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INTRODUCCIÓN
Los organismos han desarrollado evolutivamente un metabolismo celular que involucra muchas reacciones de óxido-reducción, y algunas de estas reacciones pueden formar agentes oxidantes como las especies reactivas de oxígeno (ROS). Estas especies reactivas, desempeñan funciones fisiológicas esenciales para el desarrollo normal de las células, siendo el peróxido de hidrógeno (H2O2) una de las principales ROS que tiene importancia en diversos procesos celulares incluyendo el crecimiento, la diferenciación, la proliferación y la muerte celular (Sies, 2014). Aunque se reconoce la importancia del H2O2 en la fisiología celular, se le ubica más por sus efectos citotóxicos cuando existe un distrés oxidante. La concentración del H2O2 puede aumentar a consecuencia de lesiones, reacciones inflamatorias, enfermedades crónicas y por el envejecimiento, al generar un estado pro-oxidante este conduce a la progresión del daño celular, a través de la oxidación de las macromoléculas como las proteínas, los lípidos, los carbohidratos y los ácidos nucleicos, modificando su estructura y su función (Rani, Deep, Singh, Palle & Yadav, 2016). De esta manera el H2O2 contribuye al desarrollo y la progresión de enfermedades degenerativas y metabólicas como la diabetes mellitus. En esta revisión se presenta un panorama general de las propiedades químicas de este compuesto, así como sus principales fuentes de producción endógena y su función dentro de la fisiología celular; además de un análisis sobre su participación en el desarrollo del estrés oxidante y su contribución a la fisiopatología de la diabetes.
Producción de H2O2 en las células
El H2O2 es el más simple de los peróxidos de la familia de los compuestos químicos cuya principal característica es la formación de un enlace covalente único entre los dos átomos de oxígeno. En condiciones fisiológicas el anión superóxido (O2 .), junto con el H2O2 constituyen la mayoría de las ROS producidas de manera endógena, donde este último se genera por la dismutación del primero, tanto espontánea como a través de reacciones enzimáticas (McCord & Fridovich, 1969; Okado-Matsumoto & Fridovich, 2001) y también como un subproducto de la química redox del metabolismo celular.
Las principales fuentes generadoras del H2O2 en las células se describen a continuación:
a) Mitocondria: En la cadena transportadora de electrones acoplada a la fosforilación oxidativa se puede formar O2 .-, producto de la reducción de un electrón de O2, y dismutar a H2O2. Para la síntesis de ATP, se requiere de un flujo de electrones que pasan a lo largo de una serie de complejos proteicos (I-IV) ubicados en la membrana mitocondrial interna, conocidos como la cadena transportadora de electrones. Si bien es cierto que en el paso final de la cadena transportadora de electrones en el complejo IV la citocromo c oxidasa garantiza la reducción completa del O2 en H2O sin la producción de las ROS, también sucede que durante el transporte de electrones entre los complejos se presente la fuga de estos al pasar a través de ella con una reducción parcial del O2, y se produzca O2 .- principalmente en los complejos I y III. En el complejo I, el O2 .- es liberado hacia la matriz mitocondrial y se dismuta en H2O2 por acción de la enzima Mn-superóxido dismutasa (SOD2) (Gregory, Yost & Fridovich, 1973; Okado-Matsumoto & Fridovich, 2001; Palma et al., 2020). Mientras que el O2 .- generado en el complejo III se puede liberar tanto en la matriz mitocondrial como en el espacio intermembranal, donde es dismutado en H2O2 por la Cu/Zn-superóxido dismutasa (SOD1) (Gregory et al., 1973; Juarez et al., 2008; Okado-Matsumoto & Fridovich, 2001). Aunado a este proceso, existen otras fuentes de H2O2 dentro de la mitocondria, como la enzima redox p66Sch (Giorgio et al., 2005), la NADPH oxidasa 4 (NOX4) (Martyn, Frederick, von Loehneysen, Dinauer & Knaus, 2006) y durante el proceso de la β-oxidación (Rosca et al., 2012) (Figura 1).
