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ANTECEDENTES
La endometriosis es un proceso inflamatorio crónico, dependiente de estrógenos, caracterizado por tejido, similar al endometrio, fuera del útero. Es un padecimiento que afecta la calidad de vida como consecuencia del dolor durante las relaciones sexuales, las deposiciones o la actividad general, también pueden experimentar depresión y ansiedad.1,2
A menudo, los síntomas se inician a una edad temprana, sin diagnóstico, a veces hasta 10 años o más después.3 La endometriosis se asocia con dismenorrea, dispareunia, dolor pélvico no menstrual, dolor nervioso e infertilidad que varían entre las pacientes y es posible que no se correlacionen con la gravedad de la enfermedad.1 Además, la endometriosis, por sí misma, implica mayor riesgo de comorbilidades autoinmunitarias, cardiovasculares y psiquiátricas.4
La estrategia de tratamiento debe adaptarse a cada paciente según sus circunstancias e incluye: cirugía, medicación y técnicas de reproducción asistida.5 El objetivo principal debe dirigirse a aliviar el dolor, corregir la infertilidad y, quizá, evitar o retrasar las secuelas asociadas con la endometriosis: fibrosis, adherencia y transformación maligna.6
En los últimos años se generó el vínculo entre la microbiota y la endometriosis, particularmente la microbiota intestinal y vaginal. La microbiota endometriósica se ha asociado, consistentemente, con la disminución del dominio de Lactobacillus, de la elevada abundancia de bacterias relacionadas con la vaginosis bacteriana y otros patógenos oportunistas. Las posibles explicaciones de las implicaciones de la disbiosis en la endometriosis incluyen a la teoría de la contaminación bacteriana, la activación inmunitaria, la función intestinal alterada por citocinas, el metabolismo y la señalización alterada de los estrógenos y la homeostasis aberrante de las células madre y progenitoras.7
Debido a estas irregularidades, algunos investigadores propusieron que la modulación de la microbiota intestinal puede proporcionar una vía potencial para controlar los síntomas y retrasar el avance de la enfermedad, por ejemplo, con probióticos. En razón de lo anterior surgió este estudio con el objetivo de: describir la diversidad de la microbiota intestinal-vaginal en pacientes con endometriosis en comparación con quienes no tienen la enfermedad y evaluar si la suplementación con probióticos disminuye las escalas del dolor.
METODOLOGÍA
Estudio en dos secciones: la primera es una revisión narrativa enfocada en la composición de la microbiota intestinal-vaginal en mujeres con endometriosis y sin ésta. En la segunda se hace una revisión sistemática cualitativa de la evidencia científica respecto de la suplementación con probióticos a pacientes con endometriosis.
Para la revisión narrativa se consideró como criterio de análisis lo que se señala en la declaración STROBE Strengthening The Reporting of Observational Studies in Epidemiology 8 para los estudios observacionales. Para las revisiones sistemáticas se recurrió a la declaración PRISMA Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses, 9 con la finalidad de saber si se integraron o no los puntos de estas declaraciones, sin afán de menoscabar estudios para la revisión, pero sí para establecer cuán apegados están a las directrices internacionales. Se utilizaron las bases de datos Web of Science, PubMed, Cochrane, LILACS, BIREME, NICE, SIGN y CENETEC.
El resultado principal a evaluar fue la composición de la microbiota intestinal-vaginal en pacientes con endometriosis y sin ésta.
Criterios de inclusión: estudios transversales analíticos, casos-controles o revisiones sistemáticas que comparen la diversidad de la microbiota intestinal en pacientes con endometriosis en comparación con quienes no la tienen, estudios transversales analíticos, casos-controles o revisiones sistemáticas que comparen la diversidad de la microbiota vaginal en pacientes con endometriosis con las que no la padecen, estudios con una temporalidad máxima de publicación entre los años 2013 a 2023, estudios en pacientes en edad fértil de cualquier raza, publicados en español e inglés.
Criterios de exclusión: estudios sin texto completo o en idiomas distintos al inglés o español.
Criterios de eliminación: ensayos controlados aleatorizados efectuados en pacientes con endometriosis que no recibieron alguna intervención con probióticos comparada con placebo, que mezclaron diferentes tipos de intervenciones de suplementos, ensayos clínicos sin doble ciego, triple ciego, ensayos clínicos sin determinación del efecto de la suplementación en los parámetros de dolor.
Criterios de elegibilidad de los estudios: ensayos controlados, con asignación al azar, efectuados en pacientes con endometriosis que recibieron probióticos en comparación con placebo, ensayos clínicos que incluyeron pacientes con endometriosis de cualquier edad, ensayos clínicos que utilizaron cualquier dosificación de probióticos, doble ciego, triple ciego, sin distinción de temporalidad en la suplementación y los que determinaron el efecto de la suplementación en parámetros de dolor.
