Introducción

El dolor severo postoperatorio es una complicación frecuente y a la vez subestimada en la práctica de la anestesiología, la cual se presenta habitualmente en las primeras 24-48 horas posterior a la cirugía¹. Más del 80% de los pacientes que se someten a cirugía, experimentan dolor postoperatorio y aproximadamente entre el 75-88% de estos pacientes refieren dolor moderado a severo²,³. El dolor postoperatorio (DPO) es una importante causa de insatisfacción en el paciente y complicaciones tales como retraso en la recuperación, estancia intrahospitalaria prolongada, dolor crónico, retraso en la deambulación, entre otras¹,⁴.

Dada la alta prevalencia del DPO, el control del mismo se ha convertido en uno de los pilares de los cuidados perioperatorios. Junto con la náusea y vómito postoperatorio (NVPO), es actualmente uno de los temores más frecuente del paciente al someterse a la anestesia⁵.

Entre las cirugías más dolorosas están las ortopédicas. Los diferentes tipos de cirugía tienen diversos grados de daño tisular, y la lesión ósea es más dolorosa que la lesión de tejidos blandos debido al hecho de que el periostio tiene el umbral de dolor más bajo en las estructuras somáticas profundas⁶.

Ekstein y Weinbroum observaron que los pacientes postoperados de procedimientos ortopédicos refirieron mayor DPO severo en comparación de los pacientes de cirugía abdominal. El requerimiento de opioide para control del DPO también fue significativamente mayor en el grupo de pacientes ortopédicos⁷.

A pesar de ser considerada como una cirugía de bajo riesgo por ser mínimamente invasiva, al ser comparada con otras cirugías artroscópicas de rodilla, los pacientes sometidos a reparación de LCA por vía artroscópica tienen puntuaciones de dolor más altas, mayor consumo de opioides transanestésicos y complicaciones postoperatorias, ya que se involucran factores anatómicos y de la técnica quirúrgica (tipo de ligamentoplastía, invasión ósea por la colocación de túneles en tibia y/o fémur)⁸,⁹.

La terapia multimodal para el manejo del dolor se define como la administración de dos o más medicamentos con diferente mecanismo de acción para causar efecto analgésico, estos medicamentos pueden ocupar la misma o diferente vía de administración¹⁰-¹².

Ha existido mucha controversia sobre la analgesia preventiva antes o después del estímulo nocivo. El objetivo de ambos es disminuir el DPO y la reducción de la sensibilización a largo plazo¹³,¹⁴. La falta de intervención puede conducir a cambios en el SNC y la formación de cicatrices dolorosas¹⁴. Woolf en 1983, demostró la hipersensibilización de componentes centrales en DPO y respalda la administración de un analgésico antes de la agresión quirúrgica con el objeto de proteger el SNC y periférico de señales nociceptivas aferentes y con esto prevenir modulaciones patológicas relacionadas con la transmisión del dolor, a diferencia de la analgesia preventiva después del estímulo nocivo «incisión»¹³-¹⁵. Se demostró que la antinocicepción antes de la lesión disminuye la sensibilización central y tiene efectos neuroprotectores¹³,¹⁴. Kissin señaló que la analgesia antes del estímulo nocivo es la prevención de un bombardeo masivo de nocicepción al SNC para disminuir el DPO¹³.

La pregabalina se diseñó como análogo lipofílico del ácido gamma-aminobutírico (GABA), modificado para facilitar su difusión en la barrera hematoencefálica¹⁶. Al igual que su predecesor la gabapentina, se une a la subunidad alfa-2-delta de los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje que están distribuidos por todo el sistema nervioso central y periférico, bloqueando el desarrollo de hiperalgesia y sensibilización central¹⁷,¹⁸. Reduce la excitabilidad neuronal en áreas del SNC y del cuerpo dorsal después del daño tisular¹⁶,¹⁷.

La pregabalina modula la afluencia de calcio en las terminaciones nerviosas, reduciendo así la liberación de distintos neurotransmisores (glutamato, noradrenalina, dopamina, serotonina y sustancia P)¹⁶. Existen estudios previos para evaluar su uso perioperatorio en donde se han utilizado dosis variables desde 50 a 750 mg. La eficacia de pregabalina ha sido evaluada anteriormente en metaanálisis en donde se ha observado mejor analgesia postoperatoria¹⁷.