Figura creada con biorender.com.
Figura 1 Principales fuentes celulares productoras de H2O2 y mecanismo propuesto de la resistencia a la insulina mediada por el H2O2 en la diabetes. La hiperglicemia incrementa la producción de H2O2 por la mitocondria, el retículo endoplasmático y las NOX, e induce estrés oxidante. El H2O2 recluta y facilita la activación de serina/treonina cinasas como la JNK, IKKβ, y la GSK-3β; que interfieren directamente con la señalización de la insulina, mediante la fosforilación de los residuos de serina/treonina específicos de la ISR-1 y 2 se inhibe su vía de señalización e interrumpe el transporte de las vesículas portadoras de GLUT4 a las membranas celulares. Además, estas cinasas también inducen a la expresión de las citocinas proinflamatorias que a su vez incrementan la producción de H2O2, formando un bucle de retroalimentación que mantiene esta resistencia a la insulina en las células (Solinas & Karin, 2010; Henriksen, Diamond-Stanic & Marchionne, 2011).
b) Retículo endoplasmático (RE): El RE es el principal orgánulo responsable del plegamiento de las proteínas recién formadas. Dentro de este proceso se requiere de la maquinaria de plegamiento de las proteínas, siendo la proteína disulfuro isomerasa (PDI) una de las principales encargadas de efectuarlo. La PDI actúa a través de motivos redox-activos del tipo tiorredoxina (CXXC) para formar enlaces disulfuros nativos (S-S), que por una transferencia de electrones se reduce el motivo y se oxida el sustrato (Lyles & Gilbert, 1994). La PDI debe ser oxidada nuevamente para continuar con su función, acción que lleva a cabo la RE oxidorreductina 1 (ERO1) (Frand & Kaiser, 1999), una proteína que une un FAD+ (flavín adenín dinucleótido oxidado) en su sitio activo, lo que reduce el O2 a H2O2 (Gross et al., 2006). Debido a esto, se ha sugerido que la actividad de la ERO1 puede desencadenar la sobreproducción de H2O2 si ocurre un exceso en el plegamiento de proteínas dentro del RE. Otro mecanismo generador de H2O2 dentro del RE es el sistema de la monooxigenasa que contiene al complejo citocromo P450, el principal responsable de realizar la oxidación metabólica de los xenobióticos (Xbs) (Manikandan & Nagini, 2018). En esta oxidación de los sustratos, se puede presentar una fuga de electrones, que se unen al O2, para dar lugar a la formación del O2 .- y de H2O2 (Bondy & Naderi, 1994; Mishin, Heck, Laskin & Laskin, 2014) (Figura 1).
c) Peroxisomas: Los peroxisomas son orgánulos en los que se llevan a cabo diferentes reacciones de oxidación como la degradación de los ácidos grasos (β-oxidación), la biosíntesis del colesterol y el metabolismo de los aminoácidos y de las purinas (Okumoto, Tamura, Honsho & Fujiki, 2020). Durante la β-oxidación de los ácidos grasos en los peroxisomas los electrones liberados de varios metabolitos conducen a la reducción parcial del O2 a H2O2 que posteriormente se reduce a H2O (Elsner, Gehrmann & Lenzen, 2011). Dentro del peroxisoma la producción del H2O2 se debe a las enzimas D-amino oxidasa, Acil-CoA oxidasa y L-α-hidroxiácido oxidasa (Asayama, Yokota & Kato, 1991).
d) Membranas celulares (NADPH oxidasas): Las proteínas NADPH-oxidasas (NOX) son una familia de enzimas transmembranales constituida por NOX 1-5, DUOX1 y DUOX2, cuya principal función es ser generadoras de ROS útiles en la defensa del huésped y en la señalización redox (Panday, Sahoo, Osorio & Batra, 2015). En particular, la enzima NOX4, que está principalmente en las membranas plasmática y del RE (Zhang et al., 2011). En general, las NOX producen O2 .- mediante el uso de NADPH como donadores de electrones para la reducción parcial del O2; sin embargo, a diferencia del resto, la NOX4 produce H2O2 en lugar de O2 .-, a través de un residuo de arginina muy conservado en su bucle extracitosólico que sirve como fuente de protones para acelerar la dismutación espontánea del O2 .- a H2O2 (Nisimoto, Diebold, Constentino-Gomes & Lambeth, 2014; von Löhneysen, Noack, Hayes, Friedmand & Knaus, 2012) (Figura 1).