Estrategia de búsqueda: fundamentada en la exploración de artículos publicados en los años 2013 a 2023 en las bases de datos de PubMed, Cochrane, LILACS, BIREME, NICE y CENETEC con los MeSH: endometriosis, gut microbiome y vaginal microbiome. Cuadro 1
Cuadro 1 Estrategia de búsqueda PICO
| Término PICO | Términos de búsqueda | Estrategia de búsqueda |
|---|---|---|
| Población | Mujeres en edad fértil | Women of childbearing age OR Women of reproductive age |
| Intervención | Suplementación con probióticos | Probiotics supplementation and endometriosis |
| Resultado | Dolor | Pain |
| Diseño de estudio | Ensayo clínico aleatorizado | Randomized clinical trial |
Proceso de selección de los estudios: los resultados de la búsqueda bibliográfica se llevaron a cabo en dos fases en función de los criterios de elegibilidad. En la primera fase se examinaron los títulos y resúmenes de los estudios recuperados para identificar los que fueran elegibles para considerarlos en la siguiente fase. En la segunda fase los textos completos de los estudios, potencialmente elegibles, se evaluaron de forma independiente por los autores, considerando para cada estudio cuántos puntos se cumplieron de la declaración STROBE para ensayos observacionales y para las revisiones sistemáticas y la declaración PRISMA. La calidad no se evaluó con las declaraciones porque no es su propósito; simplemente sirvieron de guía para documentar cuántos puntos se cubren. Luego de la selección de estudios se evaluaron los potenciales para su inclusión.
Como segunda sección del estudio se emprendió una revisión sistemática cualitativa de la evidencia científica respecto de la suplementación con probióticos a pacientes con endometriosis. Esa revisión se apegó a los elementos de informe preferidos para revisiones sistemáticas y criterios de metanálisis PRISMA y estrategia PICO de Cochrane. Se utilizaron las bases de datos EVIPNET, PubMed, BIREME, NICE, Cochrane, Scielo, PAHO, LILACS y Portal of evidence. El resultado principal a evaluar fue la escala de dolor.
Selección de estudios: enseguida de una búsqueda exhaustiva se hizo un concentrado de datos que permitiera identificar cada estudio por autor, en orden alfabético; esto permitió eliminar duplicados, efectuar una revisión por título y filtrarlo en función de sus características.
Extracción y análisis de datos: todos los datos relevantes de los estudios elegidos se reunieron en una base de datos generada exprofeso que luego se revisaron para extraer datos descriptivos: objetivo, población, diseño de estudio, intervención, duración de la intervención y resultados que posteriormente se evaluaron.
Evaluación del riesgo de sesgo: cada estudio se evaluó con dos herramientas: escala JADAD o sistema de puntuación de Oxford, que es una escala para evaluar Ensayos Clínicos Aleatorizados ECA. Este cuestionario da una puntuación en una escala que va de cero a cinco puntos, de manera que, a mayor puntuación, mejor calidad metodológica. Se consideró riguroso un ensayo clínico aleatorizado con cinco puntos. Un ensayo clínico se consideró de pobre calidad cuando la puntuación fue inferior a tres puntos. También se usó la escala Physioteraphy Evidence Database PEDro, que cuenta con 10 ítems para evaluar ensayos clínicos aleatorizados con los siguientes puntajes: menos de 4 calidad pobre, entre 4 y 5 calidad justa, de 6 a 8 calidad buena y 9 a 10 calidad excelente.
Consideraciones éticas: solo se seleccionaron estudios que cumplieran con las normativas vigentes en el trato ético del paciente y utilizaran consentimiento informado.
RESULTADOS
Los resultados se expresaron en función de la revisión a considerar:
Revisión narrativa. La búsqueda inicial arrojó 59,244 estudios, se removieron 15,995 duplicados y quedaron 43,249 artículos, de los que se excluyeron 43,181 no afines a la investigación. Al final solo 14 estudios cumplieron con los criterios preestablecidos para esta revisión.
