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Introducción
La acromegalia es una enfermedad crónica multisistémica que resulta de la secreción excesiva de la hormona de crecimiento (GH) y del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1), y es causado principalmente por un adenoma hipofisiario productor de GH1,2.
Se caracteriza por el sobrecrecimiento de tejidos blandos, lo cual es responsable de las complicaciones cardiovasculares, respiratorias, metabólica, neoplásicas y óseas a las que se asocia3. El compromiso cardiovascular en la acromegalia fue descrito por primera vez al final del siglo XIX, y entre las principales complicaciones señaladas se encuentran: hipertensión arterial (HTA), miocardiopatía acromegálica, enfermedad valvular y arritmia cardiaca4-7.
En el presente artículo desarrollamos una revisión narrativa actualizada sobre la fisiopatología de los cambios cardiovasculares que ocurren en los pacientes con acromegalia, las manifestaciones clínicas, las herramientas diagnósticas, el efecto del tratamiento quirúrgico y médico de la acromegalia sobre las complicaciones cardiovasculares, así como su pronóstico.
Metodología
Realizamos una revisión narrativa mediante la búsqueda de artículos en las bases de datos PubMed/Medline, Scopus, Embase, Scielo y Google Scholar, publicados durante los últimos 20 años (2001-2021). Los términos MesH (Medical Subject Heading) usados fueron los siguientes: "acromegalia" y "corazón" o "enfermedad cardiaca". La investigación se limitó a artículos relacionados con seres humanos. Con respecto al tipo de artículos, se incluyeron: ensayos clínicos, estudios de cohortes prospectivos, estudios retrospectivos y transversales, revisiones sistemáticas y metaanálisis.
Epidemiología
La acromegalia es una enfermedad rara, con una prevalencia reportada de 2.8 a 13.7 casos por 100,000 personas y una tasa de incidencia anual de 0.2 a 1.1 casos por cada 100,000 personas8. En Corea, la incidencia anual es de 4.2 casos por millón de personas, y la prevalencia es 32 casos por cada millón de personas9. En Ecuador, la prevalencia es 18.7 casos por millón de habitantes y la incidencia es 1.3 casos por cada millón de habitantes, hallazgos menores a los reportados internacionalmente, debido al infradiagnóstico10.
El inicio insidioso y la progresión lenta de la enfermedad hacen que el diagnóstico sea tardío, entre 7-10 años después de su inicio7,11. Afecta a varones y mujeres en igual proporción, y la edad promedio al diagnóstico varía entre 40 y 50 años de edad12. La afección cardiovascular es una de las complicaciones más prevalentes de la acromegalia4, presente hasta en el 80% de los casos13,14, siendo la HTA el trastorno más frecuente, con una prevalencia del 18 al 60%, estando presente desde estadios tempranos de la enfermedad15,16.
Fisiopatología
Las acciones de la GH están mediadas por el IGF-1 y su unión a receptores de IGF-1. Desde inicios del siglo XX se describió el hallazgo histológico de fibras musculares cardiacas agrandadas y atróficas en pacientes con acromegalia17.
El eje GH-IGF-1 ejerce acciones importantes en el sistema cardiovascular (Fig. 1). En el corazón, regulando el crecimiento cardiaco y la contractilidad del miocardio. A nivel vascular, existen receptores funcionales para GH e IGF-1 que intervienen en la producción de óxido nítrico endotelial, permitiendo la regulación del tono vascular y la resistencia periférica18.
Figure 1 Efectos cardiovasculares del eje hormona de crecimiento (GH)-factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en pacientes con acromegalia. Na: sodio; K: potasio.
El efecto inotrópico positivo del IGF-1 obedecería a tres mecanismos diferentes: aumento de la concentración intracelular de calcio, incremento de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio y cambios en las isoformas de miosinas; en el miocardio humano, el principal mecanismo descrito es el aumento de calcio intracelular, producto de la activación de los canales de calcio tipo L y del intercambiador de Na+/H+. Por otro lado, la GH parece no tener influencia sobre los canales de calcio18-21.
El IGF-1 reduce la resistencia vascular por medio de la liberación de NO y el incremento de la actividad de la bomba Na+/K+ ATPasa. La GH produce el mismo efecto independientemente del IGF-1. Otra vía posible es el aumento de la producción de eicosanoides17,21.