Funciones fisiológicas reguladas por la señalización redox del H2O2
El H2O2 es una ROS que participa en varios procesos fisiológicos celulares y esto lo convierte en la principal ROS señalizadora en la fisiología de la célula. Su estructura le confiere cierta estabilidad en comparación con otras ROS como el O2 .-, cuyo tiempo de vida medio es de aproximadamente de 1 ns (Zang & Misra, 1992), mientras que la vida media del H2O2 es de 1 µs a 1 ms (Lim, Huang, Deen & Sikes, 2015). Por otro lado, al ser las membranas celulares permeables al H2O2 se difunde fácilmente a través de éstas (Laporte, Lortz, Schaal, Lenzen & Elsner, 2020) y es transportado mediante acuaporinas especializadas conocidas como peroxiporinas (Bienert et al., 2007). Cabe aclarar que las respuestas celulares desencadenadas por el H2O2 dependen de los niveles de concentración en los que éste se encuentre (Figura 2), de su síntesis, además de la localización o compartimento celular donde se esté generando para dar así una respuesta específica en un determinado proceso celular (Tabla I), así como del tipo celular (Tabla II).
La Figura es de creatividad personal.
Figura 2 Respuestas celulares dependientes de la concentración de H2O2. Se muestran en el triángulo rojo los intervalos de concentraciones crecientes del H2O2 y debajo de este, las respuestas celulares obtenidas dependiendo de la concentración intracelular del H2O2. La coloración verde y roja denota respuestas beneficiosas o perjudiciales, respectivamente.
Tabla I Funciones del H2O2 en diferentes orgánulos celulares.
| Orgánulo | Función | Referencias |
|---|---|---|
| Mitocondria | Regulación de la apoptosis, autofagia, defensas antioxidantes e hipoxia. | (Shadel & Horvath, 2015; Stein, Moon, Nguyen & Sikes, 2020) |
| Retículo Endoplásmico | Plegamiento oxidante de las proteínas, Activación de las vías de proliferación. | (Boveris, Oshino & Chance, 1972; Konno et al., 2021) |
| Peroxisoma | Regulación y activación de la autofagia. | (Boveris et al., 1972; Konno et al., 2021) |
| Citosol | Regulación de la SUMOilación. Activación de las vías de supervivencia, diferenciación y proliferación. | (Lyublinskaya & Antunes, 2019) |
Tabla II Funciones del H2O2 en diferentes tipos celulares y tejidos.