Generalidades de la enfermedad
La endometriosis es un trastorno ginecológico dependiente de hormonas, definido por lesiones histológicas generadas por el crecimiento de tejido similar al endometrio glándulas y estroma endometrial fuera de la cavidad uterina, más comúnmente injertado dentro de la cavidad peritoneal; es decir, en la pared del peritoneo, ovarios, colon, recto sigmoides y vejiga, aunque también puede localizarse en órganos distantes: pulmón, hígado, pleura, diafragma, ojo y cerebro.10
La enfermedad se caracteriza por epitelio glandular, estromal o endometrial fuera del útero y se clasifica en tres tipos diferentes: endometriosis superficial, ovárica y profunda. Afecta del 10 al 15% de las mujeres en edad reproductiva; incluso hasta 70% de las pacientes tienen dolor pélvico y el 48% problemas de fertilidad. Una de las hipótesis más ampliamente aceptadas es la propuesta por Sampson, que sugiere que la menstruación retrógrada, a través de las trompas de Falopio, retrocede hacia la cavidad peritoneal seguida de la colonización del tejido endometrial. Además, otras teorías sugieren que el tejido endometrial fragmentado puede migrar e implantarse a través de la circulación sanguínea o linfática y metaplasia inducida por hormonas.11 Sin embargo, es probable que otros factores anatómicos, genéticos, ambientales, de estilo de vida, dinámica del ciclo menstrual, respuestas inmunitarias aberrantes, etc. estén implicados, pues 90% de las mujeres experimentan menstruación retrógrada, pero solo alrededor del 10% resultan con endometriosis. En otros estudios se sugieren la alteración de los metabolitos séricos, los cambios genéticos-epigenéticos causados por la menstruación retrógrada que contribuyen a la aparición de la lesión, y que la predisposición genética puede diferir en relación con el origen étnico.12
El diagnóstico de la endometriosis es complejo, muchas veces requiere de técnicas invasivas, como la cirugía laparoscópica para observación macroscópica o la confirmación histológica por biopsia.10 El pilar del tratamiento es la supresión hormonal, asociado con la prevención del embarazo, con efectos secundarios no deseados, aunque no siempre exitoso. Lo anterior sin dejar de lado aliviar el dolor, que es el síntoma más molesto y el que lleva a la consulta médica a las pacientes.13
Disbiosis y endometriosis
El estudio de Zizolfi y colaboradores14 propone una asociación entre la disbiosis; es decir, la alteración de la microbiota intestinal y la endometriosis. Se cree que la respuesta inflamatoria anormal y la activación de las células inmunitarias en la cavidad peritoneal desempeñan un papel en la patogénesis. Hay investigaciones que demuestran que la disbiosis conduce a un aumento de las concentraciones de estrógeno en la circulación y que a mayor exposición a los estrógenos mayor crecimiento de focos endometriósicos ectópicos y la actividad inflamatoria en ellos.15 La disbiosis del microbioma intestinal, causada por el desequilibrio entre los microbiomas comensales y patógenos o la diversidad microbiana reducida, desregula la comunicación bidireccional entre el intestino y el útero, lo que resulta no solo en una disfunción inmunitaria sino también en una alteración en la señalización de los estrógenos. La diversidad microbiana y la reducción de la disbiosis disminuyen la actividad de la β-glucuronidasa. Por el contrario, el estroboloma, a través de la mayor abundancia de bacterias productoras de β-glucuronidasa aumenta los estrógenos circulantes.16 Bailey y su grupo17 demostraron que la composición alterada de la microbiota intestinal y la inflamación intestinal en monos Rhesus se asocian con la endometriosis.
Lee y coautores18 compararon la microbiota vaginal, cervical e intestinal de mujeres con y sin endometriosis en etapa avanzada y encontraron que algunas especies, potencialmente patógenas, aumentaron en el microbioma cervical y fecal en mujeres con endometriosis en esta etapa. Esos desenlaces indican una disbiosis en el intestino y en el aparato reproductor de las pacientes con endometriosis patológica confirmada. Las lesiones endometriósicas alteran no solo la cantidad de cada especie microbiana sino también la composición de las especies microbianas existentes. Las pacientes con endometriosis tienen una proporción más alta de Firmicutes-Bacteroidetes en comparación con grupos control.19
La reducción de las concentraciones de Bacteroides y Prevotella spp filo de Bacteroidetes y altas de Clostridium spp Firmicutes phylum observado en pacientes con endometriosis puede desempeñar un papel en la inflamación asociada con la enfermedad mediante la inducción de células T reguladoras Foxp3 + factor de transcripción principal que determina el destino y la identidad de las células Treg CD4+ CD25+ del colon y la activación de la producción de inmunoglobulina A dependiente de células T. Estos resultados podrían indicar una disbiosis en los microbiomas gastrointestinal y urogenital de pacientes con endometriosis concomitante con alteraciones en la producción de estrógeno y sus metabolitos.19
La disbiosis favorece la inflamación a través del reclutamiento de células inmunitarias inflamatorias específicas, la producción de citocinas proinflamatorias y la afectación de la inmunovigilancia.16
