Introducción

La hipercalciuria es un hallazgo frecuente en los niños y adolescentes que acuden a un servicio de nefrología, debida a hematuria de causa no glomerular o a litiasis renal^1,2. Sin embargo, podría tener otras causas, como la absorción intestinal aumentada del calcio dietético en respuesta a la actividad de la vitamina D o la paratohormona, el hiperparatiroidismo primario y la falla tubular renal^3,4. La hipercalciuria idiopática ha sido identificada durante décadas como una causa importante de excreción urinaria de calcio aumentada en presencia de concentraciones séricas preservadas de este mineral^4,5. Recientemente se ha descrito una forma de hipercalciuria dentro del contexto del «síndrome por exceso de prostaglandinas PGE1 y PGE2»⁶, por lo que las connotaciones diagnósticas y terapéuticas de la hipercalciuria obligan a discutir el estado actual de la exactitud de la determinación del calcio urinario.

El estudio de la excreción urinaria de una sustancia específica ha tenido siempre la dificultad inherente a la obtención de una colección de orina que sea «exacta», esto es, que sea representativa del periodo natural en que ocurre la excreción del soluto⁷. Tradicionalmente, este periodo natural se refiere a 24 horas en la vida del paciente; es por esta razón que la estimación de la excreción urinaria del soluto conlleva la recogida de la orina que se excreta a lo largo de 24 horas⁸. Actualmente, cuando mucho, solo la tercera parte de las colecciones de 24 horas de orina reúnen las condiciones para denotarlas como «exactas»⁹. Se introducen, entonces, sesgos notables en el estimado de la excreción urinaria del analito de interés, y por extensión se afecta la calidad de la información que entrega el laboratorio^8,9.

El índice de excreción de una sustancia (la cantidad de la sustancia en cuestión que se encuentra en una muestra de orina tomada en cualquier momento del día, una vez corregida para la cantidad coexcretada de creatinina) puede ser aceptado como un estimado confiable de la excreción urinaria de esa sustancia¹⁰. En virtud de ello, el índice calcio-creatinina (ICaCre) ha sido empleado para el diagnóstico de la hipercalciuria^11,12. Asimismo, se han descrito los valores esperados del ICaCre para diferentes poblaciones pediátricas¹³; no obstante, este índice ha sido visto, cuando más, como una herramienta aplicable solo en el análisis de los casos de excreción aumentada de calcio¹⁴, por lo que las cantidades excretadas de este mineral deberían ajustarse a la duración de un día en la vida del sujeto mediante el ensayo de una colección de orina de 24 horas si se comprobara un ICaCre aumentado¹⁵.

El ICaCre obtenido con una muestra matutina de orina puede escalarse hasta un estimado confiable de la excreción urinaria de calcio (calciuria) de 24 horas, una vez corregido según la talla y la superficie corporal del sujeto mediante un modelo determinístico apropiado¹⁶. Un estimado de la calciuria de 24 horas a partir del ICaCre también permitiría explotar un único punto de corte para el diagnóstico de hipercalciuria, lo que aseguraría la comparabilidad de los resultados de estudios de esta condición completados en distintas locaciones geográficas.

En virtud de todo lo anterior, el objetivo de este trabajo fue determinar la exactitud de la calciuria de 24 horas cuando se estima a partir del ICaCre en un niño o adolescente que se presenta con hematuria no glomerular.

Métodos

Se realizó un estudio de tipo prospectivo, analítico. Fueron elegibles para participar los niños y adolescentes de cualquier sexo, con edades entre 1 y 18 años, que concurrieron en su momento a la institución para el diagnóstico de hematuria no glomerular, y que fueron admitidos en el Departamento de Estudios de la Función Renal (DEFR) para la determinación de la excreción urinaria de calcio en respuesta a pedidos de las consultas ambulatorias especializadas de nefrología, urología y nutrición, y las salas de hospitalización.

De cada uno de los participantes se registraron el sexo (masculino/femenino), la edad, los diagnósticos de hematuria no glomerular (presente/ausente) y litiasis renal (presente/ausente), junto con la talla (cm) y el peso corporal (kg). La hematuria no glomerular se estableció ante la presencia de hematíes no dismórficos en la muestra matutina de orina y la ausencia de sintomatología propia de las glomerulopatías (como edemas, proteinuria de rango nefrótico e hipertensión arterial).

Los datos demográficos, clínicos, antropométricos y bioquímicos de los niños y adolescentes incluidos en la serie de estudio se ingresaron en los registros digitales del DEFR mediante la aplicación NEFROCALC, construida sobre el programa Access para Office de Windows (Microsoft, Redmond, VA, EE.UU.)¹⁷.