| Célula o tejido | Especie | Función | Referencias |
|---|---|---|---|
| Macrófagos | Rata | Actividad de NOX, inflamación. | (Torres & Forman, 1999) |
| Hepatocito H4IIEC | Estimula la fosforilación de Akt mediada por la insulina. | (Iwakami et al., 2011) | |
| Plasma sanguíneo | Humano | Actúa como sensor y señalizador. | (van der Vliet, Hu, O’Neill, Cross & Halliwell, 1994) |
| Adiposo marrón | Rata | Facilita la señalización de la insulina. | (de Piña et al., 2008; Mahadev, Zilbering, Zhu & Goldstein, 2001) |
| Hígado | Rata | Inducción de la producción de hepcidina. | (Dee Harrison-Findik & Lu, 2015) |
| Músculo liso | Rata | Facilita la activación de MAPK por Angiotensina II. | (Zafari et al., 1998) |
A continuación, se presentan algunos ejemplos de la importancia fisiológica que tiene el H2O2 como molécula señalizadora y su participación en algunos procesos celulares:
a) Modificaciones postraduccionales de proteínas relacionadas con el H 2 O 2 . El H2O2 modifica el plegamiento de las proteínas en el RE, lo que provoca cambios reversibles en los residuos tiol de algunas cisteínas, formando uniones disulfuro intra o inter moleculares (Zito et al., 2010). El H2O2 también induce otras modificaciones postraduccionales como las sulfenilaciones y sulfonaciones de las cisteínas que son particularmente reactivas en algunas proteínas como las peroxirredoxinas (Lo Conte & Carroll, 2013; Peskin et al., 2013) y el sulfóxido de metionina (Levine, Berlett, Moskovitz, Mosoni & Stadtman, 1999) Además, el H2O2 desempeña un papel importante en la regulación del proceso de SUMOilación en una gran variedad de células. Una concentración superior a 100 mM de H2O2 se relacionan con un aumento en la SUMOilación de las proteínas, lo que propicia la degradación de estas; mientras que concentraciones menores (1 mM), inducen la desSUMOilación de proteínas, lo que disminuye su degradación (Bossis & Melchior, 2006).
b) Participación del H 2 O 2 en las vías de señalización del crecimiento, proliferación y diferenciación celular. Actualmente se tiene evidencia de que varios factores de crecimiento y citocinas, como el PDGF, el EGF, la insulina, el FGF, el TGF-β, la angiotensina II y el TNF-α aumentan la concentración intracelular del H2O2 en sus células blanco (Bae et al., 1997; Juarez et al., 2008; Kamata et al., 2005; Storozhevykh, Senilova, Persiyantseva, Pinelis & Pomytkin, 2007; Thannickal, Hassoun, White & Fanburg, 1993; Tyurin-Kuzmin et al., 2016; Zafari et al., 1998). En estas células blanco, el H2O2 inhibe a las principales fosfatasas que participan en la prolongación de la señalización de los receptores estimulados por los respectivos factores de crecimiento (Bae et al., 2000; Juarez et al., 2008). Por ejemplo, en la mitocondria se ha observado que la enzima p66Sch produce H2O2 lo cual favorece la respuesta de las células al efecto mitogénico de los factores de crecimiento, al facilitar la activación de la Ras (Trinei et al., 2002). Otro ejemplo de la participación del H2O2 en los procesos de proliferación celular es en la angiogénesis. La administración de concentraciones superiores a 0.5 mM del H2O2 aumentan la expresión del factor de transcripción inducible por hipoxia 1 α (HIF-1α) (Jung et al., 2008). Además el H2O2 incrementa la expresión del VEGF y promueve la migración y la proliferación de las células HUVECs (Kim et al., 2017)
c) Participación del H 2 O 2 en la activación de las vías de supervivencia celular. Se ha observado que el H2O2 participa en la modulación de la acción de algunos factores de transcripción tales como AP-1, Nrf-2, CREB, HSF1, HIF-1, NF-κB, y NOTCH. Éstos a su vez regulan la expresión de las moléculas que participan en los procesos celulares de respuesta a diferentes tipos de estrés y de supervivencia celular, aunque aún no están del todo claros los mecanismos exactos de cómo el H2O2 provoca la actividad de estos factores de transcripción (Marinho, Real, Cyrne, Soares & Antunes, 2014). Por otro lado, el H2O2 producido por la NOX4 localizada en la membrana del RE activa la vía de señalización de Ras a través del flujo de salida del Ca2+ en el RE debido a la oxidación de la ATPasa de Ca2+ (Wu et al., 2017). Lo que podría estar relacionado con las vías de señalización de Ras y de Raf, MAPK, Keap1-Nrf-2 y PI3K/Akt, que participan en la proliferación, diferenciación y supervivencia celular (Basuroy, Tcheranova, Bhattacharya, Leffler, & Parfenova, 2011; Nlandu-Khodo et al., 2016) .