Alteraciones de la microbiota intestinal en la endometriosis
Es posible que la microbiota intestinal, con su papel en la regulación del ciclo de estrógenos, pueda estar asociada con la endometriosis.15 Los cambios en la composición microbiana intestinal y, por tanto, en la actividad de la beta- glucoronidasa, podrían alterar o dejar de regular las concentraciones circulantes de estrógeno e impulsar condiciones mediadas por estrógenos. Esto, a su vez, podría contribuir a estados hiper o hipoestrogénicos al promover la inflamación y la desregulación hormonal a través del estroboloma. Ello alteraría la proliferación-apoptosis celular, el metabolismo, el estrés oxidativo y aumentaría la angiogénesis-vascularización.13 La hipótesis de la contaminación bacteriana sugiere que los patógenos microbianos activan la respuesta inmunitaria uniéndose a receptores tipo Toll.20
Alteraciones de la microbiota vaginal
El crecimiento y el mantenimiento de la endometriosis están influidos por el metabolismo de los estrógenos y modulados por el estroboloma. La disbiosis del microbioma intestinal, causada por el desequilibrio entre los microbiomas comensales y patógenos o la diversidad microbiana reducida, altera la comunicación bidireccional entre el intestino y el útero. Esto resulta no solo en una disfunción inmunitaria sino también en una alteración de la señalización de los estrógenos. El estroboloma, a través de la mayor abundancia de bacterias productoras de β- glucuronidasa, aumenta los estrógenos circulantes y, así, da pie a la endometriosis.16 La patogénesis de ésta podría comenzar a partir de la reacción de inflamación crónica intrauterina inducida por una contaminación bacteriana específica, y la respuesta inmunológica aceleraría la generación de células del endometrio.21
La sangre menstrual retrógrada podría ser el gran sustrato para las bacterias en la pelvis, y la colonización bacteriana podría aumentar, en gran medida, el riesgo de endometriosis. 21
El estudio de Wei y colaboradores22 demuestra que la proporción de Lactobacillus en el aparato reproductor inferior y posterior de la vagina de las pacientes con endometriosis fue menor que en los casos comparado con el grupo control, y la cantidad de casos de microbiota no dominada por Lactobacillus aumentó significativamente en el moco cervical. Mientras tanto, las unidades taxonómicas operativas distintivas se incrementaron gradualmente desde la parte inferior del aparato reproductor al superior y alcanzaron el pico en la cavidad pélvica. Estos hallazgos sugieren que hay una microbiota distinta en la vía genital de pacientes con endometriosis y proporcionan una predicción para mujeres propensas a la endometriosis. Sphingobium sp y Pseudomonas viridiflava fueron más abundantes en el endometrio y el líquido peritoneal, lo que revela que la abundancia de estas dos especies podría desempeñar un papel decisivo en la patogénesis de la endometriosis.22
En el estudio de Ata y coautores,15 los análisis de sensibilidad de la microbiota vaginal después de la exclusión de las especies de Lactobacillus mostraron que Gardnerella comprendía una proporción significativamente mayor de la microbiota restante en el grupo de endometriosis que en los controles 72.9 en comparación con 36.8%, p < 0.05. Escherichia-Shigella también fueron más abundantes en el grupo de endometriosis; Prevotella y Dialister disminuyeron en pacientes con endometriosis en comparación con los controles.
Diversidad de la microbiota en mujeres con endometriosis
La salud reproductiva tiende a estar asociada con una microbiota vaginal dominante de Lactobacillus, mientras que la salud intestinal tiende a estar asociada con una microbiota diversa. Se ha propuesto que las alteraciones de la microbiota intestinal contribuyen a la patogénesis de la endometriosis a través de la regulación de los procesos inflamatorios y el metabolismo de los estrógenos, y la permeabilidad intestinal aumenta en pacientes con endometriosis, lo que puede contribuir a la naturaleza sistémica de esta afección.12
La endometriosis parece estar asociada con una mayor coexistencia de Proteobacterias, Enterobacteriaceae, Streptococcus y Escherichia coli en varios sitios del microbioma. El filo Firmicutes y los géneros Gardnerella también parecen tener una asociación, aunque esto aún no está claro.20
La microbiota endometrial en el útero de pacientes con endometriosis parece ser más diversa que la de los controles sintomáticos con dolor pélvico, pero ausencia quirúrgica de endometriosis. La abundancia relativa de taxones bacterianos enriquecidos en la microbiota endometrial de pacientes con endometriosis se asoció con el filo Actinobacteria, a las familias Oxalobacteraceae y Streptococcaceae, y al género Tepidimonas, mientras que los enriquecidos en los controles sintomáticos pertenecían a la familia Burkholderiaceae y al género Ralstonia.12
Hernandes y su grupo23 no encontraron diferencias significativas en el análisis de diversidad de los perfiles de microbioma entre pacientes control y endometriósicas; sin embargo, las lesiones endometriósicas profundas parecían tener diferente composición bacteriana menos predominante de Lactobacillus y con más abundantes Alishewanella, Enterococcus y Pseudomonas.