Complicaciones cardiovasculares
Acromegalia y falla cardiaca
La miocardiopatía acromegálica se refiere a las alteraciones cardiacas resultado de múltiples alteraciones endocrinas relacionadas al aumento de la GH y varias posibles vías patogénicas. Dos tercios de los pacientes con acromegalia la desarrollará durante su vida22.
Se han descrito tres etapas en el desarrollo de la miocardiopatía acromegálica (Fig. 2)18,23,24. La miocardiopatía acromegálica se caracteriza por hipertrofia biventricular, que afecta principalmente al ventrículo izquierdo (VI) (80% de casos) y ocasiona una disfunción diastólica (58% de casos), que de no controlarse o tratarse la acromegalia, progresa hacia disfunción sistólica (< 3% de casos), y como consecuencia, cursa con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida6,18,25. Algunos autores han planteado una relación inversamente proporcional probable entre los niveles de IGF-1 y las etapas de la miocardiopatía acromegálica. En la etapa temprana, los valores de IGF-1 son normales o ligeramente elevados, para compensar el inotropismo positivo y la señalización proapoptósica; en la etapa intermedia, los niveles de IGF-1 están ligeramente reducidos debido a una generación hepática insuficiente de IGF-1; y en la etapa avanzada, hay reducción del nivel de IGF-1, debido a que existe resistencia a la GH, por lo cual existirá además un aumento notable de los niveles circulantes de GH18.
Figure 2 Etapas de la miocardiopatía acromegálica: compromiso cardiaco y relación con los niveles de factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1). FEVIr: fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida.
Existen tres mecanismos principales que explican la miocardiopatía acromegálica:
- Crecimiento de los cardiomiocitos: el aumento de GH e IGF-1 estimula la expresión de factores de transcripción que producen diferentes componentes de las células cardiacas (entre ellos, el colágeno), que causan hipertrofia biventricular y remodelado intersticial26.
- Aumento de la contractilidad miocárdica: la GH y el IGF-1 estimulan la transcripción de genes que producen miofilamentos, además el IGF-1 estimula la producción de calcio intracelular y aumenta la sensibilidad a este en el cardiomiocito27.
- Alteraciones vasculares: el aumento de GH e IGF-1 conllevan resistencia a la insulina e hiperinsulinemia causando daño endotelial y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)27.
Acromegalia e hipertensión arterial
La HTA es la complicación cardiovascular más frecuente en los pacientes con acromegalia (18-60%) y constituye un factor que aumenta la mortalidad, en especial si hay otras afecciones cardiovasculares22. Entre los mecanismos descritos que contribuyen al desarrollo de HTA en acromegalia están: el aumento de la GH e IGF-1 ocasiona un aumento en la retención de sodio y agua en el túbulo contornead distal, ocasionando una expansión del volumen plasmático; el estímulo del SRAA por la GH ocasiona activación adrenérgica, secreción de aldosterona y aumento de la resistencia vascular periférica; la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia conllevan daño endotelial, diabetes y aumento de la actividad del SRAA; y finalmente la activación directa del sistema adrenérgico por la GH y el IGF-118,19,28 (Fig. 3).
Enfermedad coronaria e infarto de miocardio en acromegalia
En los pacientes con acromegalia se han descrito condiciones que evidencian disfunción endotelial a causa del exceso de GH e IGF-1, principalmente, la dilatación mediada por flujo disminuida en la arteria braquial y el aumento del grosor íntimo medial (GIM) carotídeo6,23,29. Otras manifestaciones incluyen la remodelación hipertrófica de los vasos sanguíneos subcutáneos, aumento de la rigidez aórtica y menor distensibilidad aórtica23.
Entre los cambios fisiopatológicos reportados en la acromegalia asociados a la disfunción endotelial se describe disminución del NO y un aumento de la endotelina. Sin embargo, a pesar de la disfunción endotelial manifiesta, esta por sí misma no determina el desarrollo de aterosclerosis, y en consecuencia el desarrollo de síndrome coronario agudo o crónico23,29. En concordancia con lo descrito, un estudio multicéntrico alemán en 479 pacientes observados por un promedio de 11.6 años reportó una tasa de incidencia estandarizada de infarto de miocardio en la acromegalia similar a la población general30. Por tanto, el desarrollo de enfermedad coronaria asociado a la acromegalia como un factor de riesgo por sí misma aún es controvertido23,29.
