Notas de investigación

 

Uso del piroxicam como tratamiento adjunto en carcinoma de células escamosas en el tercer párpado de un caballo

 

The use of piroxicam as an adjuntive treatment for squamous cell carcinoma in the third eyelid of a horse.

 

Simone Iwabe* León Ramírez–López** Mónica Juárez–Sánchez**

 

* Departamento de Farmacobiología, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados, Instituto Politécnico Nacional (IPN–Cinvestav), Calzada de los Tenorios 235, Col. Granjas Coapa, 14330, Apartado Postal 22026, México, D. F.

** Departamento de Medicina, Cirugía y Zootecnia para Équidos, Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia, Universidad Nacional Autónoma de México, 04510, México, D. F.

 

Correspondencia:
Simone Iwabe,
Teléfono: +52(55) 4323–8625,
correo electrónico: siiwabe@gmail.com

 

Recibido el 5 de enero de 2009
Aceptado el 29 de septiembre de 2009

 

Abstract

The aim of this study was to evaluate the use of piroxicam as an adjuntive treatment for squamous cell carcinoma in a horse. In September 2007, a 10–year–old Thoroughbred gelding weighing 555 kg was seen by private ophthalmologist for showing abundant mucoid secretion, conjunctival hyperemia and granulation tissue on the third eyelid of the left eye. The patient was initially treated with antibiotics and anti–inflammatory drugs. A biopsy of the granulation tissue on the third eyelid was taken. The laboratory reported a non tumoral epithelial hiperplasia. After ten days of treatment, the size of the tumor slightly decreased, but after two weeks the horse showed no further improvement, so surgical treatment was elected. The third eyelid of the left eye was excised completely and the tumor was submitted for histopathological examination. The laboratory reported a squamous cell carcinoma. Postsurgical treatment included topical antibiotics and anti–inflammatory drugs, and piroxicam (80 mg PO SID). Ten months after surgery was performed, the horse showed no complications or signs of recurrence. Squamous cell carcinoma has been reported as the second most common tumor in horses. Non–steroidal anti–inflammatory drugs are potent inhibitors of the cyclooxygenases (COX). It has been demonstrated that COX–2 is overexpressed in several epithelial tumors; therefore, inhibitors of COX–2 can induce apoptosis of tumor cells and inhibit angiogenesis.

Key words: Squamous Cell Carcinoma, Horse, Third Eyelid, NSAID, COX–2, Tumor.

 

Resumen

El objetivo del presente trabajo fue evaluar el uso del piroxicam como tratamiento adjunto en un caso de carcinoma de células escamosas en un caballo. En septiembre de 2007, un caballo, macho castrado, raza Pura Sangre Inglés, de diez años de edad y 555 kg de peso fue referido a un oftalmólogo privado por presentar secreción mucoide abundante, hiperemia conjuntival y tejido granulomatoso en el tercer párpado del ojo izquierdo. Se inició tratamiento médico con antibiótico y antiinflamatorio, y se tomó biopsia del tejido granulomatoso presente en el tercer párpado. El resultado fue hiperplasia epitelial no tumoral. En una nueva evaluación (después de diez días), se observó ligera disminución del tejido. Después de dos semanas de tratamiento, sin mejoría se decidió extirpar el tercer párpado en su totalidad. En consecuencia, el tercer párpado del ojo izquierdo fue completamente extirpado para su análisis histopatológico, el cual confirmó carcinoma de células escamosas. Como tratamiento posquirúrgico además de antibiótico y antiinflamatorio tópico se prescribió piroxicam a dosis de 80 mg totales SID PO. Diez meses después de la cirugía, el caballo se encuentra bien y sin recidiva del tumor. El carcinoma de células escamosas es el segundo tumor más común en caballos. Los antiinflamatorios no esteroidales son potentes inhibidores de la ciclooxigenasa (COX). Se ha demostrado que la COX–2 se encuentra sobreexpresada en tumores epiteliales; por tanto, sus inhibidores probablemente inducen la apoptosis de las células tumorales e inhiben la angiogénesis.

Palabras clave: Carcinoma de células escamosas, Caballo, Tercer párpado, AINES, COX–2, Tumor.