Si bien los estudios en humanos actualmente no han demostrado que el microbioma puede desempeñar un papel en la causa de la endometriosis puede especularse que las vías de señalización asociadas con bacterias, incluidos lipopolisacáridos LPS y receptor tipo toll 4 TLR4, el metaboloma, el estroboloma y los mediadores inmunitarios, desempeñan un papel en la inducción de un entorno del huésped que puede promover la endometriosis y la posible interacción bidireccional entre endometriosis, infertilidad y dolor pélvico crónico y el microbioma.13 Si bien la composición general del microbioma en el cuello uterino, la vagina y el intestino parece similar entre mujeres con endometriosis en etapa 3-4 y controles sanos, parece haber algunas diferencias de género. Cuadros 2 y 3
Cuadro 2 Resultados de la dominancia en microbiota intestinal de pacientes con endometriosis en comparación con mujeres sin ésta
| Estudio | País etnia | Dominancia de cepas en pacientes con endometriosis | Dominancia de cepas en pacientes sin endometriosis | STROBE | PRISMA |
|---|---|---|---|---|---|
| Le et al.19 | Estados Unidos (Caucásico, Hispano y Otros) | Firmicute/Bacteroidetes | NE | 19/22 | |
| Huang et al.32 | China (NE) | Pseudomonas spp., Prevotella spp. y Xanthomonadaceae Luteimonas spp. | NE | 19/22 | |
| Shan et al.33 | China (NE) | Firmicute/Bacteroidetes. Corynebacterium spp.: 1.27% Prevotellaceae: 1.39% Allisonella spp.: 1.81% Ruminococcaceae: 2.35% Eubacterium spp.: 2.77% | Clostridiales: 1.49% Synergistes: 2.79% Peptococcus spp: 3.00% Mollicutes: 8.53% Rumminiclostridium spp:17.59% | 19/22 | |
| Svensson et al.34 | Suecia (NE) | Lachnobacterium sp. Lactococcus spp. Prevotella spp. | Firmicute/Bacteroidetes | 18/22 | |
| Leonardi et al.20 | Japón (NE) | Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria y Verrucomicrobia. Bifidobacteriaceae y Alcaligenaceae. | 20/27 | ||
| Ata et al.15 | Turquía (NE) | Sneathia spp. Barnesiella spp. | 18/22 |
NE: No especificado.
Cuadro 3 Resultados de la dominancia de microbiota vaginal de pacientes con endometriosis en comparación con mujeres sin ésta
| Estudio | País etnia | Dominancia de cepas en pacientes con endometriosis | Dominancia de cepas en mujeres sin endometriosis | STROBE |
|---|---|---|---|---|
| Akiyama et al.35 | Japón NE | Corynebacterium spp.: 2% Flavobacterium spp.: 3% Enterobacteriaceae: 8% Pseudomonas spp.: 4% | Corynebacterium spp.: 0% Flavobacterium spp.: 1% Enterobacteriaceae: 5% Pseudomonas spp.: 2% | 17/22 |
| Perrotta et al.36 | Estados Unidos NE | Lactobacillus crispatus. | NE | 18/22 |
| Wei et al.22 | China NE | Veillonellaceae. | Lactobacillus II. | 15/22 |
| Lee et al.18 | Corea del Sur NE | Pseudomonadales 0.105. | Actinobacteria 0.11. Actinomycetales 0.080. | 12/22 |
| Chen et al.37 | China NE | Coriobacteriales, Coriobacteriaceae, Atopobium spp. | NE | 16/22 |
| Chao et al.6 | China NE | Clostridium butyricum, Clostridium disporicum, Alloscardovia omnicolens y Veillonella montpellierensis, | Lactobacillus jensenii, Lactobacillus reuteri y Lactobacillus iners | 16/22 |
| Ata et al.15 | Turquía NE | Alloprevotella spp. | NE | 18/22 |
| Wessels et al.12 | Canadá NE | Actinobacteria, Oxalobacteraceae, Streptococcaceae, Tepidimonas. | Burkholderiaceae, Ralstonia spp. | 18/22 |
| Hernandes et al.23 | Brasil NE | Lactobacillus spp. 100%, Enterococcus spp. 35%, Gardnerella sp. 70%, Pseudomonas spp. 55%, Alishewanella spp. 90%, Ureaplasma spp. 45% y Aerococcus spp. 65% en | NE | 16/22 |
NE: No especificado.