Obtención de las muestras de orina

De cada participante se obtuvo una colección de orina de 24 horas. Se instruyó a los padres del paciente para que la emisión matutina de orina en el día de la entrega fuera colectada de forma separada para la construcción del ICaCre. Posteriormente, esta emisión se reintegró a la colección de 24 horas, una vez separada la alícuota para las determinaciones bioquímicas.

Las concentraciones urinarias de creatinina (OCre, µmol/l) y calcio (OCa, mmol/l) se determinaron mediante un modo cinético de la reacción de Jaffé y después de la formación de un complejo coloreado con arsenazo III, respectivamente^18,19, según los procedimientos analíticos locales vigentes. Los métodos analíticos empleados se encuentran implementados en un autoanalizador COBAS (Hoffman-La Roche, Francia).

Determinación de la excreción observada de la sustancia

La excreción urinaria de la sustancia en 24 horas se obtuvo de las cantidades presentes de la misma en la colección de orina:

Cálculo del índice calcio-creatinina

La OCre y la OCa se emplearon en el cálculo del ICaCre con la siguiente ecuación:

Estimación de la excreción urinaria de calcio

La OCa se estimó mediante una ecuación propietaria desarrollada en el DEFR¹⁶:

donde SC es la superficie corporal (m²) calculada mediante la ecuación propuesta por DuBois y DuBois²⁰. Por su parte, el número 0.5 corresponde a una constante de proporcionalidad que describe la generación endógena de creatinina del niño/adolescente. Asimismo, el número 8.333 representa una constante de escalamiento métrico empleada para convertir las unidades del ICaCre en mg/24 h.

La excreción urinaria de calcio se calificó como patológicamente elevada si la calciuria medida/estimada fue > 4.0 mg/kg en 24 horas. Los valores estimados del ICaCre de calciuria de 24 horas fueron desagregados según la presencia de hematuria no glomerular o de litiasis renal.

Aseguramiento de la calidad de la colección de orina de 24 horas

El completamiento de las colecciones de orina de 24 horas se calificó como adecuado mediante la ecuación desarrollada por Ghazali, et al. ^21,22.

Procesamiento de los datos y análisis estadístico

Los datos recuperados de los pacientes incluidos en la serie de estudio fueron reducidos hasta estadígrafos de locación (media), dispersión (desviación estándar) y agregación (frecuencias absolutas/relativas, porcentajes), según el tipo de la variable. Se empleó para ello la hoja de cálculo electrónica Excel para Office de Windows (Microsoft, Redmond, VA, EE.UU.).

Los valores de calciuria de 24 horas se filtraron según el completamiento de la colección de orina de 24 horas (adecuada o inadecuada) y la naturaleza de la calciuria de 24 horas (no patológica o patológica).

La existencia de diferencias entre los valores observados y predichos de la calciuria de 24 horas se examinó mediante una prueba de comparación de medias apareadas basado en la distribución t de Student²³. La comparabilidad entre los valores observados y predichos de la calciuria de 24 horas se estimó mediante técnicas de regresión lineal basadas en los mínimos cuadrados²³. El coeficiente r2 de determinación se obtuvo como un indicador de la exactitud analítica de la ecuación predictiva de la calciuria de 24 horas. La pendiente b de la recta de comparación de métodos sirvió para estimar la correspondencia entre ambos métodos²³.

Los estudios de comparación de métodos se complementaron con la construcción del gráfico Bland-Altman para las diferencias entre la calciuria de 24 horas medida en la colección de orina y estimada del ICaCre. Se construyeron límites de control al 95% para la diferencia entre los valores anticipando una colección adecuada de orina de 24 horas. Se contabilizaron los valores estimados de la calciuria de 24 horas incluidos dentro de los límites de control.

Adicionalmente, la concordancia diagnóstica entre los valores observados y predichos de la calciuria de 24 horas se examinó mediante la prueba de McNemar para observaciones apareadas basada en la distribución χ² y la prueba de Kappa. En todo momento se utilizó un nivel de significación del 5%²³.

Resultados

La serie de estudio quedó constituida por 169 niños y adolescentes que cumplieron los criterios de inclusión de la investigación. La Tabla 1 muestra las características demográficas, clínicas y antropométricas de los participantes. Como puede observarse, la serie de estudio se repartió equitativamente entre varones y hembras. La edad promedio fue de 10.4 ± 3.7 años, con predominio del grupo de edad de entre 5 y 12 años. La hematuria se presentó en el 21.9% de la serie de estudio. Por otro lado, la litiasis renal prevaleció en el 11.1% de los niños y adolescentes estudiados. El índice de masa corporal promedio fue de 18.1 ± 3.3 kg/m2. Por su parte, la superficie corporal promedio fue de 1.2 ± 0.3 m².