 

Introducción

El carcinoma de células escamosas (CCE) constituye la neoplasia periorbital más común en caballos.¹ Su elevada incidencia se asocia con alturas elevadas y mayor exposición a los rayos solares. Se ha observado mayor predisposición de la enfermedad con la edad y en machos castrados, es posible que la concentración de andrógenos, estrógenos, o ambos, estén asociados con el desarrollo del CCE ocular en equinos.¹ Las estructuras más afectadas son tercer párpado, canto nasal, limbo y párpados. Los CCE no tratados pueden invadir el tejido blando aledaño, el hueso orbital, senos nasales y cerebro. Cuando la neoplasia involucra al limbo puede evolucionar rápidamente causando daño visual y destrucción del globo ocular.²

El CCE ocular y de tejidos anexos es una neoplasia maligna, localmente invasiva, que puede originar metástasis. El tercer párpado se ve involucrado en 30% de los casos de CCE, y es el sitio primario con implicación secundaria de la conjuntiva del canto nasal, párpado y cornea en 50% a 60% de los casos.³ El tratamiento varía de acuerdo con el sitio de presentación y extensión de la lesión. El manejo recomendado es la combinación de la extirpación quirúrgica y terapia adjunta de quimioterapia o radioterapia.¹ La ciclooxigenasa–2 (COX–2) es de importancia en el desarrollo y evolución de diversos tipos de tumores, como el CCE. Diversos estudios han informado que los inhibidores de la COX–2 tienen actividad anticancerígena e incrementan los efectos anticancerígenos de la quimioterapia y radioterapia.⁴

En este trabajo se describe la presentación clínica, diagnóstico, resultado y tratamiento de un carcinoma de células escamosas en el tercer párpado de un caballo Pura Sangre Inglés, tratado quirúrgicamente y con terapia adjunta con un antiinflamatorio no esteroidal.

Caso clínico

En septiembre de 2007, un caballo macho castrado, Pura Sangre Inglés, de diez años de edad y 555 kg de peso, fue referido para revisión oftalmológica por presentar una masa en el ojo izquierdo. El examen reveló presencia de secreción mucoide abundante, hiperemia conjuntival y tejido granulomatoso en toda la superficie del tercer párpado del ojo izquierdo (Figura 1A, 1B, 1C). La masa era irregular y de crecimiento lento, pero sin extenderse a tejidos oculares aledaños. No se observaron lesiones oftálmicas en los segmentos anterior ni posterior del ojo. Se inició tratamiento médico con polimixina, neomicina y dexametasona* TID y se tomó una biopsia del tejido granulomatoso presente en el tercer párpado. El laboratorio informó hiperplasia epitelial no tumoral. En una nueva evaluación, después de diez días de tratamiento, se observó ligera disminución del tejido neoplásico.

Después de continuar el tratamiento médico durante dos semanas más y al no observar mejoría, se optó por extirpar la masa para su análisis histopatológico (Figura 2A). El tercer párpado fue extirpado en su totalidad junto con su glándula, los bordes quirúrgicos se suturaron con sutura 7.0** (Figura 2B, 2C, 2D). Al final de la cirugía se observó una pequeña lesión en la córnea. El tejido extirpado fue enviado al laboratorio para estudio histopatológico (Figura 3). Como tratamiento posquirúrgico se prescribió ciprofloxacino tópico*** cada tres horas, suero autólogo cada tres horas y diclofenaco**** cada cuatro horas durante una semana (Figura 4A, 4B). En nueva valoración, una semana después de la cirugía, la córnea se encontraba totalmente cicatrizada, por lo que se suspendieron las gotas tópicas. Se continuó el tratamiento con piroxicam a dosis de 80 mg totales SID PO.

El estudio histológico de la masa del tercer párpado reveló un área extensa de proliferación epitelial, tipo estratificado de células neoplásicas de abundante citoplasma poliédrico, eosinofílico y con diferentes grados de queratinización. Los núcleos de las células eran grandes, redondos o pleomórficos, con cromatina gruesa e irregular y uno a dos nucléolos prominentes. Se encontraron de cero a dos mitosis por campo (40X). Las células descritas también se encontraban en grupos debajo de la membrana basal, entre los folículos del tejido linfoide asociado, así como en algunos vasos linfáticos. El tejido linfoide presentó hiperplasia de moderada a grave, difusa. El resultado del análisis histopatológico fue carcinoma de células escamosas.

A los diez meses del tratamiento, el caballo se encuentra bien y sin recidiva del tumor (Figura 5A, 5B).