Revisión sistemática
La búsqueda inicial arrojo 179 estudios, después de la eliminación de 81 duplicados, se analizaron 15 para revisar los criterios de inclusión y exclusión. Se excluyeron 11 porque no cumplieron con los criterios de inclusión; posteriormente se evaluaron cuatro artículos conforme al resultado principal y las características de estrategia de búsqueda PICO, para verificar que se cumpliera con todo lo establecido. De los 4 solo 2 estudios cumplieron con los criterios preestablecidos para esta revisión. Figura 1
En cuanto a la evaluación de la calidad metodológica, los dos estudios seleccionados volvieron a evaluarse. Para la primera se tomó en cuenta la escala PEDro, donde los dos estudios tuvieron 10 de 10 puntos.24,25 Para la evaluación y al analizar los estudios también se utilizó la escala JADAD, ambos obtuvieron una puntuación de 5 de 5. El Cuadro 4 contiene los estudios clínicos aleatorizados incluidos y cada una de las características principales de los ensayos seleccionados.
En general, los participantes de los estudios incluyeron pacientes clínicamente diagnosticadas con endometriosis entre 18 y 45 años. En cuanto al tipo de suplementación, el estudio de Khodaverdi y colaboradores24 incluyó LactoFem que contiene 109 unidades formadoras de colonias UFC de cuatro cepas diferentes de Lactobacillus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus gasseri. En el estudio de Itoh y coautores25 se utilizó una tableta de 250 mg liofilizados de L. gasseri OLL2809 muerto por calor 75 ºC durante 60 minutos. El tiempo de suplementación fue entre 8 y 12 semanas. Ambos estudios evaluaron, como desenlace principal, la puntuación del dolor. El Cuadro 4 muestra los efectos en las puntuaciones de intensidad del dolor en pacientes con endometriosis. Para los resultados positivos estadísticamente significativos se observa el signo + y cuando no se encontraron resultados estadísticamente significativos, el signo -.
Cuadro 4 Evaluación de resultados de la revisión sistemática
| Autor | Objetivo | n edad | Diseño del estudio | Intervención | Dosis | Resultado principal | Escala PEDro | Escala JADAD | Tipo de resultado |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Khodaverdi et al.24 | Evaluar los efectos terapéuticos de Lactobacillus orales en casos asociados con endometriosis-dolor | 37 18-45 | Ensayo piloto aleatorizado, controlado. | Lactobacillus o placebo por vía oral una vez al día durante 8 semanas. | LactoFem 109 colonia | Cambios en la puntuación general del dolor en el grupo LactoFem® 7.33 ± 7.00 vs control 4.11 ± 1.68 p<0.017. | 10/10 | 5/5 | Positivo + |
| Itoh et al.25 | Evaluar la eficacia de Lactobacillus gasseri OLL2809 en el dolor. | 66 18-45 | Ensayo clínico doble ciego controlado. | Comprimidos activos de L. gasseriOLL2809 o comprimidos de placebo una vez al día durante 12 semanas | Comprimido 250 mg L. gasseri OLL2809 | Disminución en la EVA de la intensidad del dolor: Grupo intervención -3.28 ± 0.36 vs grupo placebo -2.00 ± 0.29 p≤0.01. | 10/10 | 5/5 | Positivo + |
EVA; Escala Visual Analógica.
Resultados en las puntuaciones del dolor
Ambos estudios, incluidos en este análisis, obtuvieron un efecto positivo con la suplementación de Lactobacillus en pacientes con endometriosis relacionado con parámetros de dolor. Itoh y su grupo25 llevaron a cabo un ensayo clínico, con asignación al azar, doble ciego y controlado con placebo efectuado en una sola institución en el Departamento de Ginecología del Hospital Longhua de la Universidad de Medicina Tradicional China de Shanghai en Shanghai, China, de septiembre de 2008 a febrero de 2009. Se diagnosticaron clínicamente 66 pacientes con endometriosis y se inscribieron, secuencialmente, al estudio. Las pacientes se dividieron, al azar, en dos grupos: el 1 placebo y el 2 activo por un controlador que no participó directamente en el estudio. Recibieron dos comprimidos activos que contenían L. gasseri OLL2809 o comprimidos de placebo una vez al día durante 12 semanas tres periodos menstruales. Una tableta 250 mg contenía 50 mg liofilizados de L. gasseri OLL2809 muerto por calor 75 ºC durante 60 minutos. La tableta de placebo contenía dextrina en lugar de L. gasseri OLL2809 liofilizada y era idéntica en color y sabor a la tableta activa.
Los principales criterios de valoración de eficacia fueron: la respuesta de la paciente al tratamiento para el dolor en el periodo menstrual y la puntuación dismenorreica asociada con la endometriosis, según se evaluó en la Escala Visual Análoga EVA de intensidad del dolor y en la Escala de Calificación Verbal VRS de la dismenorrea, respectivamente.