La Tabla 2 muestra las características de las determinaciones hechas en las muestras de orina. El volumen promedio de la colección de orina de 24 horas fue de 923.3 ± 500.9 ml. La creatininuria de 24 horas fue de 16.8 ± 8.0 mg/kg. El 47.9% de las colecciones de orina de 24 horas fueron adecuadas.

La calciuria de 24 horas, estimada con las Ecuaciones 3 y 4, fue significativamente mayor que la medida en orina de 24 horas en todas las colecciones (medida 3.0 ± 2.3 mg/kg en 24 h vs. estimada del ICaCre 3.8 ± 2.6 mg/kg en 24 h [∆ = −0.8; p < 0.05; prueba de comparación de muestras apareadas basada en la distribución t de Student]). Las menores diferencias entre los valores medidos y estimados de la calciuria de 24 horas se observaron con las colecciones adecuadas de orina de 24 horas (medida 3.6 ± 2.3 mg/kg en 24 h vs. estimada del ICaCre 3.3 ± 2.3 mg/kg en 24 h [∆ = +0.3; p < 0.05; prueba de comparación de muestras apareadas basada en la distribución t de Student]), en comparación con las colecciones inadecuadas (medida 2.7 ± 2.3 mg/kg en 24 h vs. estimada del ICaCre 4.0 ± 2.9 mg/kg en 24 h [∆ = −1.3; p < 0.05; prueba de comparación de muestras apareadas basada en la distribución t de Student]).

La Figura 1 muestra la comparabilidad entre los valores observados y los predichos de la calciuria de 24 horas en el rango analítico de trabajo. Los valores observados de la calciuria de 24 horas se distribuyeron entre 6.6 y 493.4 mg (0.1-12.0 mg/kg). Cuando se recurrió a las colecciones adecuadas de orina de 24 horas, los estadígrafos de la recta de comparación de métodos fueron como sigue: coeficiente r2 = 0.91; error típico de la regresión = 26.0; intercepto a = 9.3 (p > 0.05); pendiente b = 0.97 (p < 0.05). El uso de las colecciones inadecuadas de orina de 24 horas resultó en un incremento de la imprecisión intermétodo: coeficiente r2 = 0.29 (diferencia respecto del obtenido con las colecciones adecuadas: ∆ = −0.62); error típico de la regresión = 90.3 (∆ = +64.3); intercepto a = 79.8 (∆ = +70.5); pendiente b = 0.69 (∆ = −0.28).

Figura 1 Relación entre la calciuria de 24 horas estimada mediante las fórmulas propietarias desarrolladas en este trabajo y la medida tras la recolección de orina de 24 horas. Recta de comparación de métodos entre los valores observados y estimados de la calciuria de 24 horas. Colecciones adecuadas de orina: calciuria estimada 24 horas = 9.3 + 0.97* (calciuria observada en 24 horas: coeficiente r2 = 0.91; error típico de la regresión = 26.0) vs. colecciones inadecuadas, calciuria estimada 24 horas = 79.8 + 0.69* (calciuria observada 24 horas: coeficiente r2 = 0.29; error típico de la regresión = 90.3). En ambas instancias, la probabilidad de ocurrencia de la pendiente p < 0.05. 

La Figura 2 muestra la relación entre los valores medidos y estimados de la calciuria (absoluta) de 24 horas, tal como se refleja a través del gráfico de Bland-Altman. Las colecciones inadecuadas de orina introdujeron sesgos notables en el valor estimado de la calciuria de 24 horas: diferencia promedio, colecciones adecuadas 6.2 ± 26 mg/24 h vs. colecciones inadecuadas 47.8 ± 93.7 mg/24 h (∆ = +41.6; p < 0.05; prueba t de Student para la comparación de medias independientes). Las diferencias introducidas por la ecuación propietaria fueron del 22% en la calciuria medida en una colección adecuada de 24 horas. Estas llegaron a ser del 40% cuando la colección fue inadecuada.

Figura 2 Gráfico de Bland-Altman para la concordancia entre la calciuria de 24 horas estimada mediante una fórmula propietaria y la determinada tras la recolección de orina de 24 horas. Las líneas continuas de color azul representan los límites de control al 95% para la diferencia entre los valores estimados y medidos con las colecciones adecuadas de orina de 24 horas. Línea discontinua azul: promedio de las diferencias obtenidas con las colecciones adecuadas. Línea discontinua roja: promedio de las diferencias obtenidas con las colecciones inadecuadas. 

Los límites al 95% para las diferencias entre la calciuria de 24 horas medida y estimada contuvieron el 95.1% de los resultados obtenidos con colecciones adecuadas de orina, pero solo el 18.6% de los obtenidos con colecciones inadecuadas.

