Introducción

El trauma de la cirugía induce respuestas de estrés sistémico que alteran la homeostasis y puede desarrollar complicaciones en el perioperatorio¹,². En su conjunto, estas respuestas producen complicaciones postoperatorias, en particular en los pacientes de alto riesgo. Los anestésicos tienen la capacidad de disminuir el estrés quirúrgico tanto con anestesia general como con la regional (Figura 1). A nivel celular existen dos componentes esenciales en las respuestas al estrés quirúrgico: el proceso inflamatorio y el estrés oxidativo (EOx). Ambos procesos parecen ser comunes a diversas complicaciones posteriores a la cirugía³-⁵. El EOx se define como el desequilibrio entre la producción de moléculas prooxidantes como los radicales libres y la capacidad del organismo para inactivarlas a través de sus mecanismos antioxidantes. El EOx interrumpe la señalización y el control del equilibrio óxido-reducción celular, lo que lleva a alteraciones en los mecanismos homeostáticos.

Figura 1: Niveles de respuesta al estrés quirúrgico. Se muestra la relación entre el trauma quirúrgico y las respuestas multisistémicas. Los anestésicos pueden disminuir estas respuestas, siendo la anestesia regional más efectiva que la general. 

El objetivo de esta revisión es presentar las bases celulares del EOx y su relación con las complicaciones más comunes en el perioperatorio de cirugía cardíaca y no cardíaca, así como la determinación cuantitativa del nivel de EOx mediante el uso de biomarcadores. Finalmente, se revisa el efecto de los anestésicos y la terapia antioxidante en la prevención de las complicaciones postoperatorias inducidas por el EOx.

El concepto de estrés oxidativo

La mayor parte de los seres vivos utilizan oxígeno (O₂) para respirar y obtener la máxima cantidad de energía. Sin embargo, el O₂ también es fuente de intermediarios parcialmente reducidos que presentan alta reactividad conocidos como radicales libres que son potencialmente dañinos. A nivel celular, estas moléculas pueden derivarse del O₂ y del N₂. Las especies reactivas de oxígeno (ERO) incluyen al anión superóxido (O2.-), hidroxilo (-OH.), el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), así como otros oxiradicales. Las especies reactivas de nitrógeno (ERN) incluyen al anión peroxinitrito (ONOO-) y el anhídrido nitroso (N₂O_3-). El desbalance entre las moléculas prooxidantes y los sistemas antioxidantes celulares a favor de las prooxidantes, causan el envejecimiento, diversas enfermedades y las complicaciones perioperatorias (Figura 2)⁶. Los sistemas antioxidantes incluyen, entre otros, enzimas como superóxido dismutasa (SOD), catalasa y glutatión peroxidasa. Además, incluyen moléculas reductoras no enzimáticas como el glutatión reducido (GSH), el β-caroteno, la vitamina C, el dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (NADH), la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH), el dinucleótido de flavina adenina reducido (FADH₂), entre las más importantes⁶,⁷.

Figura 2: Condiciones que regulan el estrés oxidativo durante la cirugía. El desequilibrio a favor de las moléculas prooxidantes (ERO/ERN) que superan la capacidad de los sistemas antioxidantes genera daño celular. Los anestésicos pueden modificar este equilibrio. 

Las ERO y las ERN se forman como resultado del metabolismo celular normal y aumenta su producción en procesos patológicos⁸. El desequilibrio en los niveles de estos radicales libres tiene efectos deletéreos en los lípidos, las proteínas y el ADN ⁸,⁹. El grado de desequilibrio óxido-reducción se asocia de manera directa con varias patologías, como enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes y envejecimiento (Figura 2).

En el corazón, la sobreproducción de ERO y el EOx se consideran características comunes de diversas enfermedades cardíacas: de la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), de la cardiomiopatía inducida por fármacos, de la insuficiencia cardíaca, de la hipertensión arterial sistémica (HAS), entre otras¹⁰. Las ERO alteran directamente la función eléctrica y contráctil del cardiomiocito, modificando las proteínas del acoplamiento excitación-contracción.

