Introducción

El diagnóstico de recurrencia en tumores musculoesqueléticos puede constituir un problema ante la carencia de marcadores específicos. En la mayoría de los casos, la tomografía simple y de contraste de una o dos regiones es la primera aproximación diagnóstica, aunque destaca la alta tasa de falsos negativos en el escenario de recurrencias locorregionales^1,2.

El talio-201 (201Tl) es un radioisótopo que, a diferencia del tecnecio-99m (99mTc), se produce en el ciclotrón y tiene una vida media física mayor de 73.5 horas. Se desintegra a mercurio-201 por captura electrónica, con la emisión de rayos gamma de 137 keV y 167 keV (solo 10% de abundancia), y el resto de 69-83 keV (rayos-X mercuriales)^3,4.

Por décadas, el cloruro de 201Tl ha sido un agente ampliamente utilizado por la medicina nuclear para la caracterización de tumores, así como en la evaluación de su respuesta y recurrencia. Sin embargo, debido al advenimiento de la tomografía por emisión de positrones (PET/CT), ha caído en desuso en muchos centros de medicina nuclear^5,6,7.

Por otra parte, la disponibilidad y el costo de los estudios de PET/CT han limitado al médico tratante a la realización de estudios anatómicos, con la pérdida de la información funcional que proporciona la imagen gammagráfica e híbrida de la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT/CT) con 201Tl.

La gammagrafía es una técnica de imagen empleada por medicina nuclear que consiste en la administración de un radionúclido que se acumula en el órgano o tejido que se estudia, seguida por el registro de la distribución de la radiactividad mediante una cámara gamma. Cuando se realiza una exploración de cuerpo completo, dicho concepto puede ser sinonimia de rastreo planar de cuerpo completo en las proyecciones especificadas. La SPECT es una modalidad de imagen, que algunas cámaras gamma poseen, en la que se permite visualizar el órgano o área de interés, obteniéndose imágenes tridimensionales mediante la emisión de los rayos gamma del radionúclido administrado. Cuando las cámaras gamma incluyen el equipo tomográfico se las llama equipos híbridos, es decir, SPECT/CT. Los hallazgos gammagráficos son correlacionados anatómicamente^7,8,9.

Las propiedades farmacocinéticas del 201Tl lo hacen muy similar al potasio, permitiendo que el método de localización en los tumores se deba principalmente al flujo sanguíneo y a la presencia de la bomba Na+/K+ATPasa. Sin embargo, otras teorías indican que son diversos factores los que están implicados en la captación y la retención de este agente, como la viabilidad tumoral, el intercambio de los canales de calcio, la permeabilidad de la membrana celular e, incluso, el tipo tumoral. Después de su administración intravenosa, el 201Tl es liberado al tumor por el flujo sanguíneo y es rápidamente captado por las células viables durante la elevada extracción del primer paso. Lo anterior se debe a que la captación es mediada principalmente por la bomba Na+/K+ATPasa que se encuentra como sustrato de las células tumorales (mecanismo de captación en tumores sólidos)^6,7,8.

La captación del 201Tl no es exclusiva de las lesiones malignas; también las lesiones inflamatorias óseas y de tejidos blandos pueden captar este radioisótopo, así como algunos tumores benignos, como la displasia fibrosa y en la enfermedad de Paget^9,10. Por tal motivo, resulta indispensable realizar la correcta diferenciación y la correlación con un método anatómico, como la tomografía integrada en un equipo híbrido, con la finalidad de disminuir los falsos positivos y mejorar la especificidad de alguna captación anormal en un contexto oncológico de enfermedad metastásica.

El objetivo del presente trabajo fue investigar la utilidad de la gammagrafía y de la SPECT/CT con 201Tl en la valoración de tumores musculoesqueléticos malignos con sospecha clínica de recurrencia o enfermedad metastásica.

Métodos

Se realizó un estudio retrospectivo en el que se estudiaron 42 pacientes con diferentes tipos de tumores musculoesqueléticos malignos, como osteosarcoma, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, retinoblastoma, sarcoma sinovial y tumor de Wilms, durante el periodo de enero de 2015 a octubre de 2016, en el Hospital Infantil de México Federico Gómez (HIMFG). De los 42 pacientes, 26 fueron de sexo masculino, con un rango de edad de 2-16 años y una media de 7.8 años (48%). Los diagnósticos iniciales de malignidad se confirmaron por patología en todos los pacientes (Tabla 1).

