Introducción

Hoy una de las principales causas de mortalidad es el cáncer. La supervivencia en pacientes con cáncer ha incrementado de 1970 (25%) a la actualidad (80%), debido a la prevención, diagnóstico temprano y tratamiento oportuno¹; sin embargo, el tratamiento oncológico conlleva complicaciones a mediano y largo plazo, la principal es la enfermedad cardiovascular prematura, debido a la exposición a quimioterápicos como las antraciclinas². Por lo tanto, las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de mortalidad en enfermos supervivientes de cáncer³. La mortalidad por afección cardiaca es 3.4 veces mayor que la esperada en la población general⁴.

A raíz de la introducción de las antraciclinas como tratamiento de cáncer desde 1960-1970, más del 60% de los pacientes con cáncer son tratados con estos agentes; sin embargo, muchos de ellos se han asociado con disfunción ventricular, cardiomiopatía, prolongación del QT, insuficiencia valvular, isquemia miocárdica, pericarditis, arritmia, síncope, coronariopatía y muerte súbita¹,⁵-⁷.

La afectación del miocardio respecto al tiempo de inicio del tratamiento con antraciclinas se ha dividido en: aguda (primera semana de administración), temprana o subaguda (de una semana al primer año) y crónica (mayor a un año de administración), e incluso se ha detectado un 10% de los pacientes con insuficiencia cardiaca hasta 20 años después de haber iniciado el tratamiento⁸-¹⁰.

Queremos mencionar la importancia de detectar los factores de riesgo, como: algunos polimorfismos, obesidad, hipertensión arterial sistémica, edad menor a cuatro años, sexo femenino, síndrome metabólico, radioterapia mayor de 5 Gy, anticuerpos monoclonales, trasplante de células hematopoyéticas, mitoxantrona, 5-fluoracilo, agentes alquilantes como ciclofosfamida, cisplatino, agentes bilógicos como trastuzumab y rituximab, inhibidores de tirosinacinasa como imitanib, sunitinib y dazatinib⁸-¹¹. El de mayor riesgo en los análisis estadísticos es la dosis acumulada ≥ 300 mg/m² de antraciclinas, con una incidencia hasta del 14.6%.

El mecanismo de cardiotoxicidad por los antracíclicos es la liberación de radicales libres y peróxidos que dañan la fibra cardiaca, inhiben la síntesis de proteínas, con inducción de la cascada de apoptosis y muerte celular¹⁰,¹². Las antraciclinas inhiben la síntesis de ADN y ARN, ocasionando ruptura de filamento con efecto mutágeno y carcinógeno, formación y depósito de hierro férrico en los cardiomiocitos, disminuyendo el grupo quinona, formando radicales superóxidos y peróxido de hidrógeno, que lesionan la integridad de la membrana mitocondrial, inhiben la entrada de iones de calcio y sodio intracelular, necrosis y apoptosis, disminuyendo la contractilidad miocárdica, ocasionando fibrosis cardiaca, insuficiencia cardiaca y cardiomiopatía dilatada y/o restrictiva¹³-¹⁷. Por otro lado, incrementan las citocinas proinflamatorias induciendo la liberación de histamina y factor de necrosis tumoral alfa e interleucina 2, provocando miocardiopatía dilatada y disfunción betaadrenérgica¹⁵.

El primer reporte de cardiotoxicidad se realizó en Nueva York en 1967¹⁸. En 1970 el estándar de oro para la detección de disfunción ventricular era la biopsia endomiocárdica, hoy en día se ha desechado esta posibilidad invasiva, sobre todo en niños, gracias a los avances tecnológicos en los métodos de detección de cardiotoxicidad¹⁰.

En 1980 la detección y manejo de la cardiotoxicidad fue guiada por los síntomas y con dificultad, ya que hay síntomas que son similares para la insuficiencia cardiaca y para el cáncer, como la disnea, la fatiga, el edema periférico, etc. En 1981 la detección de cardiotoxicidad fue reportada con la determinación de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) por ecocardiografía 2D. En el año 2000 se reportaron limitaciones en la FEVI, como un marcador imperfecto, porque es insensible a los cambios tempranos de la disfunción cardiaca, con conocidas limitaciones, donde el deterioro es en los estados tardíos de la enfermedad¹⁹,²⁰.

