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Introducción
Las neoplasias neuroendocrinas (NEN) son un grupo de tumores que se originan de las células neuroendocrinas localizadas en todos los órganos, principalmente en el pulmón, el tubo digestivo y el páncreas; a nivel pancreático estas lesiones tienen un comportamiento biológico de acuerdo a su capacidad para producir hormonas y un manejo clínico relativamente distinto en comparación con los adenocarcinomas, su incidencia es menor o igual a un caso por 100,000 individuos por año y sólo comprenden de 1 a 2% de las neoplasias pancreáticas, su incidencia va en aumento.1
Por lo general, estas neoplasias tienen una presentación esporádica; sin embargo, también se asociación a distintas entidades hereditarias como la neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1, el síndrome de Von Hippel Lindau (VHL) y la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1).2
El diagnóstico de estas patologías va a depender de la capacidad funcional de las mismas, clínicamente las que tienen producción hormonal tienden a tener un diagnóstico más temprano y un tamaño tumoral menor con respecto a las no funcionantes, en las cuales el diagnóstico se debe principalmente a hallazgos incidentales mediante estudios de imagen motivados por otras causas no relacionadas con la lesión.3
Dentro de las NEN pancreáticas, los insulinomas son la neoplasia endocrina funcionante más común del páncreas, su principal síntoma es la hipoglicemia, su etiología es desconocida, ocurren en una a cuatro personas por millón en la población general, pueden presentarse a cualquier edad, con una distribución equitativa de género, hasta 90% de los insulinomas son benignos, 90% son solitarios, > 90% ocurren en sitios intrapancreáticos y 90% tienen < 2 cm de diámetro, la distribución es uniforme por todo el páncreas, la localización extrapancreática es rara (incidencia < 2%) con mayor frecuencia en la pared duodenal.4
Presentación del caso
Paciente femenino de 47 años, sin antecedentes personales o familiares de relevancia, quien consulta remitida de hospital de menor complejidad por cuadro clínico de 15 meses de evolución por episodios recurrentes de astenia, adinamia, palidez y diaforesis, llegando inclusive a pérdida del estado de conciencia, con documentación de niveles glucémicos inferiores a 40 mg/dl; dichas manifestaciones clínicas resuelven completamente tras la administración de glucosa no cuantificada.
Por cuadro de hipoglucemia severa y recurrente no asociado a la ingesta de antidiabéticos o hipoglucemiantes exógenos se realiza prueba de ayuno de 72 horas con medición de niveles de glucosa e insulina, constatando hipoglucemia con niveles normales de insulina; se realiza tomografía de cráneo y de silla turca sin encontrar lesiones; sin embargo, en la tomografía de abdomen resalta la presencia de un aumento focal en el tamaño de glándula suprarrenal, por lo que se decide caracterizar con resonancia magnética de abdomen en la que se identifica lesión focal única de 13 × 10 mm en la unión del cuerpo y cola pancreático (Figura 1), descrita como hipointensa en secuencias T1 técnicas de saturación grasa (FAT SAT), ligeramente hiperintensa en secuencias T2 con discreto realce periférico tras la administración de contraste y restricción en secuencia Diffusion-weighted Magnetic Resonance Imaging (DWI) y mapa coeficiente de difusión aparente (ADC).
Figura 1: Resonancia magnética contrastada con gadolinio en una secuencia de T2 y T2 grasa donde se visualiza una lesión tumoral en cuerpo de páncreas de 12.2 × 9.7 mm.
Es valorada en conjunto por el grupo de endocrinología, considerando tumor neuroendocrino en páncreas, se solicitan paraclínicos y marcadores tumorales con positividad marcada para cromogranina A: 412 ng/ml (Tabla 1); por la recurrencia y persistencia de hipoglucemia pese a altos flujos metabólicos se decide llevar a pancreatectomía distal por laparoscopia a través de la cual se extrae lesión tumoral única de 1.5 cm localizada en el cuerpo del páncreas, se remite posteriormente la pieza al servicio de anatomía patológica.
Tabla 1: Paraclínicos realizados durante la estancia hospitalaria de la paciente, dentro de los que destaca el valor elevado del marcador tumoral cromogranina A.
| 13/09/2021 | |
|---|---|
| Gastrina, pg/ml | 10.3* |
| Insulina libre, Mui/l | 14.8* |
| PTH molécula intacta, pg/ml | 35* |
| Triyodotironina total, ng/ml | 0.7* |
| Tiroxina total, ug/dl | 7.2* |
| TSH, uUI/ml | 2.83* |
| HB AC1, % | 5.2* |
| Leucocitos, % | 8,300 |
| Neutrófilos | 75 |
| Linfocitos | 15 |
| Hemoglobina, g/dl | 10.6 |
| Hematocrito, % | 38 |
| VCM, um(3) HCM, pg |
70 19 |
| CCMH, g/dl | 28 |
| IDE, % | 19 |
| Plaquetas, mm3 | 363,000 |
| 15/09/2021 | |
| Cromogranina A, ng/dl (rango) | 412 (0-100) |
| Péptido natriurétrico B, pg/dl | 2.25* |
PTH = hormona paratiroidea. TSH = hormona estimulante de la tiroides. HB = hemoglobina. VCM = volumen corpuscular medio. HCM = hemoglobina corpuscular media. CHCM = concentración de hemoglobina corpuscular media. IDE = índice de dispersión eritrocitaria.
* Valores normales.
El análisis de patología reveló la presencia de un tumor neuroendocrino pancreático compatible con insulinoma por la historia clínica remitida; el diagnóstico se confirmó después de la realización de los estudios de inmunohistoquímica pertinentes (Figura 2).