d) Participación del H 2 O 2 en la modulación de la respuesta inmune e inflamación. De manera específica en las células inmunes la NOX2 es indispensables para la formación tanto del O2 .- como del H2O2, que participan en la defensa del huésped mediante una acción prooxidante, y en el caso del H2O2, al ser un mensajero, facilita el reclutamiento de las células inmunes como los macrófagos y los neutrófilos (Niethammer, Grabher, Look & Mitchison, 2009). Aunado a esto, el H2O2 induce una respuesta inflamatoria al inducir la degradación de IkBα, que resulta en la activación de la vía inflamatoria regulada por NF-κB (Schoonbroodt et al., 2000). Además, el H2O2 lleva a cabo la liberación de la proteína del grupo 1 de alta movilidad en los macrófagos, y amplifica los estímulos proinflamatorios y/o la modulación de la expresión de las moléculas de adhesión de los leucocitos, así como la activación de las metaloproteasas de matriz (MMP), que degradan a la matriz y a los receptores de la superficie de las células endoteliales de sus uniones celulares y facilitan la migración transendotelial de los leucocitos (Cook-Mills, 2006).
e) Participación del H 2 O 2 en la señalización de las vías de la autofagia y la apoptosis. Las ROS producidas en los peroxisomas dan lugar a la autofagia selectiva de los propios peroxisomas como un mecanismo dirigido para el control de la calidad de la función del orgánulo (Lee et al., 2018). Además, el H2O2 peroxisomal contribuye a la transformación de las células en células senescentes y provoca su muerte por apoptosis (Caldini, Chevanne, Mocali, Tombaccini, & Paoletti, 1998; Duan, Duan, Zhang & Tong, 2005). En la mitocondria, se ha observado que el H2O2 generado por la enzima p66Sch desencadena mecanismos asociados a la inflamación y a la apoptosis cuyo resultado es el recambio mitocondrial (Trinei et al., 2002). Se ha observado que los niveles elevados de H2O2 en la célula activan a p53 (Sablina et al., 2005), reducen la actividad de la catalasa por desfosforilación (Cao, Leng & Kufe, 2003a) o ubiquitinación (Cao et al., 2003b) y activan a la caspasa 9 e inducen la apoptosis (Yamakawa et al., 2000).
El H2O2 y el estrés oxidante
El aumento exacerbado en la formación y acumulación de las ROS, ya sea por un exceso en la producción de éstas o por una anomalía en los mecanismos encargados de su eliminación, genera un desequilibrio en el estado de óxido-reducción de las células. Durante este desequilibrio conocido como “distrés oxidante” la tasa de producción de ROS es mayor a la de su eliminación, por consiguiente el grado de estrés de una célula es directamente proporcional a la tasa que está produciendo principalmente el O2•- y el H2O2 (Rani et al., 2016). Este incremento inusual en la concentración de H2O2, puede ocurrir cuando hay cambios fisiológicos como el envejecimiento, con una disminución paulatina en la eficiencia de los mecanismos antioxidantes (Angoa-Pérez & Rivas-Arancibia, 2007). También los factores externos como la exposición a contaminantes, los rayos ultravioleta y otros agentes tóxicos (Al-Gubory, 2014), así como el consumo de tabaco y una dieta alta en grasas (Block et al., 2002; Vincent & Taylor, 2006), influyen de manera directa en una formación anómala de las ROS, lo que supera fácilmente la capacidad antioxidante celular. En condiciones patológicas se puede presentar un estado de estrés oxidante agudo o crónico. El estado de estrés oxidante crónico ha sido descrito en patologías degenerativas de tipo infeccioso e inmune, así como en el cáncer (Meira et al., 2008), en enfermedades neurodegenerativas (ej. enfermedad de Alzheimer) (Manczak et al., 2010) y las enfermedades metabólicas (ej. diabetes) (Gillani et al., 2016). Entre las causas del estado de estrés oxidante crónico se encuentran el estado nutricional del organismo, los procesos inflamatorios, la inhibición de los factores genéticos que codifican sistemas antioxidantes, y las fallas en los sensores intracelulares del H2O2 (Sharifi-Rad et al., 2020).