El ecocardiograma tridimensional (3D) ha presentado una alta correlación para la evaluación de la función cardiaca de la FEVI y los volúmenes sistólico y diastólico con los valores obtenidos por resonancia magnética (RM) (r: 0.96, r: 0.97 y r: 0.93, respectivamente). En cuanto a la FEVI, se considera anormal cuando está por debajo del 5% de la cifra normal del 53% o un 10% por debajo de la FEVI inicial en pacientes asintomáticos²¹,²².

Hay estudios actuales donde se ha estudiado adecuadamente la afección en el ventrículo izquierdo, sin embargo, pocos estudios muestran que las antraciclinas pueden también afectar la función ventricular derecha, un concepto que no ha sido adecuadamente explorado aún²³.

Hoy en día los avances en imagen cardiaca, especialmente en los no invasivos, son de gran utilidad, como la ecocardiografía strain (deformación miocárdica) y el strain-rate (velocidad de deformación). La medición de ambas para la función miocárdica regional y global derivadas del uso de strain 2D es el speckle tracking. Estas técnicas ecocardiográficas miden la deformación y desplazamiento existente en la contracción cardiaca, la cual tiene varios tipos o direcciones: longitudinal (base-ápex), circunferencial y radial. También hay que tomar en cuenta que las fibras miocárdicas también tienen mecanismos de torsión y rotación⁸,²⁴,²⁵, que se estudiarán con más detalles en los próximos años.

La imagen de strain (deformación miocárdica)/strain-rate (velocidad de acortamiento) es la medición de las velocidades del movimiento de la fibra miocárdica, en su desplazamiento en movimientos de traslación/rotación, medido en gradiente en direcciones radial/longitudinal y la cual puede ser medida en diferentes segmentos miocárdicos. Este es un método muy útil para reconocer la deficiencia en la deformación y acortamiento de la fibra miocárdica antes de su manifestación clínica como insuficiencia cardiaca²⁶.

El strain es el porcentaje de cambio de tamaño de la fibra corregida por el tamaño original que se manifiesta en la siguiente fórmula: Strain = (L1-L0/L0, donde L1 es igual a la longitud de la fibra en su máxima contracción y L0 es la longitud en reposo. El valor de strain se expresa en porcentaje de cambio de tamaño y puede ser positivo o negativo dependiendo de si el desplazamiento se acerca o se aleja del punto de referencia²⁶.

Por otro lado, el valor de strain-rate se obtiene del conocimiento de la longitud basal de una fibra (L0) y las velocidades iniciales y final (V0, V1) a los cuales se deforma la fibra. Se puede calcular el cambio en velocidad entre los dos puntos y corregirlo, por la longitud de la fibra con la siguiente fórmula: (V0-V1)/L0²⁶.

Para medir el strain y strain-rate cardiaco, que evalúa el desplazamiento de la fibra miocárdica con la técnica de speckle-tracking a lo largo del ciclo cardiaco puede ser por Doppler de tejidos o por rastreo de moteado con ecocardiograma 2D y así detectar diferentes segmentos miocárdicos (speckle tracking) con diferentes características de profundidad (frame-rate) (40-90 frames/s o ≥ 40% de la función cardiaca) en los diferentes segmentos estudiados, durante ese ciclo cardiaco, ya sea en sístole como en diástole y de manera simultánea se informará el strain global de los 18 segmentos cardiacos²².

La disminución del strain longitudinal y o radial en pacientes sometidos a quimioterapia son indicadores en forma temprana y de alta sensibilidad de toxicidad miocárdica por antraciclinas.

En cuanto a la función diastólica, se ha reportado que los parámetros ecocardiográficos (E/A transmitral, prolongación de los tiempos de relajación isovolumétrica) preceden a disminuciones significativas de la FEVI, lo que parece corresponder a un signo temprano de disfunción del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con quimioterapia²².

En forma general se consideran parámetros normales del strain global longitudinal (SGL) en niños de –19.4 (–20.4 a –18.9%) y en niñas de –20.5±2.2²²; entre –16 y –18% son intermedios y < 16% anormales¹⁹,²³ (Tabla 1). Es de importancia mencionar que se recomienda tener determinaciones ecocardiográficas basales (previos a la quimioterapia), tomados de referencias de valores Z para los niños en el strain del ventrículo izquierdo, que nos servirán para comparación con las medidas posteriores de control en forma personalizada, ya que no hay valores precisos normales universales para niños²⁰,²⁷. El seguimiento por ecocardiografía es variable según cada centro hospitalario, pero en consenso se recomienda un primer control al mes del inicio de la quimioterapia, tres, seis y doce meses para la valoración temprana; en casos especiales se puede adelantar la valoración⁸.