Se realizaron 42 estudios gammagráficos y 30 SPECT/CT para la valoración de recurrencia ante la sospecha clínica y los resultados inconclusos de la TC y la telerradiografía de tórax, al menos 8 semanas (mediana: 25.3 semanas; intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 8.2-44.6 semanas) después de la última terapia empleada (Tabla 2). Los resultados de los estudios con 201Tl fueron comparados con el seguimiento clínico en 28 pacientes y con los hallazgos histopatológicos en 14 pacientes, al menos 4 semanas después de los estudios con 201Tl.

Según los hallazgos histopatológicos y cuando el seguimiento clínico confirmó la recurrencia, se consideraron verdaderos positivos. Los pacientes que presentaron estudios negativos con 201Tl, sin evidencia clínica de recurrencia y con hallazgos por patología negativos, fueron considerados como verdaderos negativos.

Se obtuvo el consentimiento informado por parte de los padres de todos los pacientes después de haberles explicado detalladamente el procedimiento.

Se adquirieron rastreos planares de cuerpo completo en proyección anterior y posterior 10-15 minutos después de la administración intravenosa promedio de 74 MBq (2 mCi) de cloruro de 201Tl. La dosis se calculó de acuerdo con el peso del paciente: dosis de 0.03-0.05 mCi/kg (1.11-1.85 MBq/kg), dosis mínima de 0.5 mCi (18.5 mBq) y dosis máxima de 2 mCi (74 MBq).

El rastreo se realizó con el sistema Symbia by SIEMENS® equipado con colimadores de baja energía y alta resolución, con una matriz de 128 × 128 a una velocidad de 8 cm/min. Los parámetros de TC de dosis baja incluyeron 130 kVp y 100 mA; las imágenes se reconstruyeron con un espesor de sección de 5 mm en una matriz de 256 × 256. Para esta actividad en MBq, la dosis de radiación absorbida por el órgano diana (miocardio) es de aproximadamente 15 mGy, y las dosis de radiación típicas absorbidas por los órganos críticos (riñones y colon descendente) son 35 y 23 mGy, respectivamente.

La SPECT/CT de las áreas de interés fue adquirida después de la realización del rastreo planar con el mismo equipo. Los parámetros de adquisición de la SPECT comprendieron conteos de ventana energética del 15% a 140 keV, adquiridos en una matriz de 128 × 128, dando lugar a un tamaño de píxel de 4.6 × 4.6 mm. Se adquirieron 64 fotogramas (30 segundos por fotograma) en una órbita de 360°. Los cabezales de las cámaras se configuraron con colimadores de baja energía y alta resolución. La reconstrucción se realizó de forma iterativa utilizando la maximización de las expectativas de subconjuntos ordenados en tres dimensiones con cuatro iteraciones y ocho subconjuntos. Las imágenes se suavizaron con un filtro espacial gaussiano tridimensional de 10 mm de ancho completo a la mitad del máximo (FWHM).

Las imágenes fueron evaluadas por dos médicos nucleares, quienes definieron como estudio anormal aquellos rastreos con incremento de la captación, focal o difusa, en comparación con los órganos de la biodistribución normal del radioisótopo, y como estudio negativo aquel sin captación anormal (Fig. 1).

Figura 1 Rastreo planar de cuerpo completo en proyección anterior (A) y posterior (B) con 201Tl, donde se observan la biodistribución y las vías de eliminación normales. 

Se valoraron como positivos para recurrencia aquellos estudios con anormalidades morfológicas asociadas con la captación de 201Tl. Se calcularon el valor predictivo positivo (VPP) y el IC del gammagrama y la SPECT/CT, y se compararon con el resultado del análisis histopatológico y el seguimiento clínico y radiológico para la confirmación de la recurrencia. Se realizó también el cálculo de los falsos negativos.

Resultados

De los 42 pacientes, 18 fueron diagnosticados con osteosarcoma, 12 con sarcoma de Ewing, siete con rabdomiosarcoma, dos con retinoblastoma, dos con sarcoma sinovial y uno con tumor de Wilms.