Luego de tres meses de ingestión, la disminución en la Escala Visual Análoga de la intensidad del dolor en el grupo activo -3.28 ± 0.36 fue significativamente mayor que en el grupo placebo -2.00 ± 0.29 p ≤ 0.01. El grupo activo mostró una tendencia a disminuir el puntaje de la escala VRS de la dismenorrea después de tres meses de ingestión de manera más efectiva que el grupo que ingirió tabletas de placebo -1.44 ± 0.17 en comparación con -1.03 ± 0.16 p ≤ 0.05.
Khodaverdi y colaboradores24 llevaron a cabo un proyecto piloto con asignación al azar, triple ciego y controlado con placebo, en un centro de referencia para endometriosis en un hospital universitario de Teherán, Irán, durante octubre de 2016 a octubre de 2017. Se asignaron 37 pacientes con endometriosis mediante aleatorización simple con la tabla de números aleatorios a uno de los dos grupos: LactoFem, Zist Takhmir Co. Teherán, Irán una cápsula al día o placebo como control grupo. Cada cápsula de LactoFem contiene 109 colonias de cuatro cepas diferentes de Lactobacillus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus fermentum y Lactobacillus gasseri. Al inicio del estudio se evaluó la intensidad del dolor pélvico, la dismenorrea y dispareunia según la puntuación de la EVA calificada de 0 sin dolor a 10 el dolor más severo. Los dos grupos continuaron tomando medicación durante ocho semanas y, luego, se evaluó de nuevo la intensidad del dolor 8 y 12 semanas después de la intervención mediante una visita de seguimiento o una llamada telefónica. Durante el tiempo de seguimiento se permitió recurrir a los AINEs solo como terapia de rescate. Las puntuaciones medias iniciales de dolor para dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico crónico fueron de 6.53 ± 2.88, 4.82 ± 3.76 y 4.19 ± 3.53, respectivamente en el grupo LactoFem y 5.60 ± 2.06, 3.67 ± 2.64 y 2.88 ± 2.80, respectivamente para el grupo control. Los dos grupos tuvieron puntuaciones comparables. Hubo mayor disminución en las puntuaciones de dolor para ambas dismenorreas y el dolor general después de ocho semanas de tratamiento en el grupo LactoFem en comparación con el grupo control.
DISCUSIÓN
Para la revisión narrativa se incluyeron 14 estudios y 2 para la revisión sistemática. En esa última las pacientes con diagnóstico de endometriosis seleccionadas tenían entre 18 y 45 años. La intervención consistió en probióticos de Lactobacillus spp y la temporalidad de los estudios fue de 8 a 12 semanas. Desafortunadamente no se encontraron ensayos clínicos aleatorizados que hicieran referencia a la indicación de prebióticos o simbióticos a pacientes con endometriosis.
Los objetivos de las revisiones fueron: examinar exhaustivamente la bibliografía encontrada para comparar la microbiota intestinal-vaginal en endometriosis con la ausencia de la enfermedad y evaluar, sistemáticamente, la bibliografía que plantea definir si la indicación de probióticos a pacientes con endometriosis tiene efecto en la percepción de dolor.
De los estudios analizados en la revisión narrativa se observó que las cepas que más predominio tuvieron en las pacientes con endometriosis fueron: Prevotella spp, Pseudomonas spp, Gardnerella spp y Atopobium spp. Este tipo de microorganismos se ha asociado con estados proinflamatorios que inducen la elevación de las concentraciones de citocinas, alteran la barrera epitelial de la mucosa, mediante células T, la producción de estrógeno y sus metabolitos y tienen capacidad para adaptarse al pH creando un entorno inadecuado para los patógenos; con ello evitan que colonicen y causen infecciones al producir ácido láctico como subproducto de la fermentación.26
Para medir la percepción del dolor, los autores de los estudios utilizaron la escala visual analógica. Las puntuaciones se basan en medidas autoinformadas de síntomas que se registran con una sola marca escrita a mano, colocada en un punto a lo largo de una línea de 10 cm que representa un continuo entre los dos extremos de la escala: “sin dolor” en el extremo izquierdo 0 cm de la escala y el “peor dolor” en el extremo derecho de la escala 10 cm. Las mediciones desde el punto inicial extremo izquierdo de la escala hasta las marcas de los pacientes se registran en centímetros y se interpretan como su dolor. Los valores pueden utilizarse para un seguimiento de la evolución del dolor de un paciente o para comparar el dolor entre pacientes con afecciones similares.27
Está demostrado que la escala visual análoga es válida, confiable y de intervalo con una alta confiabilidad y capacidad para repetirse test-retest. Se utiliza en investigaciones epidemiológicas y clínicas para medir la intensidad o frecuencia de una variedad de síntomas clínicos. En los ensayos controlados, con asignación al azar, la escala visual análoga se utiliza con frecuencia para determinar la eficacia del tratamiento como medida de resultado. Esta escala, también, es muy popular en el área ginecológica.28