En un estudio realizado en 2012 se detectó que en pacientes con administración de antracíclicos el SGL se alteró en el primer control ecocardiográfico, en cambio la FEVI disminuyó en forma más tardía al control de los ocho meses²⁸,²⁹ (Fig. 1). También es muy importante determinar la disfunción diastólica, ya que es la primera manifestación de cardiotoxicidad por antraciclinas³⁰.

Figura 1 Donde se observa tres momentos de la evolución en el control strain de la fibra miocárdica en un paciente con administración de antraciclinas. A: medida basal (previo al tratamiento): FE 60% con SGL –21.0%. B: seis meses después: FE 50.3% con SGL –17.9%. C: doce meses después con FE 49% con SGL –16.6%. FE: fracción de eyección; SGL: strain global longitudinal. 

Para una valoración integral estos resultados se pueden complementar con biomarcadores cardiacos (se dice que las troponinas detectan la lesión y muerte de los cardiomiocitos y propéptido natriurético tipo B), los cuales se recomiendan tomar en una determinación basal y en forma posterior durante los controles, para realizar una comparación con los resultados anteriores, esto nos proporciona datos de inflamación que nos son de gran utilidad en la valoración del paciente, que junto a los resultados ecocardiográficos nos da una idea cercana del daño miocárdico.

También nos es útil el electrocardiograma para vigilar arritmias ocasionadas por la administración de antraciclinas como: QT largo, taquicardia ventricular, supraventricular y bloqueo auriculoventricular completo¹⁰,¹⁶.

En cuanto a los parámetros de strain, se sugirió que la reducción del SGL > 15% con el parámetro basal del 100%, tiene un importancia subclínica, así como disminución del 10% de la fracción de eyección basal¹⁰,²⁹ (Fig. 1).

El corazón tiene una reserva significativa y el daño que altera los parámetros a la función sistólica y diastólica se llega a manifestar hasta que la reserva cardiaca se ha perdido, así es que el daño cardiaco puede no llegar a presentarse hasta años o décadas después del tratamiento cardiotóxico y la disfunción ventricular tiene una media de supervivencia de 7.1 años⁴,²²,³¹.

Probablemente el seguimiento a largo plazo se deba hacer a los 2, 5 y 10 años posteriores a la quimioterapia³².

En cuanto al diagnóstico, la resonancia magnética nos es útil para valorar la función ventricular y se recomienda cuando hay pobre calidad de la imagen del ecocardiograma, o cuando se necesiten precisar algunos otros datos y/o bordes endocárdicos.

Para reducir la cardiotoxicidad que produce daño subclínico, tenemos tres opciones: a) disminuir la concentración de antracíclicos (no mayor a 300 mg/m² acumulado); b) desarrollar análogos menos cardiotóxicos (antraciclinas liposomales, daunorubicina), y c) administración de agentes cardioprotectores para prevenir la remodelación miocárdica y la progresión a la insuficiencia cardiaca como dexrazoxano (quelante de hierro y estimulante de radicales libres de oxígeno). Y para el tratamiento contamos con diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina como el enalapril, y betabloqueadores como carvedilol, estatinas, metoprolol e bisoprolol, vitaminas A, E, C, coenzima Q y carnitina¹⁶,²²,³³,³⁴. Estas opciones pueden recuperar más del 50% de la FEVI, con lo que sobreviven el 85% de los pacientes, aumentando la frecuencia cardiaca.

A últimas fechas se ha mencionado como profiláctico los anticuerpos contra el gen HER2/Neu (ErbB2), disminuyendo el riesgo de recurrencia y muerte en los pacientes gen HER2 positivos²².

La miocardiopatía inducida por antraciclinas se ha asociado a un pronóstico especialmente desfavorable, con una mortalidad a dos años de hasta el 60%.

La mortalidad por cardiotoxicidad hoy en día para algunas revisiones es del 10%, pero aumenta en forma notable con dosis acumuladas de antraciclinas²⁹,³⁴.

Conclusiones

Para disminuir la morbimortalidad de los pacientes con cáncer tratados con quimioterápicos es necesario detectar en forma temprana y subclínica la disfunción ventricular con ecocardiografía strain. Por lo tanto, a todo paciente que recibe quimioterápicos potenciales a cardiotoxicidad deberá de darse seguimiento clínico sistemático, con biomarcadores y ecocardiográfico, para dar diferentes opciones de tratamiento que recuperen más del 50% la función ventricular y de esa forma evitar la insuficiencia cardiaca.