El estrés oxidativo en la evaluación preoperatoria

Entre las condiciones que favorecen la producción de ERO y aumentan la posibilidad de generar EOx, existen varias que son previas a la cirugía y que tienen que ver con el estilo de vida del paciente y las comorbilidades¹¹ (Figura 3). Estas condiciones deben considerarse en la medida de lo posible para disminuir el EOx en el perioperatorio, ya que están relacionadas con la enfermedad vascular y la alteración de la actividad vasomotora.

Figura 3: Evaluación preoperatoria de las condiciones que favorecen el estrés oxidativo en el perioperatorio. Condiciones relacionadas con el estilo de vida y comorbilidades del paciente que deben considerarse en la evaluación preoperatoria. Estas condiciones favorecen la producción de especies reactivas de oxígeno, las cuales llevan a disfunción endotelial, a alteración vasomotora y a otras alteraciones de los vasos sanguíneos. 

El estrés oxidativo perioperatorio y su medición

El EOx postoperatorio depende de la complejidad de la cirugía, la técnica usada, la secuela de inflamación y la lesión por I/R. La inflamación y el EOx que son aumentados por la lesión de I/R, producen diversas alteraciones (Figura 4). En las cirugías más complejas se han encontrado mayores niveles de EOx comparado con las menos invasivas. Esto ha sido demostrado, por ejemplo, en cirugía de aneurismas de aorta abdominal endovascular comparado con cirugía abierta¹²,¹³ y en cirugía de coronarias con bomba y sin bomba de circulación extracorpórea¹⁴,¹⁵. En un estudio de 132 pacientes que tuvieron ventilación de un solo pulmón (VUSP), la duración de la VUSP correlaciona con el grado de EOx detectado¹⁶. Es posible que el aumento en el EOx sea un factor que contribuya a la ocurrencia de eventos cardiovasculares adversos mayores. Por esta razón, es recomendable un enfoque integral dirigido a reducir el EOx para mejorar los resultados clínicos.

Figura 4: Una visión panorámica de los mecanismos fisiopatológicos durante la cirugía. La cirugía causa inflamación, estrés oxidativo y lesión por isquemia-reperfusión. Estas respuestas producen alteraciones a diversos niveles que finalmente llevan a la disfunción endotelial que es causa de otras alteraciones durante el perioperatorio. 

Además, el trauma quirúrgico produce en algunos casos lesión por I/R que aumentan el EOx¹⁷. La lesión por I/R en el perioperatorio ocurre mayormente en trasplantes de órganos, cirugía cardíaca, cirugía hepática y de ortopedia al utilizar torniquetes en las extremidades y pinzamientos vasculares. La I/R induce un aumento en la liberación de ERO que lleva EOx¹⁸,¹⁹. El EOx inducido por la I/R se correlaciona con la lesión tisular, retardo en la cicatrización y otras complicaciones postoperatorias.

En general es importante determinar el nivel del EOx en el perioperatorio. El índice de EOx propuesto por Vassalle y colaboradores, en 2008²⁰, ha demostrado ser un buen cálculo de la relación entre los componentes oxidativos/antioxidantes en el plasma. Para la medición, se utiliza la técnica dROM (derivados de metabolitos oxigenados reactivos) que mide los hidroperóxidos (ROOH) en plasma en unidades Carratelli (U. Carr)²⁰. La actividad antioxidante se calcula utilizando un procedimiento llamado OXY (adsorbent test)²⁰; ambos métodos son automatizados y comerciales. El rango normal es 250-300 U. Carr, valores superiores a 340 U. Carr son indicativos de EOx en el paciente²¹,²².

Efectos de la anestesia sobre el estrés oxidativo y el uso de terapias antioxidantes