En un metaanálisis realizado por Zhang y cols. las dosis de pregabalina variaron en los diferentes estudios de 50 a 600 mg, así como el régimen de dosificación. Se demostró que con la administración perioperatoria de pregabalina, el consumo de opioides fue significativamente menor en el grupo de pregabalina en las primeras 24 horas. La incidencia de vómito postoperatorio fue menor en el grupo de pregabalina¹⁸. Los analgésicos tradicionales son antinociceptivos; sin embargo, se cree que los gabapentinoides como la pregabalina y la gabapentina reducen la hiperexcitabilidad en las neuronas del asta dorsal (Figura 1).

Figura 1: Probable acción de la pregabalina en la reducción de la hiperexcitabilidad en el asta dorsal. 

Sowoon Ahn y cols. en un estudio controlado aleatorizado en donde se involucró a 60 pacientes sometidos a artroscopía de hombro, observaron que el grupo de pacientes que recibió pregabalina 150 mg una hora antes del procedimiento tuvieron un consumo de fentanyl a las 48 horas significativamente menor; de igual forma, la intensidad de dolor evaluada por la escala numérica análoga a las 6, 24 y 48 horas del PO fue menor a comparación del grupo placebo, los efectos adversos fueron similares en ambos grupos¹⁹.

La gabapentina es un adyuvante eficaz para el DPO agudo; sin embargo, la pregabalina es un gabapentinoide nuevo con mayor potencia que podría tener un impacto mayor en cuanto al DPO; no obstante, falta investigar más sobre el efecto de la pregabalina en dolor crónico y cirugías más dolorosas como las ortopédicas.

El propósito de nuestro estudio consistió en evaluar la eficacia de dos dosis de premedicación con pregabalina (75 y 150 mg) vía oral, comparado con placebo, una hora antes de la inducción para disminuir el dolor postoperatorio en pacientes operados de artroscopía de rodilla con reparación de LCA.

Material y métodos

El presente estudio tuvo la autorización por el Comité de Ética con el número de registro: TABC19-21 y firma del consentimiento informado por parte de todos los pacientes. La población del estudio fueron los pacientes sometidos a artroscopía de rodilla bajo anestesia general. El tamaño de muestra se calculó para el desenlace primario de al menos 30 mm en la escala visual análoga milimétrica, para el grupo de PG150 mg VO y una VASmm de 50 mm para el grupo placebo, a una hora en el postoperatorio; tomando un valor similar al reportado por Ashraf M. Eskandar (Effect of pregabalin on postoperative pain after shoulder arthroscopy) de desviación estándar de 1.5. Considerando un poder de 90% y una prueba a dos colas con valor de significancia de 0.05, un tamaño del efecto de 1.33, obtuvimos 13 pacientes por grupo. La adición de un tercer brazo, 75 mg VO servirá para responder la pregunta: ¿Existe una diferencia entre 75 mg VO y 150 mg VO? (Calculado con G*Power V 3.1.9.2, Franz Faul, Universität Kiel, Germany).

Se incluyeron los pacientes sometidos a artroscopía de rodilla para reparación de ligamento cruzado anterior, operados bajo anestesia general, entre 18 y 50 años de edad, estadío físico de la ASA I-II, pacientes que aceptaron participar y hayan firmado el consentimiento informado y uso de isquemia menor a 120 minutos. Los criterios de exclusión fueron: pacientes operados de artroscopía bilateral de rodilla, anestesia regional o combinada, pacientes con antecedente de diabetes mellitus o epilepsia, pacientes menores de 18 o mayores de 50 años de edad, estadío físico de la ASA III, IV, V, cirugía de urgencia, hipersensibilidad a la pregabalina, pacientes con uso crónico de opioides o gabapentinoides (pregabalina, gabapentina) y pacientes embarazadas y lactando. Se eliminaron aquellos con uso transanestésico de medicamentos ahorradores de opioide (ketamina, dexmedetomidina), pacientes que decidan retirarse del protocolo de investigación, antagonismo del opioide para la emersión y en quienes no se realizó reparación de LCA.