Por lo que se refiere a los probióticos indicados el que coincidió en ambos estudios fue Lactobacillus gasseri OLL2809, una bacteria probiótica productora de ácido láctico que estimula de manera muy importante la producción de interleucina IL-12, también conocidos como metabióticos, biogénicos o, simplemente, metabolitos/SFC sobrenadantes libres de células. Se refiere a factores solubles productos o subproductos metabólicos secretados por bacterias vivas o liberados después de la lisis bacteriana.29 Poseen varias propiedades atractivas: estructuras químicas claras, parámetros de dosis de seguridad y una vida útil más larga hasta 5 años, cuando se consumen como ingrediente de alimentos y bebidas o como suplementos nutricionales. Tienen capacidades favorables de absorción, metabolismo, distribución y excreción, lo que podría indicar una alta capacidad para enviar señales a diferentes órganos y tejidos del huésped, provocando así varias respuestas biológicas.29
Además, la IL-12 es una citocina conocida por activar las células asesinas naturales NK e inducir la diferenciación de células T vírgenes en células T auxiliares, desempeñando así un papel vital en la reacción inmunológica. L. gasseri OLL2809 ejerce varios efectos relacionados con el sistema inmunológico en la alergia, endometriosis, actividad de NK después del ejercicio de alta intensidad y la carga de estrés. La actividad de las células NK disminuye en la sangre periférica y en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis. Esta disminución se relacionó, significativamente, con un aumento en el estadio de la enfermedad. La IL-12 induce citotoxicidad de las células NK; por lo tanto, se espera queL. gasseri OLL2809 pueda disminuir la endometriosis mediante la citotoxicidad de las células NK con producción mejorada de IL-12.22
Nishida y colaboradores30 analizaron la relación del probiótico Lactobacillus gasseri con el estrés y la calidad de sueño. Observaron una disminución en el crecimiento de cepas de Bacteroides vulgatus responsable de la inflamación intestinal, por lo que concluyeron que la cepa de L. gasseri es un buen aliado contra el estrés y sus efectos secundarios, así como en la mejora del sueño.31
Esta revisión sistemática, que investiga el tratamiento con probióticos en la endometriosis, demuestra varias fortalezas notables que contribuyen a su credibilidad y utilidad. En primer lugar, la revisión muestra una metodología cuidadosa y bien definida. El enfoque sistemático de la búsqueda bibliográfica, la selección de estudios y la síntesis de datos mejora la confiabilidad de los hallazgos. La inclusión de múltiples bases de datos y criterios rigurosos para la elegibilidad de los estudios garantiza una alcance integral de la evidencia disponible y minimiza el riesgo de sesgo de selección.
El hincapié de la revisión en la evaluación de la calidad es otra fortaleza clave. Al evaluar críticamente el rigor metodológico de los estudios incluidos, proporciona una perspectiva perspicaz de la confiabilidad de la base de evidencia. Otro aspecto encomiable es la exploración centrada en cepas, dosis y mecanismos de acción de probióticos específicos. Al profundizar en estos detalles, la revisión ofrece información valiosa que puede guiar futuras investigaciones y aplicaciones clínicas. Por último, la revisión reconoce, apropiadamente, sus limitaciones, lo que demuestra una interpretación equilibrada y cautelosa de los hallazgos, mejora la credibilidad de la revisión y proporciona un contexto valioso para comprender los límites de la evidencia actual.
El panorama actual de información, investigaciones y artículos referentes a la indicación de los probióticos para tratar el dolor en la endometriosis está marcado por una notable escasez. Si bien existe un interés creciente en el potencial de los probióticos para influir en los síntomas de esta compleja afección, la bibliografía disponible sigue siendo limitada y, a menudo, preliminar. Por lo tanto, la interpretación de los resultados debe hacerse con cautela para la práctica clínica ya que si bien se encuentran efectos positivos en la escala de dolor en ambos estudios analizados, es reconocible que se necesitan más estudios longitudinales para tener una evaluación con mayor solidez.
CONCLUSIONES
La composición general del microbioma intestinal y vaginal difiere entre mujeres con endometriosis y las que no tienen la enfermedad. La indicación de probióticos, específicamente Lactobacillus gasseri, puede disminuir los síntomas, entre ellos el dolor característico de la endometriosis.