Arritmias y enfermedad valvular en acromegalia
Debido a que gran parte del efecto inotrópico de la GH y el IGF-1 se debe a alteraciones en los canales de calcio, esto da lugar a un escenario proarritmogénico. Algunos marcadores de riesgo de arritmia descritos son el intervalo QT prolongado o la alta frecuencia de potenciales tardíos5.
Entre los tres mecanismos conocidos en la patogénesis de las arritmias: actividad desencadenada, alteraciones del automatismo y reentrada; se plantea que la GH y el IGF-1 participan solo por medio de los dos primeros31,32.
En relación con arritmias fatales, solo existen reportes de casos de pacientes acromegálicos que presentaron síncope o muerte súbita31.
Estudios observacionales muestran que el 40% de los pacientes acromegálicos tienen arritmias, siendo las más comunes bigeminismo ventricular, despolarización prematura ventricular y taquicardia ventricular. La frecuencia de contracciones prematuras se incrementa con la duración de la enfermedad, mientras que la severidad se correlaciona con la masa del VI31,33.
Se ha descrito la presencia de valvulopatías, principalmente del tipo insuficiencia, en pacientes con acromegalia activa5. Colao et al. realizaron un estudio de casos y controles en 128 pacientes (42 con acromegalia activa, 22 con acromegalia curada y 64 controles), reportando insuficiencia aórtica en el 31, 18 y 7% de los pacientes con acromegalia activa, curados y controles, respectivamente; así mismo, reportaron insuficiencia mitral en el 26, 27 y 6.3% de los pacientes con acromegalia activa, curados y controles, respectivamente34. El único factor para desarrollar enfermedad valvular era la duración de acromegalia, con un aumento del 19% de riesgo por año de tener enfermedad valvular; mientras que los niveles de GH e IGF-1 no guardaban relación21.
Diagnóstico
Manifestaciones clínicas
En la miocardiopatía acromegálica la clínica varía desde un estadio inicial asintomático a disnea al esfuerzo y finalmente al reposo, cuando está asociada a una disminución de la FEVI. El nivel de compromiso cardiovascular está directamente asociado a la edad y al tiempo de enfermedad1,2. La relación que existe entre acromegalia e HTA, enfermedad coronaria y arritmias (ectopia ventricular, fibrilación auricular paroxística, taquicardia paroxística supraventricular, disfunción del nodo sinusal o taquicardia ventricular) explicaría las palpitaciones, bradicardia o incluso síncope y muerte súbita postinfarto4. No olvidemos la probable disfunción autonómica presente en la enfermedad. Se ha visto que la menor capacidad de recuperación de la frecuencia cardiaca basal tras el ejercicio pico o su variabilidad no dependería solo de la miocardiopatía35. Esta respuesta autonómica sería útil como marcador pronóstico y respuesta terapéutica al tratamiento con análogos de somatostatina36.
Exámenes bioquímicos
Entre los marcadores inflamatorios asociados con aterosclerosis, y estudiados en pacientes con acromegalia de larga data, se encuentran la procalcitonina (PCT) y la proteína C reactiva (PCR), cuya elevación ha quedado establecida. Oskan et al. evaluaron los cambios en la PCT con respecto a la actividad de la acromegalia, destacando un incremento temprano en la PCT, útil para evaluar ateroesclerosis prematura37. La PCR está relacionada con la enfermedad cardiovascular y es estimulada por la interleucina 6. Otros marcadores son el péptido natriurético cerebral (BNP), y la fracción N terminal del precursor de su prohormona (NT-proBNP), que poseen valor diagnóstico en insuficiencia cardiaca, siendo producidos por los cardiomiocitos, por aumento del estrés parietal o sobrecarga de volumen1. Topaloglu et al. encontraron valores elevados en sangre de otras proteínas ligadas a ateroesclerosis, como la molécula de adhesión intercelular, la molécula de adhesión vascular y e-selectina38; mientras que Aulinas et al. encontraron correlación entre los valores de cistatina C con el índice de tejido adiposo epicárdico calculado por tomografía cardiaca, y la calculadora de riesgo cardiovascular de Framingham39.