Una de las principales consecuencias del incremento del H2O2 es la producción de uno de los oxidantes más potentes de la naturaleza: el radical hidroxilo (•OH) que afecta al ADN nuclear y principalmente al mitocondrial (Giulivi, Boveris & Cadenas, 1995; Halliwell, Adhikary, Dingfelder & Dizdaroglu, 2021). En conjunto, el H2O2, el radical hidroxilo (•OH) y otras ROS causan daño oxidante a las macromoléculas, con relevancia en la oxidación de las proteínas cuyas modificaciones son irreversibles al presentar puentes disulfuro en los residuos de cisteína, la carbonilación en los residuos de prolina, arginina y lisina, la ruptura de enlaces peptídicos, la formación de enlaces proteína-proteína y la S-nitrosilación (Berlett & Stadtman, 1997). Las modificaciones se encuentran asociadas con la pérdida de la estructura y la función de las proteínas, que en consecuencia incentivan su eliminación o propician su acumulación dentro de la célula (Berlett & Stadtman, 1997). El aumento en la producción de H2O2 daña al ADN, lo que conduce a la activación de la enzima reparadora PARP, que consume NAD+ y reduce el NADH disponible para el funcionamiento del complejo I e inhibe al transportador de glucosa limitando la disponibilidad de los sustratos para las mitocondrias (Pirinen et al., 2014) .
El H2O2 y el estrés oxidante en la diabetes
La diabetes mellitus (DM) se define como un grupo de enfermedades metabólicas crónico degenerativas, caracterizadas por una hiperglucemia causada por alteraciones en la secreción y/o acción de la insulina. En general, la diabetes puede llevar a afecciones crónicas que diezman la calidad de vida de los pacientes. Dentro de estas complicaciones crónicas se encuentran las alteraciones en el sistema nervioso como la retinopatía (Teo et al., 2021), las neuropatías periféricas y autonómicas (Feldman et al., 2019), las enfermedades vasculares (Sarwar et al., 2010), y el deterioro cognitivo (Lacy et al., 2022). La diabetes supone un factor de riesgo de 1.25 a 1.91 veces mayor a padecer algún tipo de demencia (Xue et al., 2019) y se ha visto asociada a la progresión de enfermedades neurodegenerativas como la de Alzheimer (Norton, Mattews, Barnes, Yaffe & Brayne, 2014). Entre los mecanismos asociados al desarrollo de estas complicaciones se encuentra un aumento del estrés oxidante producto de la hiperglicemia en los pacientes diabéticos (Figura 3). Algunos de los marcadores del estrés oxidante más comunes como la peroxidación lipídica, la glicosilación y la nitrosilación de las proteínas que han sido ampliamente reportados en muestras de plasma, suero y orina de pacientes diabéticos (Adeshara, Bangar, Diwan & Tupe, 2022; Yoshino et al., 2009) (Tabla III).
Figura creada con biorender.com.
Figura 3 Complicaciones de la diabetes inducidas por un estrés oxidante. Modificado de (Qayyum, Haseeb, Kim & Choi, 2021).