En la sala de operaciones, los anestesiólogos pueden personalizar el manejo anestésico de cada paciente para reducir las complicaciones postoperatorias debidas al EOx. La reducción de las complicaciones se puede conseguir a través de una cuidadosa selección de los agentes anestésicos, las técnicas a utilizar y el manejo de fracción inspirada de oxígeno (FiO₂) adecuadas. Algunos anestésicos presentan capacidad antioxidante intrínseca, mientras que otros tienen efectos pleiotrópicos (efectos sobre otros sistemas para inhibir la respuesta oxidativa). Recientemente, se ha propuesto el uso de terapias antioxidantes para disminuir el EOx en el perioperatorio. Por otro lado, se ha reportado que el uso de la anestesia con bajos flujos en el perioperatorio, especialmente en los pacientes con comorbilidades, puede reducir la lesión oxidativa en el postoperatorio y acelerar el proceso de recuperación. La anestesia con bajo flujo y sevoflurano no crea ninguna diferencia en los parámetros hemodinámicos, por lo tanto, se puede usar con seguridad²³. Por otro lado, en el postoperatorio de cirugía cardíaca y no cardíaca, diversos estudios han demostrado resultados promisorios del manejo anestésico preventivo del EOx²⁴-²⁶. Para esto hay que considerar los efectos específicos oxidantes y antioxidantes de los agentes anestésicos²,²⁷,²⁸. La mayoría de los anestésicos intravenosos tienen propiedades antioxidantes, mientras que los inhalados aumentan el EOx temporalmente en los procedimientos quirúrgicos de larga duración en cirugías de alto riesgo²⁷,²⁸. Por ejemplo, la anestesia administrada con desflurano-fentanyl u óxido nítrico aumenta el EOx, el nivel de malondialdehído (MDA), el contenido de carbonilo en las proteínas e inhibe los mecanismos de defensa antioxidante²⁹. En los procedimientos cortos, los anestésicos inhalados como el sevoflurano no aumentan el EOx²,²⁷,²⁸. Algunos estudios reportan efectos benéficos de anestésicos con actividad antioxidante como el propofol. Este agente puede disminuir los marcadores de inflamación asociados con la circulación extracorpórea y la lipoperoxidación en adultos³⁰. En niños sometidos a cirugía cardíaca, el uso del propofol produce menos tiempo de extubación después de la cirugía, además aumenta la actividad de la enzima antioxidante SOD y baja las concentraciones de citocinas proinflamatorias como la IL-6 durante la circulación extracorpórea y después de retirar el pinzamiento de aorta³¹. Está demostrado que el propofol induce una menor infiltración de células inflamatorias y una expresión más baja del factor de necrosis tumoral kappa B (NF-κB) en el tejido miocárdico después de la circulación extracorpórea³¹. Por otro lado, la ketamina ha demostrado que causa disfunción mitocondrial y aumento en los niveles de EOx regional y global en el cerebro y en el hígado³²,³³. La técnica de anestesia total intravenosa (TIVA) presenta una mejor actividad antioxidante que los anestésicos volátiles inhalados. La TIVA disminuye los marcadores de EOx en cirugías de ortopedia, torácica y cirugía general³⁴. Comparada con la anestesia inhalada, la TIVA tiene menos efectos en la función inmune y en el EOx en cirugías laparoscópicas y controla más efectivamente la respuesta inflamatoria, acompañada de incidencia más baja de reacciones adversas³⁵.

Los anestesiólogos se ubican en una posición única para prevenir el EOx, usando preferentemente agentes anestésicos que lo reduzcan y se logren mejores resultados clínicos con pocas complicaciones postoperatorias.

Terapias antioxidantes

El concepto de «antioxidante biológico» se refiere a cualquier compuesto que, cuando está presente a una menor concentración que la de un sustrato oxidable, es capaz de retrasar o impedir la oxidación del sustrato³⁶. Múltiples estudios han valorado el potencial de las terapias antioxidantes con fármacos no anestésicos: N-acetilcisteína (NAC), estatinas, metformina, resveratrol, melatonina, vitaminas E y C, ácidos grasos omega 3, entre otros.

La NAC ha sido probada extensamente ya que elimina las ERO y baja los niveles del marcador de EOx, MDA. En un estudio en 40 pacientes sometidos a cirugía de las arterias coronarias con circulación extracorpórea y paro cardiopléjico, la NAC (20 mg/kg) demostró que atenúa el EOx³⁷. Rodrigues y colaboradores³⁸ reportaron que la NAC como aditivo de la cardioplejía sanguínea en pacientes sometidos a cirugía cardíaca puede reducir el EOx y la activación endotelial coronaria. La infusión de NAC provee protección cardíaca al disminuir los niveles de ERO y las concentraciones postoperatorias de marcadores de daño miocárdico (troponina I cardíaca, creatina fosfocinasa MB) y de citocinas proinflamatorias (TNF-α e IL-1β) en pacientes adultos sometidos a cirugía electiva para reparación de aneurisma de la aorta abdominal³⁹. Aún se requieren más estudios para establecer el uso sistematizado de la NAC para inhibir el EOx; sin embargo, hasta ahora representa una opción viable y segura.