Se aleatorizaron los pacientes y fueron asignados en uno de los tres grupos. Una hora antes de la inducción anestésica se administró el medicamento vía oral según fue el grupo (pregabalina 150 mg, 75 mg o placebo). Una vez en la sala de operaciones fueron monitorizados con EKG (DII-V5), PANI, capnografía, capnometría, espirometría, oximetría de pulso, analizador de gases. La inducción se realizó con propofol 1.5-2 mg/kg, fentanyl 2-3 μg/kg, relajante neuromuscular en el caso de intubación orotraqueal a 2 ED95 (rocuronio 0.6 mg/kg, cisatracurio 0.1 mg/kg). El mantenimiento se realizó con halogenados (sevoflurane o desflurane) a 1-1.2 CAM, fentanyl en bolos de 1 μg/kg en caso de variaciones de más de 15 latidos por minutos con respecto a la frecuencia cardíaca o aumento mayor al 15% de la TAM basal. La administración de analgésicos transoperatorios fue con paracetamol 1 g IV más clonixinato de lisina 200 mg, ketoprofeno 100 mg o parecoxib 40 mg.

Los parámetros evaluados fueron: dolor mediante la escala visual análoga (EVA) en el área de recuperación (UCPA) al ingreso y a los 60 minutos, dosis total de fentanyl durante la cirugía, concentración plasmática de fentanyl al final de la cirugía, EVA mayor a 3 que requirió de rescate farmacológico durante su estancia en la UCPA, NVPO en UCPA y efectos adversos. Las variables nominales y categóricas fueron descritas como frecuencias absolutas y porcentaje. Las variables continuas fueron sometidas a prueba de normalidad (Shapiro-Wilk), dado que todas las variables no paramétrica y las variables ordinales se describieron como mediana, rango intercuartil, mínimo y máximo. La comparación entre los tres grupos se realizó con una prueba de Kruskal-Wallis y se realizó un análisis post-hoc de Conover con método de ajuste de Holm. La asociación entre variables categóricas se evaluó con prueba de χ2 o exacta de Fisher. Un valor p a dos colas ≤ a 0.05 fue considerado como significativo.

Resultados

Durante el estudio, un total de 205 pacientes fueron operados de artroscopía de rodilla; 43 de estos pacientes cumplieron con los criterios de inclusión y fueron aleatorizados en uno de los tres grupos; ningún paciente fue perdido durante el período del estudio; y cuatro de ellos fueron eliminados (tres por haberse realizado cirugía de menisco sin reparación de LCA y uno por exceder el tiempo de isquemia establecido). Al final se analizaron 13 pacientes por grupo, con un total de 39 pacientes (Figura 2).

Figura 2: Diagrama de flujo a través de las fases del ensayo clínico aleatorizado paralelo de tres grupos, según la declaración de CONSORT 2010. 

La Tabla 1 muestra las características demográficas de los pacientes, la comorbilidad más frecuente fue hipotiroidismo, así como el ASA (American Society of Anesthesiologists) estadío I y el sexo masculino entre todos los pacientes.

En la Tabla 2 se muestran los desenlaces clínicos y estadísticos en donde se observa una disminución del dolor al ingreso a la UCPA (p = 0.029) y 60 minutos después de su ingreso a la misma (p = 0.054). La tensión arterial y frecuencia cardíaca durante el ingreso a UCPA y a los 60 minutos fue similar en los tres grupos. El promedio en la escala de Aldrete en todos los grupos fue de 10 y ningún paciente se dio de alta de la UCPA con Aldrete < 9. Los pacientes del grupo placebo requirieron más dosis analgésicas de rescate para llegar a una escala de EVA < 3 (69.23%), seguido del grupo PGB 75 (61.54%) y los pacientes que demandaron menos analgésicos y uso de opioides en UCPA fueron los del grupo PGB 150 (30.77% para ambos casos).

El dolor PO en la escala de EVA al ingreso en la UCPA y a los 60 minutos de estancia en la UCPA fue significativamente menor en el grupo de pregabalina (PGN) 150 mg comparado con el grupo placebo (p = 0.021 y p = 0.045 respectivamente) (Tabla 3).