Tabla III Estudios clínicos sobre marcadores circulantes de estrés oxidante y sistemas de defensa antioxidante en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
| Grupos | Muestra | Marcadores | Observaciones |
|---|---|---|---|
| DM2 Control | Plasma y eritrocitos | Proteínas carboniladas TBARS FRAP GSH, CAT | ↑Proteínas carboniladas en DM2 y ↑ TBARS mayor en DM2 en comparación con el grupo control. ↓ FRAP, GSH y CAT en DM2 en comparación con el grupo control. |
| DM2 con pobre control glucémico DM2 con buen control glucémico | Plasma | MDA Proteína carbonilada FRAP SOD | ↑MDA y residuos de carbonilo en DM2 con pobre control glucémico en comparación con el grupo DM2 controlado. ↓ FRAP en DM2 con pobre control glucémico en comparación con el DM2 bien controlado. ↑ SOD en el grupo DM2 no controlado en comparación con el grupo bien controlado. |
| DM2 con nefropatía DM2 sin nefropatía Control | Orina | 8-OHdG | ↑ 8-OHdG en DM2 con y sin nefropatía en comparación con el grupo control. No hubo diferencias entre DM2 con o sin nefropatía. |
| DM2 con buen control glucémico DM2 con pobre control glucémico Control | Suero | MDA | ↑ MDA en el grupo DM2 con pobre control glucémico en comparación con el grupo con buen control glucémico y el grupo control de voluntarios sanos. |
| DM2 con complicaciones microvasculares DM2 con complicaciones macrovasculares DM2 sin complicaciones | Suero | AGEs Proteínas carboniladas MDA AOPP | ↑MDA, proteínas carboniladas, AOPP y AGEs en DM2 con complicaciones micro y macrovasculares en comparación con el grupo DM2 sin complicaciones. |
TBARS: Sustancias reactivas del ácido tiobarbitúrico, FRAP: Capacidad reductora férrica del plasma, GSH: Glutation reducido, MDA: Malondialdehído, AOPP: productos de proteína de oxidación avanzada, 8-OHdG: 8-hydroxi-2’-desoxiguanosina. Tabla modificada de (Bigagli & Lodovici, 2019).
La hiperglicemia que acompaña a la diabetes, puede dañar a los vasos sanguíneos, los nervios y los órganos que éstos irrigan. El aumento en los niveles de glucosa en la circulación incrementa la formación de H2O2 producto del desacoplamiento de la cadena transportadora de electrones (Silva-Rodrigues et al., 2020; Wang et al., 2021). Además, la acumulación de glucosa en las células puede activar la vía de los polioles, en la que actúa la enzima aldosa reductasa que cataliza la reducción de la glucosa en sorbitol al usar NADPH, y el resultado es un aumento en el NADP+ y en la producción de O2•- y H2O2, eventos conocidos como pseudohipoxia inducida por hiperglicemia (Ellis, Guberski, Somogy-Mann & Grant, 2000). La consecuente baja disponibilidad del NADPH disminuye su uso en el sistema glutatión peroxidasa-glutatión reductasa y suprime uno de los mecanismos antioxidantes más importantes de las células. Además el exceso de sorbitol producido por la hiperglicemia aumenta la generación de DAG y estimula la vía de la PKC (Ramana et al., 2005; Xia et al., 1994). La activación de la PKC acrecienta la formación ROS tras la activación de las enzimas NOX (Inoguchi et al., 2000). Por otro lado, la glucosa se auto-oxida, lo que genera compuestos reactivos como el glicoxal, el metilglicoxal y la deoxyglucosona, que reaccionan con los grupos amino de las proteínas formando productos finales de glicosilación avanzada (AGEs) (Thornalley, Langborg & Minhas, 1999). Los AGEs señalizan a través de su receptor (RAGE) (Yao & Brownlee, 2009) y activan las vías de la PKC (Cai et al., 2010), la JNK (Chen et al., 2016) y las metaloproteasas de la matriz extracelular (MMP) (Jeong, Park, Kim & Lee, 2020), lo que en concecuencia produce más ROS y daña a las células.