Electrocardiograma
En pacientes con acromegalia se han observado trastornos de conducción, desde bloqueos fasciculares, principalmente anterior izquierdo, pasando por bloqueos de rama, auriculoventriculares o, incluso, disfunción sinusal, observándose reversibilidad parcial tras el tratamiento36. La fragmentación del QRS es otro parámetro visto asociado a disfunción ventricular izquierda en estos pacientes40. Las taquiarritmias ventriculares malignas pueden guardar relación en algunos escenarios con síncope recurrente y muerte súbita en pacientes con acromegalia41.
Exámenes de imágenes
ECOCARDIOGRAMA
Se han reportado algunos hallazgos característicos en los pacientes con acromegalia. Popielarz et al. evaluaron las características ecocardiográficas en 140 pacientes con acromegalia, comparándolos con 52 pacientes sanos, y encontraron un incremento del volumen de la aurícula izquierda, del grosor del septum interventricular, del grosor de la pared posterior del VI, de la masa ventricular izquierda (MVI) y la presión sistólica del ventrículo derecho (VD) (≥ 35 mmHg), además de disfunción diastólica (evaluada con E’ septal, E/e’ y E/A) y una disminución ligera del strain longitudinal global (SLG < -20%) en los pacientes VS. el grupo control, con una diferencia estadísticamente significativa; se describe también que el 98.6% tuvo FEVI normal (> 55%). Por otro lado, no hubo diferencia significativa entre ambos grupos al evaluar tamaño del VI y VD, grosor de la pared libre del VD y diámetro de la aorta ascendente42. Natchev et al. reportaron de igual manera la presencia de disfunción diastólica (evaluada por un tiempo de desaceleración > 240 ms y tiempo de relajación isovolumétrica > 100 ms) en 146 pacientes con acromegalia, y que esta alteración era dependiente de la edad y duración de la enfermedad43. A diferencia de lo encontrado por Popielarz et al. respecto a la disminución del SLG, el estudio MAGYAR-Path evaluó anormalidades en la deformación miocárdica (strain) usando ecocardiograma speckle tracking 3D (combina strain longitudinal, circunferencial y radial), y evidenció que solo el strain radial del VI global y segmentario medio tenían diferencias significativas en los pacientes con acromegalia en comparación con los controles, al encontrarse mediciones superiores (33.2 ± 13.4% frente a 25.2 ± 10.8%, p = 0.01 y 36.0 ± 12.1% frente a 28.2 ± 10.0%, p = 0.009, respectivamente)44.
RESONANCIA MAGNÉTICA CARDIACA
Es el método más preciso y completo para evaluar los cambios en la estructura y función cardiaca en pacientes con acromegalia, por lo cual constituye el estándar de oro para la evaluación de la masa miocárdica, el volumen de las cámaras cardiacas y medir la función sistólica, además del grosor de las paredes ventriculares, mediante delineación precisa de los bordes, sin la necesidad de presunciones geométricas45. Por todo ello, detecta procesos específicos o de exclusión en pacientes con acromegalia46. En un estudio realizado por Guo X et al. en 61 pacientes con acromegalia, encontraron que la MVI, el grosor del septum interventricular izquierdo, la pared libre del VI y la fracción de eyección del VD se correlacionaban con el índice de masa corporal; la HTA se asociaba significativamente con diferentes tipos de anomalías cardiacas; y el grosor del septum interventricular también se correlacionaba con la edad y la duración de la enfermedad46.
OTROS MÉTODOS DE IMAGEN
Existen métodos alternativos para evaluar el daño arterial, que proporcionan información adicional, como la velocidad de la onda de pulso47, el índice de aumentación, el cual es usado como un marcador de rigidez arterial; el grosor de la grasa epicárdica, el grosor íntima-media de la arteria carotídea, la rigidez aórtica, la angiografía por tomografía computarizada, el cateterismo coronario y la tomografía por emisión de positrones (PET) con flúor 18-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG)4,38.