Discusión

La etiopatogenia del CCE ocular/periocular no es bien conocida, pero la causa puede estar relacionada con los componentes ultravioleta de la radiación solar, pigmentación periocular, niveles hormonales elevados, agentes virales y factores genéticos e inmunológicos.⁵ Se ha descrito que mutaciones en el gen p53, consistente con la carcinogénesis por la radiación ultravioleta, fue observada en 25% de los casos de CCE en equinos.⁶ Otros estudios sugieren que mutaciones en el gen supresor tumoral p53 están involucradas en el desarrollo de muchos tumores en piel. La proteína p53 actúa como un factor de transcripción regulando el ciclo celular. La sobreexpresión de esta proteína representa un indicador de mutación, ya que se han descrito niveles elevados de la proteína p53 en el CCE de diversos animales domésticos, incluyendo al equino.^5,7

Los CCE son neoplasias muy agresivas que frecuentemente originan metástasis, cuando no son tratados a tiempo. El CCE es el tumor más común en la conjuntiva y tercer párpado de los equinos..^2,3 En diversos estudios se ha usado la aplicación ocular de iridio–192 con buen resultado, pero con graves secuelas.⁸ Otros estudios indican que casos de CCE ocular y de anexos, tratados quirúrgicamente y con terapia adjunta de radioterapia, presentan una importante disminución en la tasa de recurrencia al compararse con los casos sin tratamiento adjunto.⁹ Las terapias adjuntas propuestas en el tratamiento de los CCE oculares incluyen crio terapia con nitrógeno líquido,¹⁰ aplicación tópica de mitomicina C,¹¹ o aplicación intralesional de quimioterapia, considerado uno de los tratamientos más seguros y efectivos.¹²

El pronóstico para caballos con CCE ocular/anexos es bueno generalmente, aunque se ha registrado 30.4% de recurrencia posterior a un tratamiento.¹³ El CCE debe ser debidamente diagnosticado y valorado mediante un cuidadoso estudio histopatológico, para descartar otras neoplasias, instrumentar el tratamiento adecuado y dar el pronóstico correcto. Normalmente el CCE se presenta solo; sin embargo, algunos estudios han referido casos de CCE pigmentado¹⁴ o asociados con un hemangiosarcoma.¹⁵

Diversos trabajos describen la resolución de casos de CCE en caballos a través de la administración oral de piroxicam, un inhibidor no selectivo de la ciclooxigenasa (COX).¹⁶ Los inhibidores de la COX–2 poseen una actividad antineoplásica que interviene en el desarrollo tumoral al inducir la apoptosis de las células neoplásicas; al inhibir la angiogénesis y estimular el sistema inmune mediante la inhibición de la producción de la prostaglandina E2.^4,17,18

Los antiinflamatorios no esteroidales (AINE) son potentes inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), una familia de enzimas que catalizan la conversión del ácido aracdónico a prostaglandina. La COX–2 es uno de los subtipos que se sobreexpresan en casos de muchos tumores epiteliales en humanos y en perros. Las prostaglandinas derivadas de la COX–2 quizá sean responsables del crecimiento tumoral, de la metástasis y de la angiogénesis presentes en tales tumores.¹⁶

Recientes estudios han registrado la expresión de la COX–1 y COX–2 en caballos con CCE.^6,19,20 Se han observado diferentes niveles de expresión de la proteína COX–2 en caballos con CCE en comparación con otras especies. En equinos, la proteína COX–2 se encuentra en tejidos normales y neoplásicos, mientras que en las demás especies esta proteína se expresa típicamente en tejidos neoplásicos. Igualmente en equinos, la expresión de la proteína COX–1 es similar en ambos tipos de tejidos, mientras que en los tejidos neoplásicos de otras especies se encuentra disminuido.¹⁸

El piroxicam es un AINE más específico a la COX–2 que a la COX–1, ha demostrado ser eficaz en el control del CCE y de otras células tumorales en perros^21,22 y CCE oral en gatos.⁴ En el presente trabajo se describe un caso de CCE ocular en un equino que ha sido controlado exitosamente con la administración de piroxicam, por lo que es posible considerar este medicamento como tratamiento viable, por su disponibilidad, bajo costo y fácil administración, aunque se requieren futuras investigaciones para aclarar el verdadero papel de la COX en la oncogénesis y progresión del CCE ocular y periocular en caballos.

 

Referencias

1. GILGER BC, STOPPINI R. Diseases of the eyelids, conjunctiva, and nasolacrimal system. In: GILGER BC, editor. Equine ophthalmology. Missouri, Elsevier Saunders, 2005: 107–156.        [ Links ]

2. BROOKS DE. Equine ophthalmology. In: GELLAT KN, editor. Textbook of veterinary ophthalmology. 3^rd ed. Philadelphia, Williams and Williams, 1999: 1053–1116.        [ Links ]

3. GELATT KN, MYERS VS, PERMAN V. Conjunctival squamous cell carcinoma in the horse. J Am Vet Med Assoc 1997; 165: 617–620.        [ Links ]

4. DIBERNARDI L, DORE M, DAVIS AJ, OWENS JG, MOHAMMED SI, GUPTILL CF et al. Study of feline oral squamous cell carcinoma: potential target for cyclooxygenase inhibitor treatment. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2007; 76: 245–250.        [ Links ]