El H2O2 puede actuar tanto positiva como negativamente en la señalización de la insulina. En hepatocitos, un rango de entre 5 a 10 μM del H2O2 promueve la señalización de la insulina a través de la vía de Akt (Iwakami et al., 2011). En células del músculo esquelético la generación del H2O2 en un rango de entre 60 a 90 μM incrementan la fosforilación del receptor de la insulina a través de las vías de PI3K/Akt y p38 MAPK, lo que conduce a un aumento del transporte de la glucosa (Kim, Saengsirisuwan, Sloniger, Teachey & Henriksen, 2006). Por otro lado, una acumulación mayor del H2O2 disminuye la fosforilación de Akt estimulada por la insulina y propicia el desarrollo de la resistencia a la misma tanto en hepatocitos (Iwakami et al., 2011) como en células del músculo esquelético (Diamond-Stanic et al., 2011). Aunque los mecanismos moleculares que controlan estas acciones duales del H2O2 aún no se entienden del todo, se piensa que antagoniza la señalización de la insulina por medio del reclutamiento de varias serina/treonina cinasas como la JNK, IKKβ, y la GSK-3β (glucógeno sintasa cinasa 3β), que llevan a la fosforilación de IRS-1 y 2, conduciendo a un desacoplamiento de la activación del receptor de insulina y de su señalización descendente, ocurriendo así la resistencia a la misma, además de fomentar la expresión de las citocinas proinflamatorias (Dokken, Saengsirisuwan, Kim, Teachey & Henriksen, 2008; Iwakami et al., 2011; Santos, Diamond-Stanic, Prasannarong & Henriksen, 2012). (Figura 1)
Por otra parte, la sobreproducción de H2O2 que ocurre en la diabetes, también aumenta la vulnerabilidad de las células β pancreáticas a la lipotoxicidad mediada por el H2O2 y agrava esta enfermedad. La lipotoxicidad es causada por la formación de ácidos grasos no esterificados (NEFA), a partir de la oxidación causada por el H2O2 de los ácidos grasos de cadena larga como el ácido palmítico y el ácido esteárico en los peroxisomas y las mitocondrias, que contribuyen a la disfunción y la muerte celular. La expresión de la catalasa se encuentra ausente en los peroxisomas de las células β pancreáticas, e impiden la eliminación del exceso de H2O2, favoreciendo la formación de los NEFA en estas células (Elsner et al., 2011).
En los últimos años, derivado de los hallazgos anteriormente descritos, ha tomado relevancia la inhibición de la formación de las ROS intracelulares como una estrategia terapéutica para prevenir y tratar las complicaciones relacionadas con la diabetes (Figura 3). Se han utilizado antioxidantes como suplementos para prevenir dichas complicaciones a largo plazo en ensayos clínicos con pacientes diabéticos, siendo algunos ejemplos la vitamina E (Milman et al., 2008; Park & Choi, 2002), la vitamina C (Neri et al., 2005), la coenzima Q10 (Palacka et al., 2010), el ácido alfa lipoico (Gianturco et al., 2009) y la L-carnitina (Malaguarnera et al., 2009). Sin embargo, la evidencia es contradictoria, ya que en algunos estudios en pacientes con diabetes tipo II, se reportan beneficios en algunos parámetros y en marcadores de estrés oxidante, pero en otros, no hay mejoría en el control glucémico o reducción en la progresión de las complicaciones diabéticas, además de que se puede presentar un daño mayor (Golbidi, Ebadi & Laher , 2011).
Conclusiones
Es claro que el H2O2 desempeña un papel importante tanto en los procesos fisiológicos como patológicos, debido a la capacidad que posee para activar y/o desactivar una gran variedad de receptores, proteínas y las cascadas de señalización. Aunque hay avances importantes acerca de los mecanismos a través de los que el H2O2 influye en las vías de señalización y la interacción establecida con ellas, aún queda mucho por conocer sobre estas vías, concretamente en las condiciones de estrés oxidante crónico como ocurre en la diabetes. El papel dual del H2O2 representa un gran desafío en el desarrollo de terapias antioxidantes, que en el futuro cercano se deberá de buscar que estén enfocadas en la supresión selectiva de la fuente de las ROS excesivas; por ejemplo, controlar la producción orgánulo-específicas del H2O2, encontrar factores endógenos que sean capaces de estimular a los mecanismos antioxidantes fisiológicos o intervenir e interrumpir las vías de señalización asociadas con la progresión del daño oxidante.