El rastreo planar con cloruro de 201Tl fue anormal en 30 (71.4 %) de los 42 pacientes, al menos 8 semanas (mediana: 25.3 semanas; IC 95%: 8.2-44.6 semanas) tras recibir la terapia empleada (Tabla 2). La indicación para valorar la viabilidad tumoral (recurrencia) locorregional y a distancia se complementó con la técnica SPECT/CT del área de interés con rastreo positivo (Figs. 2 y 3). Con SPECT/CT se encontraron tres sitios de metástasis insospechadas en tres pacientes: uno en la mama (Fig. 4), uno en el hueso contralateral y uno en el hueso homolateral, no visualizados por otros métodos de imagen (telerradiografía de tórax y TC). Estos sitios fueron corroborados por el departamento de patología del HIMFG, lo que supuso un cambio en el manejo en estos pacientes.

Figura 2 A: rastreo planar de cuerpo completo en proyección anterior y posterior con 201Tl, donde se observa la biodistribución normal, además del aumento focal anormal de la captación en la cara interna de muslo izquierdo (flecha). Se complementó con SPECT/CT en proyección coronal (B) y axial (C), donde se observa una lesión hipodensa en el músculo asociada con la captación del radionúclido en un paciente con diagnóstico de rabdomiosarcoma después de cuatro ciclos de quimioterapia. El estudio fue compatible con viabilidad tumoral a este nivel. 

Figura 3 A: rastreo planar de cuerpo completo en proyección anterior y posterior con 201Tl, donde se observa la biodistribución normal, además del aumento focal anormal de la captación en el tercio distal del muslo izquierdo y una zona focal hacia la línea media paraesternal derecha (flecha). Se complementó con SPECT/CT de miembros pélvicos, observando tumoración ósea en tercio distal del fémur izquierdo, la cual erosiona la cortical en el estudio no fusionado (B). Se asoció con una importante captación del radionúclido (C, D, E) al fusionar con la SPECT; la lesión pulmonar fue confirmada por SPECT/CT. 

Figura 4 A: rastreo planar de cuerpo completo en proyección anterior y posterior con 201Tl, donde se observa la biodistribución normal, además del aumento focal anormal de la captación en topografía lateral derecha torácica (flecha). Se complementó con SPECT/CT, observando en la imagen axial (B) una tumoración hiperdensa, redondeada, hacia el cuadrante superior externo de la mama derecha, de aproximadamente 12 mm de diámetro, asociada con la captación del radionúclido, la cual se corrobora con los cortes coronal (C) y sagital (D). El estudio fue compatible con recurrencia en la mama derecha. 

Con el rastreo planar de cuerpo completo se detectaron 33 sitios (en 30 pacientes), y con otros métodos de imagen (telerradiografía de tórax y TC) se detectaron 30 sitios (en 21 pacientes). La SPECT/CT realizada en los 30 pacientes con hallazgos positivos en el rastreo planar detectó 45 sitios (Tabla 3), incluyendo lesiones de pequeño tamaño pulmonares y axilares (en aquellos pacientes con lesiones pulmonares > 11 mm que ameritaron SPECT/CT por captación anormal en la topografía pulmonar evaluada en la gammagrafía y dos adenopatías axilares de 10 mm).

Tres de los 30 pacientes con hallazgos positivos en el rastreo planar fueron determinados como falsos positivos al complementar con SPECT/CT, por contaminación superficial del paciente. De los 27 pacientes con hallazgos positivos, 14 fueron confirmados por patología y 13 por el seguimiento. No se encontraron falsos positivos con SPECT/CT.

La recurrencia fue confirmada por histopatología en 14 casos con el seguimiento clínico y radiológico a mediano y largo plazo de 13 pacientes, con una media de tiempo de seguimiento de 8.3 ± 5.9 meses.

Seis pacientes (14.2%) de los 12 con rastreo negativo (28.6%) fueron determinados como falsos negativos debido a la incapacidad de detección hepática en el rastreo planar por el tamaño tumoral (< 10 mm). Estos hallazgos fueron confirmados con una resonancia magnética (RM) de hígado. En los seis pacientes restantes no se documentó recurrencia en el tiempo de seguimiento (8.3 ± 5.9 meses; IC 95%: 3.2-15.6 meses).

Catorce pacientes fueron candidatos a tratamiento quirúrgico y quimioterapia; siete solo recibieron tratamiento quirúrgico; siete, quimioterapia; dos fueron enviados a cuidados paliativos.

El VPP del estudio gammagráfico fue del 82% (Tabla 4), mientras que el del estudio SPECT/CT fue del 100% (Tabla 5), aunque no se tomó biopsia en todos los pacientes debido a que algunas recurrencias fueron pulmonares. De esta manera, se destaca la técnica híbrida ante hallazgos anormales.