Figura 2: A) Lesión tumoral constituida por células pequeñas a medianas con citoplasma eosinófilo a anfófilo y firmemente granular, núcleos uniformes, centrales, ovalados, con cromatina dispuesta en patrón de “sal y pimienta”, las cuales se disponen en un patrón cribiforme, con una rica red vascular, en otras áreas células de citoplasma claro y vacuolado. B-C) Positividad citoplasmática para marcadores inmunohistoquímicos sinaptofisina y cromogranina. D) Índice de proliferación Ki-67 bajo, menos de 5% del volumen tumoral.
Luego del procedimiento la paciente evoluciona asintomática, sin nuevos episodios de hipoglucemia tras varios días de observación, razón por la que se da egreso con indicación de seguimiento ambulatorio, fue valorada por consulta externa un mes posterior a su egreso, sin evidencia de nuevos episodios de hipoglicemia, asintomática, con tomografía de abdomen contrastada que no evidencia lesiones residuales, con cambios secundarios a su intervención quirúrgica, se le indicó continuar seguimiento médico cada tres meses.
Discusión
El abordaje diagnóstico y terapéutico de esta entidad debe ser multidisciplinario, el enfoque inicial debe ser realizado por un especialista en endocrinología que conozca las pautas de manejo, lo cual se suma a un buen servicio de radiología que establezca la presencia de la lesión y la delimitación de la misma para que en caso de que exista la posibilidad de resección, se realice el procedimiento mediante un grupo quirúrgico altamente calificado que garantice buenos resultados oncológicos.5
En pacientes con insulinoma, los episodios de hipoglucemia hiperinsulinemia causan diversos síntomas autonómicos y neuroglucopénicos, que suelen aparecer en ayunas. La documentación de la llamada tríada de Whipple, es decir, síntomas compatibles con hipoglucemia, glucosa plasmática baja medida en el momento de los síntomas y alivio inmediato de los síntomas después de la administración de glucosa, es la piedra angular del diagnóstico de insulinoma.6
La demostración de una glucosa plasmática baja concomitante con niveles inapropiadamente altos de insulina sérica y péptido C en un paciente sintomático constituye la base para el diagnóstico bioquímico, con la exclusión de otras causas de hipoglucemia hiperinsulinémica; los niveles de B-hidroxibutirato de 2.7 mmol/litro o menos, un aumento de la glucosa plasmática de al menos 1.4 mmol/litro después de la administración de glucagón intravenoso y una detección negativa de agentes hipoglucemiantes orales distinguen la hipoglucemia hiperinsulinémica endógena de la causada por otros mecanismos.7
Una prueba de ayuno de 72 horas con mediciones de glucosa plasmática, insulina y péptido C se considera el estándar de oro para el diagnóstico bioquímico del insulinoma.6
La resonancia magnética (RM) dinámica mejorada con gadolinio, la tomografía computarizada (TC) trifásica y la ultrasonografía endoscópica (USE) se han considerado como las modalidades de imagen más útiles para la evaluación de insulinomas; en manos experimentadas, la sensibilidad de la USE es de 70 a 95% y en combinación con la TC trifásica, se han informado sensibilidades de hasta 100%.8
La piedra angular para la resección completa de la lesión es el tratamiento quirúrgico, se prefiere la realización por vía laparoscópica con confirmación mediante ultrasonografía intraoperatoria de la localización de la lesión, todo esto si se consideran las ventajas inherentes a la cirugía mínimamente invasiva (menor dolor postoperatorio, estancia hospitalaria más corta, mejores resultados estéticos, reducción de la morbilidad), pero la vía abierta también puede utilizarse sin estar contraindicada.9
A pesar de lo característico en cuanto al comportamiento clínico de los insulinomas, siempre debe realizarse la confirmación diagnóstica mediante el estudio de anatomía patológica; estas lesiones se caracterizan a nivel macroscópico por ser lesiones solitarias, bien delimitadas, con superficie de corte homogéneo de color amarillo tostado con o sin hemorragia.5 A nivel microscópico, es característica la presencia de células monótonas que muestran núcleos redondos con cromatina tipo sal/pimienta y abundante citoplasma, que se disponen en una arquitectura trabecular, anidada, giriforme o sólida.10
La marcación de inmunohistoquímica resulta sumamente útil, las tinciones a usarse incluyen marcadores neuroendocrinos como sinaptofisina, cromogranina A, insulin gene enhancer protein ISL-1, proinsulina, amilina y polipéptido amiloide de los islotes que confirmen la sospecha; sumado al índice de proliferación celular Ki-67 y marcadores epiteliales que descarten lesiones de este tipo tales como los cocteles de citoqueratinas.11
Sumado al estudio convencional, se deben practicar análisis genéticos en pacientes con aparición temprana de estas lesiones, se recomienda principalmente en menores de 30 años, que permitan descartar la afectación por síndromes clínicos hereditarios (neoplasia endocrina múltiple (NEM) tipo 1, el síndrome de Von Hippel Lindau (VHL) y la neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) y que ayuden a un cribado de lesiones sincrónicas de otra naturaleza en el paciente.12
El pronóstico de los afectados en el postoperatorio por lo general es bueno; sin embargo, se describen algunos factores que se relacionan con una evolución menos favorable, dentro de los que destacan tamaño tumoral mayor de 2 cm, alto índice de marcaje de Ki-67 y recuento mitótico alto. A pesar de ellos, los insulinomas malignos con frecuencia son grado 2 según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud.13
Conclusión
Pese a su baja incidencia, el insulinoma es la neoplasia neuroendocrina más frecuente del páncreas susceptible a tratamiento quirúrgico curativo, por lo que su reconocimiento y manejo oportuno es de vital importancia; para el enfoque del paciente el abordaje multidisciplinario va a permitir mejores decisiones de manejo y por ende, resultados oncológicos más favorables con mejoría en la calidad de vida del paciente.