En el grupo de PGN 75 mg, los resultados de DPO medidos con la escala de EVA fueron menores en comparación con el grupo placebo; sin embargo, no fueron significativas (p = 0.22 en EVA al ingreso y p = 0.4 a los 60 min). Con respecto al consumo de opioides transanestésico fue menor en los grupos de PGN 150 mg y PGN 75 mg en comparación con el grupo placebo medido en dosis total utilizada durante la cirugía o concentración plasmática de fentanyl, no obstante, tampoco tuvo significancia (p = 0.73 Cp, p = 0.25 DT y p = 0.56 Cp, p = 0.59 DT respectivamente en cada grupo) (Tabla 3).

No existieron complicaciones relacionadas al uso de pregabalina, sólo dos pacientes presentaron parestesia en el sitio de la isquemia, así como tampoco eventos de NVPO en ninguno de los tres grupos (Tabla 2).

Discusión

Nuestro objetivo primario el cual fue la disminución del DPO en pacientes sometidos a reparación de LCA, no fue significativo con la premedicación de pregabalina 75 mg por lo que no podemos recomendar esta dosis como una práctica de analgesia multimodal; sin embargo, la administración de 150 mg si fue significativa y consideramos que en pacientes bien seleccionados podría utilizarse como una estrategia de analgesia preventiva antes de la incisión en este tipo de cirugía.

Existen controversias entre la literatura internacional, ya que los resultados son variables teniendo metaanálisis en los cuales sí existe disminución del DPO¹⁷,²⁰ y otros en donde no hay significancia¹⁸. Creemos que la administración de pregabalina disminuyó el DPO significativamente al momento de ingresar a la UCPA y 60 minutos de estancia en la misma por diminución de la hiperexcitabilidad en el asta dorsal inducidas por el daño tisular y no tanto por reducir la entrada aferente desde el sitio de la lesión como lo han señalado otros autores²¹.

Al igual que en nuestro estudio, la evidencia sugiere que el consumo de analgésicos disminuye con el uso de pregabalina¹⁷,¹⁸,²⁰,²¹. Se observó que los pacientes que no recibieron premedicación, fueron los que más requirieron analgésico en UCPA para poder llegar a una escala de EVA < 3. En comparación con otros metaanálisis, en nuestra muestra no fue significativo el ahorro de opioides transanestésico, esto pudo ocurrir a que no fue un sólo anestesiólogo el involucrado en dicho estudio.

Los metaanálisis también informan no haber ensayos en el cual el objetivo principal o secundario sea el análisis costo-beneficio de usar pregabalina²¹; sin embargo, estamos convencidos de que dicho costo sería menor al usar pregabalina como preemptive analgesia comparado con los gastos que resultan de las complicaciones o un ingreso no planificado secundario a DPO. En cuanto los efectos adversos, se reportan la visión borrosa reversible, somnolencia y sedación por el uso de pregabalina, ya que este medicamento es un depresor del SNC¹⁷,¹⁸,²⁰,²¹; no obstante, en nuestro estudio se utilizó la escala de Aldrete en la cual uno de los parámetros a evaluar es el estado de conciencia y observamos resultados similares entre los tres grupos, por lo que la premedicación con pregabalina 75 o 150 mg no aumentó la somnolencia ni la sedación. Numerosos ensayos demostraron que la incidencia de NVPO disminuyó con el uso de pregabalina¹⁷,¹⁸,²⁰-²⁴, ya sea por alguno de los mecanismos mencionados previamente (disminución de efectos de secundarios de opioides, disminución de taquicininas o reducción de la señalización de calcio²⁵,²⁶). Este objetivo secundario no pudo ser observado en nuestro estudio, ya que ninguno de los tres grupos de paciente presento eventos de NVPO.

Conclusión

La pregabalina en dosis de 150 mg una hora antes de la cirugía como premedicación disminuye el DPO al ingreso a la UCPA y 60 minutos posterior a la misma en cirugía de reparación de LCA; podría ser usada como terapia multimodal en una forma de analgesia preventiva antes de la incisión. La pregabalina no aumentó el grado de sedación o somnolencia y no se modificó la escala de Aldrete. No existe ahorro significativo de opioides transanestésicos con estas dosis de premedicación por lo que habría que estudiar dosis más altas como 300 o 600 mg de dicho fármaco.