Durante el seguimiento, en algunos pacientes se consideró el cambio del manejo terapéutico. Por tal motivo, el seguimiento fue una parte del estándar en aquellos pacientes en quienes no fue posible realizar una biopsia. En los pacientes restantes se realizaron biopsias, que resultaron positivas en aquellos con hallazgos positivos en la SPECT/CT.

Discusión

El presente estudio provee la mayor significación clínica en la evaluación de la extensión de tumores malignos musculoesqueléticos, con un VPP para la gammagrafía del 82% y para la SPECT/CT del 100%. Debido a la secuencia de los estudios, se mostró un impacto en el cambio del manejo oncológico en cinco pacientes (11.9%).

La adquisición de imágenes tempranas (10-20 minutos posinyección) refleja la perfusión y la viabilidad tumoral, mientras que las imágenes tardías reflejan primordialmente la cinética de captación celular. Sin embargo, la validación de las imágenes tardías en tumores, debido a la cinética implicada en el lavado, requiere de estudios que reflejen su utilidad y reproducibilidad.

Los resultados observados discrepan con respecto a reportes publicados en la literatura internacional. En una evaluación de 37 pacientes con sarcomas de tejidos blandos, Değirmenci, et al. ¹¹ encontraron una sensibilidad y una especificidad del 68 y el 87%, respectivamente, en la detección de recurrencia.

Caluser, et al. ¹², en un estudio similar, demostraron que existe capación de 201Tl persistente en rastreos tardíos, destacando un VPP del 100%, con un valor predictivo negativo del 37%.

Los tumores óseos y algunos sarcomas se caracterizan por tener un curso agresivo y ser altamente vascularizados, lo que permite al 201Tl tener una buena sensibilidad en la detección de lesiones mayores de 11 mm, y por las características de captación en el tejido maligno de este radionúclido, tener una especificidad cercana al 100%. Esto permite un manejo oncológico óptimo si se realiza de manera temprana^13,14.

El impacto de la imagen con 201Tl en este tipo de neoplasias está relacionado con la capacidad de detección de tumoraciones no completamente esclarecidas por métodos de imagen anatómicos.

La gammagrafía de cuerpo completo con 201Tl brinda información acerca de enfermedad metastásica insospechada. Sin embargo, el sitio de metástasis más frecuente en estas situaciones es el pulmón y, a menos que los depósitos secundarios tengan unas dimensiones mayores de 11 mm, es improbable que sean detectados únicamente por la gammagrafía de cuerpo completo. La técnica de imagen híbrida en tórax no debe realizarse de manera sistemática en pacientes que no presenten hallazgos anormales visualizados en el rastreo de cuerpo completo; en estos casos, la imagen anatómica es el estudio de elección¹⁵. Por tal motivo, resulta importante destacar que, con esta metodología y según los resultados observados, solo se complementaron los hallazgos gammagráficos anormales con la técnica híbrida (SPECT/CT) con la finalidad de disminuir la radiación adicional de la TC. Debido al pequeño tamaño de las lesiones (< 11 mm), estas no fueron detectadas por el método gammagráfico sin el complemento con SPECT/CT. Con el presente estudio se documentó una tasa del 7% de falsos negativos debido a la contaminación superficial, así como 15 lesiones adicionales no visualizadas en el estudio gammagráfico. Dado lo anterior, se considera que, independientemente de los hallazgos gammagráficos, si en la secuencia de estudios se solicita con antelación el estudio con 201Tl y la sospecha es alta, se puede aprovechar la ventaja de los equipos híbridos para llevar a cabo una evaluación integral exhaustiva y evitar la realización de estudios tomográficos por separado, disminuyendo la radiación al paciente pediátrico y el tiempo de estadificación.

Sugawara, et al. ¹⁶ investigaron la tasa de eliminación («lavado») de la captación de 201Tl en lesiones malignas, y encontraron una retención en tumoraciones malignas marcadamente mayor con respecto a la de lesiones benignas, con un alto valor predictivo negativo (> 90%). Sin embargo, aunque la sensibilidad es alta en tumores muy vascularizados, la capacidad de detección de lesiones tumorales in vivo se encuentra estrechamente relacionada con el tamaño de la lesión, y está limitada para lesiones mayores de 11 mm en el caso de la gammagrafía y mayores de 8 mm en el caso de la SPECT/CT) ^17,18.