INTEGRACIÓN DE LAS HERRAMIENTAS DISPONIBLES
Pese a los intentos de establecer un protocolo diagnóstico-terapéutico de las complicaciones cardiovasculares en la acromegalia, la evidencia no es concluyente. Instrumentos como el SAGIT (Signs and symptoms, Associated comorbidities, GH levels, IGF-1 levels, and Tumor profile) o el ACRODAT (Acromegaly Disease Activity Tool) evalúan la actividad de la enfermedad, mediante la detección de comorbilidades; sin embargo, no describen la forma de diagnosticarlas48,49. Los autores proponemos la siguiente ruta diagnóstica (Fig. 4).
Efectos del tratamiento de la acromegalia en la miocardiopatía
La normalización de los valores de GH y de IGF-1 mediante el tratamiento médico y/o quirúrgico se asocia a cambios estructurales y funcionales positivos en el sistema cardiovascular de los pacientes con acromegalia, entre estos beneficios se incluyen la reducción de MVI, con la consecuente mejora de la función diastólica y del FEVI, y la reducción del GIM arterial, que mejora la función vascular50.
- Tratamiento quirúrgico: la cirugía transesfenoidal, además de lograr la rápida normalización de los parámetros bioquímicos, mejora el índice de masa del VI, la función diastólica y la fracción de eyección51.
- Análogos de la somatostatina: tanto la octreótida de acción corta y prolongada como la lanreótida de depósito mejoran los signos de la miocardiopatía50. Los efectos beneficiosos en la frecuencia cardiaca y el índice de masa del VI son los parámetros más significativos. Sobre la presión arterial (PA), el diámetro del VI y la FEVI, los resultados no son concluyentes50.
- Antagonistas de receptores de GH: se usan en pacientes con acromegalia resistente o intolerante a los análogos de somatostatina52. El tratamiento con pegvisomant (PEG) mejora el índice de masa del VI, así como la función sistólica y diastólica, y la PA12. En el Estudio Observacional Alemán sobre Pegvisomant (GPOS), 12 meses de tratamiento disminuyeron la puntuación de riesgo de Framingham52,53. En Italia, un estudio realizó un registro electrocardiográfico a 13 pacientes que recibieron PEG, al inicio del estudio y luego de 6 y 18 meses, concluyendo que a largo plazo reduce la frecuencia cardiaca y mejora las anomalías del ritmo54,55.
- Otros tratamientos: el impacto del uso de los agonistas dopaminérgicos y la radioterapia en la miocardiopatía acromegálica no ha sido estudiado49. Se debe tener en cuenta que el tratamiento no solo debe estar enfocado a normalizar los valores de GH y de IGF-1, ya que las complicaciones cardiovasculares pueden persistir a pesar de haber logrado un control bioquímico adecuado48.
Pronóstico
Las complicaciones cardiovasculares son causa importante de morbimortalidad en la acromegalia. Hace más de 10 años, la enfermedad cardiovascular era la principal causa de muerte (60%), seguida de enfermedad respiratoria (25%), siendo la malignidad responsable del 15%3. Estudios recientes han mostrado cambios en la tasa de mortalidad, posicionando a las neoplasias como la principal causa de muerte56. El tratamiento oportuno, con la normalización de los parámetros bioquímicos, se asocia a mejoría de las anomalías cardiacas estructurales y funcionales. Sin embargo, los efectos cardiacos a largo plazo del tratamiento de la acromegalia han sido poco estudiados en pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca con FEVI reducida. En pacientes con acromegalia e insuficiencia cardiaca, el tratamiento eficaz de la patología mejora la salud cardiovascular a corto plazo, sin embargo, su impacto en la supervivencia a largo plazo es cuestionable57.
Conclusiones
El compromiso cardiovascular constituye la complicación más prevalente de la acromegalia, se asocia a cambios estructurales y funcionales, los cuales son evidentes a mayor tiempo de enfermedad. Las manifestaciones cardiovasculares abarcan desde una enfermedad asintomática hasta signos de disfunción cardiaca. Los marcadores bioquímicos e imagenológicos constituyen herramientas diagnósticas que permiten evaluar el grado de afección cardiovascular, y de esta manera brindar un tratamiento individualizado. La normalización de los valores de GH e IGF-1 mejora los parámetros cardiovasculares, y por tanto el pronóstico.