La Tabla 3 muestra la concordancia diagnóstica entre los valores observados y los predichos de la calciuria de 24 horas. La concordancia diagnóstica fue del 87.7% (prueba de Kappa = 0.73; p < 0.05). Las discordancias encontradas no alcanzaron significación estadística (χ2 = 3.6; p > 0.05; prueba de McNemar para muestras apareadas).

Finalmente, la Figura 3 muestra la distribución, según la condición clínica del paciente, de la calciuria de 24 horas > 4.0 mg/kg estimada del ICaCre construido con la muestra matutina de orina mediante las ecuaciones propietarias desarrolladas. Así, la hipercalciuria se presentó en el 61.5% de los niños y adolescentes estudiados. De acuerdo con la condición clínica del paciente, la frecuencia de hipercalciuria se comportó como sigue: no hematuria + no litiasis: 59.0% (diferencia respecto del estimado con todas las causas: ∆ = −2.5%); no hematuria + litiasis: 60.0% (∆ = −1.5%); hematuria + no litiasis: 68.2% (∆ = +6.7%); y hematuria + litiasis: 73.3% (∆ = +11.5%).

Figura 3 Distribución de la hipercalciuria entre los distintos síndromes clínicos encontrados en la serie. La calciuria de 24 horas fue estimada del índice calcio/creatinina construido con una muestra matutina de orina una vez ajustado según la talla y la superficie corporal del niño o adolescente. 

Discusión

Este trabajo ha examinado la utilidad analítica, diagnóstica y clínica del ICaCre como una alternativa a la colección de orina de 24 horas en el estudio de la hipercalciuria acompañante de la litiasis renal. En un estudio previo se comprobó que el ICaCre, ajustado según la talla y la superficie corporal del niño o adolescente, puede servir para obtener estimados confiables y razonablemente exactos de la calciura de 24 horas¹⁶. El uso del ICaCre permitiría también acortar el tiempo de latencia entre el pedido de análisis y el informe del resultado, a la vez que contribuye a que los procesos diagnósticos que incorporan la calciuria de 24 horas como descriptor sean más expeditos y completos¹⁶.

Cuando se aseguran colecciones adecuadas de orina de 24 horas, el empleo del ICaCre puede ofrecer valores de la excreción urinaria de calcio con una equivalencia > 95% y una exactitud diagnóstica > 90%. Además, el uso de este índice se distinguió por una concordancia diagnóstica > 85.0%, lo que aseguraría la intercambiabilidad de los resultados emitidos con los métodos que han sido objeto de comparación.

Hasta el momento en que se realizó este estudio, el proceso diagnóstico de la litiasis renal ha descansado en la obtención de una colección de orina que sea representativa de un día en la vida del sujeto, para la determinación de la excreción renal de calcio. Son bien conocidas las insuficiencias de la determinación de la excreción urinaria de sustancias especificadas en colecciones de orina de 24 horas^24,25. Por consiguiente, cualquier alternativa que devuelva los valores exactos de la excreción urinaria de la sustancia de interés y resulte a la vez en una tasa superior de culminación del proceso diagnóstico será útil²⁶. La construcción del ICaCre con una muestra matutina de orina y su conversión en un estimado de la calciuria de 24 horas tras la corrección de acuerdo con las características antropométricas del niño o adolescente representaría tal alternativa, como ha quedado expuesto en este artículo. Investigaciones ulteriores se orientarían a evaluar el costo-efectividad de la introducción de las ecuaciones predictivas en la dinámica de un laboratorio, verticalizado en el estudio de la función renal.

El presente trabajo se ha extendido para evaluar la presencia de hipercalciuria en diferentes estados clínicos, como la hematuria no glomerular y la litiasis renal. Se debe señalar que en la institución de pertenencia de los autores actúa una consulta ambulatoria verticalizada en el diagnóstico y el tratamiento de la litiasis renal. La determinación de la excreción urinaria de calcio es entonces un elemento analítico clave dentro del protocolo hospitalario de diagnóstico de la litiasis renal. En tal sentido, en la serie de estudio construida para este ensayo, la frecuencia observada de hipercalciuria fue del 61.5%.

La hipercalciuria es altamente prevalente en la nefrolitiasis^27,28, pero en muchas ocasiones puede encontrarse en ausencia de una causa reconocible para ello. La hipercalciuria denominada idiopática pudiera afectar al 40.0% de los niños que concurren a un servicio hospitalario de nefrología con hematuria y litiasis^4,5,29. Sin embargo, y en lo que pudiera constituir el hallazgo destacable de este trabajo, la hipercalciuria se presenta en casi las tres cuartas partes de los niños en los que concurren hematuria y litiasis renal, hallazgo que se sumaría a otros previamente publicados^5,30. De esta manera, se justifica la inclusión del ICaCre en el protocolo diagnóstico de los síntomas nefrourológicos de la niñez y la adolescencia, como la hematuria glomerular y la litiasis renal.