Las estatinas han demostrado que reducen los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo⁴⁰,⁴¹. El estudio ARMYDA-3 (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Dysrhythmia After cardiac surgery) demostró que el tratamiento con atorvastatina previo a la cirugía cardíaca y continuado en el postoperatorio, disminuye significativamente la incidencia de fibrilación auricular postoperatoria (FAPO)⁴². En el caso de la metformina, se ha demostrado un efecto protector en pacientes diabéticos contra la lesión por I/R, ya que produce una reducción en la formación de ERO durante la fase de reperfusión⁴³. De manera similar, se ha observado que el resveratrol presenta propiedades antiinflamatorias y anti-EOx⁴⁴.

La melatonina es otro compuesto con propiedades antioxidantes que ha demostrado efectos benéficos adicionales como ansiólisis, alivio del dolor, prevención de delirio y efectos antiinflamatorios⁴⁵,⁴⁶. Por su parte, el telmisartán es un fármaco con efectos pleiotrópicos que inhiben el EOx⁴⁷.

Estudios clínicos han demostrado el potencial benéfico del uso de suplementos antioxidantes exógenos como la vitamina C y la vitamina E. Ambas vitaminas reducen la FAPO y la lesión renal aguda⁴⁸,⁴⁹. El tratamiento antioxidante con NAC y con vitamina C reduce la mortalidad y los eventos adversos en pacientes quirúrgicos⁵⁰. La administración de vitaminas y de ácidos grasos omega 3 reduce el EOx, lo que contribuye a la prevención de la FAPO en pacientes sometidos a cirugía cardíaca⁵¹. Brown y asociados⁵² estudiaron el efecto de la vitamina E y vitamina C en el trasplante de páncreas y mostraron una disminución significativa en las expresiones inflamatorias y oxidativas. Moon y colaboradores⁵³ realizaron un estudio prospectivo y aleatorizado con 132 pacientes programadas para cirugía ginecológica. El estudio mostró requerimientos de opiáceo significativamente más bajos en los grupos que recibieron vitamina C. Jeon y su equipo⁵⁴ estudiaron 100 pacientes sometidos a colectomía laparoscópica que recibieron vitamina C intravenosa inmediatamente después de la inducción de la anestesia. El resultado fue disminución en los requerimientos de morfina dos horas después de la cirugía en pacientes que habían recibido terapia con antioxidantes, así como menor escala de dolor a las 24 horas.

Las evidencias cada vez son mayores a favor de aprovechar las ventajas de las terapias antioxidantes en la clínica utilizando fármacos no anestésicos que constituyen una estrategia de bajo riesgo y muy alto potencial benéfico.

Conclusiones

El trauma de la cirugía induce una respuesta de estrés sistémico en la que subyacen procesos inflamatorios y un aumento en los niveles de ERO que llevan a EOx. El EOx desencadenado ha sido correlacionado estrechamente con la extensión del procedimiento quirúrgico y está relacionado con resultados clínicos adversos y aumento en las complicaciones postoperatorias. En la actualidad, el aumento en la edad de los pacientes que se someten a cirugías lleva implícita una probabilidad mayor de deterioro, además de la polifarmacia y las comorbilidades que se presentan. De manera que los anestesiólogos enfrentan un reto para evitar las complicaciones, en particular las producidas por el EOx. En este escenario se requiere, por lo tanto, implementar técnicas para determinar biomarcadores séricos que indiquen el grado de EOx. Algunos agentes anestésicos tienen el potencial de inducir EOx y otros presentan efecto antioxidante significativo como lo demuestran estudios en la práctica clínica. Dado el impacto que los anestesiólogos pueden dar en la seguridad del paciente, es importante controlar el EOx inducido por la anestesia. La recuperación postoperatoria depende del grado de EOx desarrollado previamente. La reducción del EOx con agentes farmacológicos antioxidantes puede ser efectiva para disminuir las complicaciones en el postoperatorio.