5. KAPS S, RICHTER M, PHILIPP M, BART M, EULE C, SPIESS BM. Primary invasive ocular squamous cell carcinoma in a horse. Vet Ophthalmol 2005; 8: 193–197.        [ Links ]

6. RASSNICK KM, NJAA BL. Cyclooxygenase–2 immunoreactivity in equine ocular squamous cell carcinoma. J Vet Diagn Invest 2007; 19: 436–439.        [ Links ]

7. SIRONI G, RICCABONI P, MERTEL L, CAMMARATA G, BROOKS DE. P53 protein expression in conjunctival squamous cell carcinomas of domestic animals. Vet Ophthalmol 1999; 2: 227–231.        [ Links ]

8. ELLIS DR. Treatment of squamous cell carcinoma in a horse. Vet Rec 2006; 159: 462–463.        [ Links ]

9. MOSUNIC CB, MOORE PA, CARMICHEAL KP, CHANDLER MJ, VIDYASHANKAR A, ZHAO Y et al. Effects of treatment with and without adjuvant radiation therapy on recurrence of ocular and adnexal squamous cell carcinoma in horses: 157 cases (1985–2002). J Am Vet Med Assoc 2004; 225: 1733–1738.        [ Links ]

10. HILBERT BJ, FARREL RK, GRANT BD. Cryotherapy of periocular squamous cell carcinoma in the horse. J Am Vet Med Assoc 1977; 170: 1305–1308.        [ Links ]

11. RAYNER SG, VAN ZYL N. The use of mitomycin C as an adjuntive treatment for equine ocular squamous cell carcinoma. Aust Vet J 2006; 84: 43–46.        [ Links ]

12. THEON AP, PASCOE JR, GALUPPO LD, FISHER PE, GRIFFEY SM, MADIGAN JE. Comparison of periope–rative versus postoperative intratumoral administration of cisplatin fot treatment of cutaneous sarcoids and squamous cell carcinoma in horses. J Am Vet Med Assoc 1999; 215: 1655–1660.        [ Links ]

13. DUGAN SJ, ROBERTS SM, CURTIS CR, SEVERIN GA. Prognostic factors and survival of horses with ocular/ adnexal squamous cell carcinoma: 147 cases (1978–1988). J Am Vet Med Assoc 1991; 198: 298–303.        [ Links ]

14. MCCOWAN C, STANLEY RG. Pigmented squamous cell carcinoma of the conjuntiva of a horse. Vet Ophthalmol 2004; 7: 421–423.        [ Links ]

15. GEARHART PM, STEFICEK BA, PETERSEN–JONES SM. Hemangiosarcoma and squamous cell carcinoma in the third eyelid of a horse. Vet Ophthalmol 2007; 10: 121–126.        [ Links ]

16. MOORE AS, BEAM SL, RASSNICK KM, PROVOST P. Long–term control of mucocutaneous squamous cell carcinoma and metastases in a horse using piroxicam. Equine Vet J 2003; 35: 715–718.        [ Links ]

17. BRIDEAU C, VAN STADEN C, CHAN GA. In vitro effects of cyclooxygenase inhibitors in whole blood of horses, dogs, and cats. Am J Vet Res 2001; 62: 1755–1760.        [ Links ]

18. ELCE YA, ORSINI JA, BLIKSLAGER AT. Expression of cyclooxygenase–1 and –2 in naturally occurring squamous cell carcinomas in horses. Am J Vet Res 2007; 68: 76–80.        [ Links ]

19. MCINNIS CL, GIULIANO EA, JOHNSON PJ, TURK JR. Immunohistochemical evaluation of cyclooxygenase expression in corneal squamous cell carcinoma in horses. Am J Vet Res 2007; 68: 165–170.        [ Links ]

20. SCHMIDT BR, GLICKMAN NW, DENICOLA DB, DE GORTARI AE, KNAPP DW. Evaluation of piroxicam for the treatment of oral squamous cell carcinoma in dogs. J Am Vet Med Assoc 2001; 218: 1783–1786.        [ Links ]

21. KNOTTENBELT C, CHAMBERS G, GAULT E, ARGYLE DJ. The in vitro effects of piroxicam and meloxicam on canine cell lines. J Small An Pract 2006; 47: 14–20.        [ Links ]

22. KNAPP DW, RICHARDSON RC, CHAN TCK, BOTTOMS GD, WIDMER WR, DENICOLA DB et al. Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J Vet Int Med 1994; 8: 273–278.        [ Links ]

 

Notas

* Maxitrol® ungüento, Alcon, Estados Unidos de América.

** Ácido poliglicólico, Oasis, Estados Unidos de América..

*** Sophixin ofteno®, Sophia, México.

**** 3–A–ofteno®, Sophia, México.