La mayoría de este tipo de tumores presenta recurrencia en el sitio primario; por tal motivo, se sugiere el empleo de esta técnica antes y después de los diferentes esquemas de tratamiento. Incluso se ha reportado que la imagen con 201Tl es más precisa que otras modalidades de imagen, como la RM, para diferenciar la recurrencia con cambios posterapéuticos en sarcomas musculoesqueléticos, y llega a presentar una sensibilidad del 100% y una especificidad del 87.5%¹⁹.

La capacidad de detección de lesiones malignas está estrechamente relacionada con tres factores: la biodistribución normal del 201Tl, la vascularidad tumoral y la vía de eliminación del radionúclido. Estos elementos deben tenerse en cuenta al interpretar los estudios gammagráficos. Debido a que la gammagrafía tiene poca definición anotómica por ser un estudio mayormente funcional, puede dificultar la localización exacta del sitio afectado, y los equipos híbridos con SPECT/CT pueden resolver este problema^19,20,21.

Basados en los resultados obtenidos, se sugiere que a todos los pacientes que se sometan a gammagrafía con 201Tl se les realice de manera sistemática SPECT/CT de tórax si la sospecha de enfermedad metastásica o de recurrencia es alta, a pesar de un rastreo negativo. Esto puede mejorar la caracterización y la extensión de la enfermedad en un mismo día de estudio, disminuyendo el estrés del paciente.

Una de las mayores limitaciones de este trabajo es la dosimetría utilizada, ya que, en población pediátrica, este tema debe ser tomado con particular importancia. Como se mencionó anteriormente, para la actividad empleada por paciente en MBq, la dosis de radiación absorbida por el órgano diana (miocardio) es de aproximadamente 15 mGy, y las dosis de radiación típicas absorbidas por los órganos críticos (riñones y colon descendente) son de 35 y 23 mGy, respectivamente. Además, la naturaleza retrospectiva del trabajo impide proporcionar un correcto seguimiento a largo plazo.

Por tal motivo, muchos investigadores sugieren el uso de otros radiotrazadores, como el 99mTc-MIBI (99 mTc-2-metoxiisobutilisonitrilo), en este tipo de neoplasias, debido a la menor dosis absorbida y al similar mecanismo de incorporación a la célula tumoral, con la diferencia de que este último tiene una marcada predilección mitocondrial. Uno de los mecanismos más importantes de resistencia a la quimioterapia es la sobreexpresión del gen MDR1 (multidrug resistance 1), que codifica a la glucoproteína P (gp-P). La expresión del MDR1 no es rara en los tumores musculoesqueléticos, por lo que resulta particularmente importante mencionar que la presencia de gp-P en este tipo de tumores tiene implicación en la retención del 99mTc-MIBI, aunque no así para el 201Tl. Muchos autores han investigado la resistencia a múltiples fármacos al correlacionar los hallazgos gammagráficos con 99mTc-MIBI con la presencia de gp-P, y han demostrado que la ausencia de captación de 99mTc-MIBI es un indicador de la presencia de gp-P. Esto condiciona un eflujo del 99mTc-MIBI de la célula tumoral, es decir, un lavado rápido del radiofármaco, lo que puede propiciar una alta tasa de falsos negativos^22,23,24.

En una muestra de 30 pacientes con tumores musculoesqueléticos, Taki, et al. ²⁵ demostraron que los tumores con ausencia de captación de 99mTcMIBI y sin relación con una alta expresión de gp-P también estaban asociados con la ausencia de captación de 201Tl, que no es un sustrato para la gp-P pero que es un buen marcador de perfusión y viabilidad celular. Por lo tanto, la gammagrafía con 201Tl se recomienda cuando el 99mTcMIBI muestra una ausencia de captación, para verificar si esta ausencia de captación se debe al mal flujo sanguíneo o a la presencia de gp-P, lo que conllevaría una mala respuesta terapéutica y un mal pronóstico²⁵.

Con los avances tecnológicos, la utilización de la PET/CT, y más recientemente de la PET/RM, ha reemplazado el uso de la gammagrafía con 201Tl. Sin embargo, aún existen muchos centros hospitalarios que carecen de dicha tecnología. Por tal motivo, el uso del estudio gammagráfico combinado con la técnica SPECT/CT puede considerarse adecuado para identificar los sitios de viabilidad tumoral con un alto grado de certeza diagnóstica.