colaboradores informó disminución significativa del riesgo de parto pretérmino a favor de la suplementación con múltiples micronutrientes (con ácido fólico y hierro; RR 0.92, IC95%: 0.88 a 0.95, 16 estudios),⁶¹ respecto a otros estudios.^10,45,58,62 Al evaluar el parto pretérmino temprano (menos de 34 semanas de gestación), la revisión de Cochrane también reportó disminución del riesgo en el grupo que recibió suplementación con múltiples micronutrientes (RR 0.81, IC95%: 0.71 a 0.93; 4 estudios).⁵⁸

El metaanálisis de Smith y su grupo analizó los datos individuales de las mujeres (considerada la metodología de referencia), y evaluó 17 ensayos aleatorizados con más de 100,000 pacientes de países de ingreso bajo y medio, que recibieron suplementación con múltiples micronutrientes (más de 8 micronutrientes, incluidos el hierro y ácido fólico) versus la administración exclusiva de ácido fólico o hierro. El análisis permitió la estratificación por variables maternas y neonatales. En mujeres con anemia (hemoglobina <110 g/L) se observó mayor reducción del riesgo de bajo peso al nacimiento (RR 0.81, IC95%: 0.74 a 0.89), pequeño para la edad gestacional (RR 0.92, IC95%: 0.87 a 0.97) y mortalidad a los 6 meses (RR 0.71, IC95%: 0.60 a 0.86). En mujeres con bajo peso (índice de masa corporal-IMC <18.5kg/m²) se observó mayor disminución del parto pretérmino (RR 0.84, IC95%: 0.78 a 0.91), al igual que quienes iniciaron la suplementación con múltiples micronutrientes antes de la semana 20 del embarazo (RR 0.89, IC95%: 0.85 a 0.93, p = 0.03).⁶¹

El metanálisis de Oh y sus colaboradores, emprendido en países de bajo y medio nivel socioeconómico, se observó mayor disminución del riesgo de bajo peso al nacimiento cuando la suplementación contenía más de 4 micronutrientes versus 3-4 componentes (RR 0.79, IC95%: 0.71 a 0.88, 19 estudios). En esquemas de suplementación con múltiples micronutrientes, donde ofrecieron menos de 60 mg de hierro elemental, se encontró mayor reducción del riesgo de bajo peso al nacimiento (RR 0.79, IC95%: 0.69 a 0.89, 18 estudios), comparado con esquemas que contenían 60 mg de hierro.⁴⁵

En una revisión más antigua de reportes de seguimiento (n = 20), de nueve ensayos clínicos aleatorizados incluidos en la revisión de Cochrane de 2015, donde evaluaron la suplementación con múltiples micronutrientes (al menos tres) versus hierro (60 mg/d) en monoterapia y ácido fólico (400 Ug/d), entre la semana 9 y 23 del embarazo, no se observaron diferencias en los indicadores antropométricos (peso-edad, longitud-edad y perímetro cefálico) ni en la composición corporal. Sin embargo, la revisión de Cochrane en la que se basa el estudio, no incluyó gran cantidad de evidencia actual y, además, se actualizó en 2017 y 2019.⁶³

Mortalidad materna, neonatal e infantil

Diversas revisiones de estudios emprendidos después de 2015 demuestran que la suplementación con múltiples micronutrientes durante el embarazo no aumenta el riesgo de mortalidad materna (Oh: RR 1.04, IC95%: 0.71 a 1.51, 7 estudios, grado de evidencia moderado;⁴⁵ Ramakrishnan: RR 0.96, IC95%: 0.64 a 1.45, 2 estudios),⁶² perinatal (Keats: RR 1.00, IC95%: 0.90 a 1.11, 15 estudios, evidencia de alta calidad;⁵⁸ Oh: RR 1.0, IC95%: 0.90 a 1.11, 16 estudios, grado de evidencia alto)⁴⁵ ni neonatal (Keats: RR 1.00; IC95%: 0.89 a 1.12; 14 estudios, grado de evidencia alto;⁵⁸ Smith: RR 0.98, IC95%: 0.90 a 1.05, 12 estudios).⁶¹ No se observó evidencia que respalde un mayor riesgo de mortalidad neonatal (a los 6 meses) o infantil.^45,58,61,62

La suplementación con múltiples micronutrientes se asoció con menor mortalidad a los 6 meses de edad en el metaanálisis de Smith y su grupo (RR 0.92, IC95%: 0.87 a 0.97). Además, en recién nacidos de género femenino se observó disminución del 15% de mortalidad neonatal comparado el género masculino (RR 0.85, IC95%: 0.75 a 0.96 vs 1.06, IC95%: 0.95 a 1.17).⁶¹

Otras formas de suplementación con múltiples micronutrientes

La revisión de Suchdev⁶⁴ incluyó un estudio que evaluó la suplementación con múltiples micronutrientes, mediante la administración en polvo para fortificar los alimentos. El estudio no reportó efectos relacionados con la pérdida fetal, antropometría, parto pretérmino ni mortalidad o morbilidad perinatal. Solo informó menor apego al tratamiento, comparado con la suplementación con hierro y ácido fólico.

Conclusión

La OMS no recomienda la suplementación con múltiples micronutrientes para todas las mujeres embarazadas; en su documento de cuidados prenatales (2016) menciona que esta intervención puede aumentar la mortalidad perinatal. La recomendación proviene de la revisión de Cochrane de 2015.⁶⁵ Las revisiones más recientes, incluida la de Cochrane de 2019, no han demostrado mayor riesgo de mortalidad materna, neonatal o infantil. Varios investigadores hacen hincapié en las características de algunos estudios que mostraron mayor mortalidad, por ejemplo, que fueron realizados en contextos rurales de alta pobreza, de bajos niveles educativos y bajo acceso a la atención médica de calidad.

La evidencia más reciente y de calidad muestra un beneficio adicional de la suplementación con múltiples micronutrientes en el riesgo de bajo peso al nacimiento, pequeño para la edad gestacional y, en algunos casos, parto pretérmino, comparado con la suplementación con solo hierro o ácido fólico. También parece reducir el riesgo de óbito. Este efecto es particularmente observado en países de medio y bajos ingresos. En cuanto a la anemia, la suplementación con múltiples micronutrientes no proporciona beneficios, comparado con la suplementación exclusiva de hierro o ácido fólico.

Las recomendaciones deben ser contexto-específicas, en donde se considere la prevalencia de desnutrición y prevalencia de deficiencias nutrimentales al inicio del embarazo. En algunas regiones la suplementación con múltiples micronutrientes no será suficiente hasta mejorar los cuidados obstétricos y posnatales, además de las condiciones de pobreza, acceso al agua y seguridad alimentaria, atención a la salud, entre otros factores.

Es importante considerar la alta heterogeneidad respecto a los componentes que se incluyen en la suplementación con múltiples micronutrientes. En algunas revisiones, la administración con 3 componentes (incluidos el ácido fólico y el hierro) se considera suplementación con múltiples micronutrientes, mientras que otras sugieren la suplementación con 8, incluso 14 micronutrientes, sobre todo en estudios que utilizan la fórmula recomendada por la OMS/UNICEF para investigación y zonas de emergencia.

Algunos expertos en la materia señalan que los resultados de estas revisiones pueden ser una base para guiar el reemplazo de la suplementación solo con hierro y ácido fólico, con la suplementación con múltiples micronutrientes, que también contenga hierro y ácido fólico, en países de bajo y mediano ingreso, donde las deficiencias de micronutrientes y la baja calidad de los alimentos son comunes en mujeres en edad reproductiva.