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Introducción
Los niños y adolescentes que se encuentran en tratamiento por enfermedades hematooncológicas comparten características clínicas que pueden incrementar el riesgo de desarrollar pancreatitis aguda (PA). Entre estos factores se considera que el cáncer es una enfermedad sistémica con compromiso inmunitario secundario. Además, estos pacientes reciben tratamientos prolongados con fármacos quimioterapéuticos tóxicos y múltiples antimicrobianos, y tienen un mayor número de hospitalizaciones y de intervenciones quirúrgicas1.
La PA es una enfermedad inflamatoria del páncreas. Para su diagnóstico se requiere la presencia de al menos dos de los siguientes2:
Dolor abdominal compatible con PA.
Elevación sérica de la amilasa o de la lipasa de hasta tres veces el valor normal para la edad.
Hallazgos por imagen sugestivos de PA.
Se presenta una revisión narrativa de la literatura médica. Durante marzo y abril de 2020 se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE, ResearchGate, Mendeley y Google Scholar con los términos Acute pancreatitis in children, Pancreatitis in leukemia, Asparaginase-associated pancreatitis y términos relacionados. Para secciones específicas se utilizaron operadores booleanos. Se dio prioridad a artículos originales, revisiones sistemáticas y metaanálisis publicados en los últimos 10 años.
Epidemiología
La incidencia de PA ha aumentado en los últimos años. Algunos estudios recientes señalan que ocurre 1/10,000 casos por año en la población pediátrica general3. En los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) se puede presentar hasta en el 8.3% de los casos4, y en protocolos de tratamiento de LLA ocurre en el 2-18% de los niños que recibieron tratamiento con L-asparaginasa5.
Un estudio realizado en un hospital pediátrico de tercer nivel de atención informó que el 48.8% de los niños atendidos por PA presentaba antecedentes oncológicos (LLA y tumores sólidos); además, reportó que el 51% de estos pacientes había recibido un agente quimioterapéutico en las 2 semanas previas al diagnóstico6. Otro estudio retrospectivo de 40 años, que incluyó 7250 protocolos de autopsia, identificó 44 casos con alteraciones histopatológicas de PA, principalmente asociados con cáncer y lupus eritematoso sistémico. En este estudio también se informó que el mayor número de casos ocurrieron en la última década7.
Etiología
En los niños y adolescentes, la PA puede ser secundaria a enfermedades sistémicas, trauma abdominal, enfermedades hepatobiliares, anomalías estructurales pancreáticas, infecciones o enfermedades metabólicas, genéticas o idiopáticas8-10. Actualmente, debido al incremento en la incidencia de las enfermedades hematooncológicas11 y de la pancreatitis, ambas pueden coexistir sin que exista una participación directa del cáncer en la etiología de la pancreatitis.
En los niños con cáncer, la principal etiología de la PA son los fármacos1. En los pacientes con LLA tratados con L-asparaginasa se ha descrito una predisposición genética12. También se puede presentar después de un trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) y en pacientes con hipercalcemia13 o hipertrigliceridemia14.
Fármacos
La L-asparaginasa es la piedra angular en el tratamiento de la LLA y de algunos tipos de linfoma. Es una enzima de origen bacteriano con capacidad de transformar la L-asparagina en ácido aspártico. La depleción extracelular de este aminoácido inhibe la síntesis proteica en los linfoblastos, induciendo apoptosis15. Actualmente, este fármaco es una causa bien conocida de PA16. Existen tres formulaciones de L-asparaginasa disponibles comercialmente, cuyas características, vida media y depleción se describen en la tabla 1.
Tabla 1 Características de las diferentes formulaciones de L-asparaginasa
| Tipo de L-asparaginasa | Vida media (días) | Depleción (días) | Observaciones |
|---|---|---|---|
| Asparaginasa pegilada de E. coli | 5.7 ± 3 | 26-32 | Conjugada en forma covalente con unidades de
monometoxipolietilenglicol. Tratamiento de segunda o tercera línea en casos de hipersensibilidad a las formas nativas de asparaginasa |
| Asparaginasa de E. coli nativa | 1.2 ± 0.3 | 14-23 | Tratamiento de primera línea en la mayoría de los protocolos |
| Asparaginasa de E. chrysanthemi | 0.6 ± 0.1 | 7-15 | Tratamiento de segunda o tercera línea en casos de hipersensibilidad a las formas derivadas de asparaginasa de E. coli nativa |
La PA suele ocurrir, en promedio, 12 días después de un tratamiento con L-asparaginasa Escherichia coli nativa o 26 días después del tratamiento con L-asparaginasa pegilada17. Este comportamiento se ha observado con las tres formulaciones de L-asparaginasa, aunque la menos relacionada es la L-asparaginasa Erwinia chrysanthemi y la descrita con más frecuencia es la L-asparaginasa pegilada16,17. Los síntomas de PA suelen aparecer en las primeras semanas de tratamiento, y la enfermedad puede ser recurrente si se continúa el tratamiento con L-asparaginasa tras un primer episodio. Aunado a esto, se ha descrito que ocurre con mayor frecuencia en adolescentes que en niños pequeños15.
Los corticoesteroides son parte importante del tratamiento de la LLA y de los linfomas, ya que inducen la detención del ciclo celular y la apoptosis18. Un metaanálisis reportó una tendencia de mayor riesgo de PA con el uso de dexametasona en comparación con prednisona19.
Otros fármacos involucrados en el desarrollo de PA en los niños con LLA se especifican en la tabla 2. Muchas asociaciones se han establecido a partir de reportes de casos y series clínicas, por lo que se requiere realizar estudios controlados para definir el papel de estos fármacos en la patogénesis de la PA en los niños con cáncer.
Tabla 2 Fármacos utilizados frecuentemente en niños con enfermedades hematooncológicas asociadas con pancreatitis aguda
| Grupo | Fármaco |
|---|---|
| Quimioterapéuticos | L-asparaginasa Mercaptopurina Citarabina Ifosfamida Cisplatino Doxorubicina Metotrexato |
| Corticosteroides | Dexametasona Prednisona |
| Inmunosupresores | Tacrolimus Ciclosporina |
| Antibióticos | Trimetoprima-sulfametoxazol
Eritromicina |
Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
El TCPH es un procedimiento cada día más asequibley empleado en el tratamiento de enfermedades hematooncológicas y de inmunodeficiencias. La PA se describe en el 3.5% de los niños después de un TCPH. La etiología es multifactorial y se atribuye a factores involucrados en el procedimiento del trasplante20. Un estudio que correlacionó variables clínicas y hallazgos en autopsias de pacientes con antecedente de TCPH determinó una prevalencia de pancreatitis del 28%. En el análisis multivariado se encontraron los siguientes factores de riesgo: enfermedad del injerto contra el huésped, afección hepática, infecciones y mayor estancia hospitalaria21.
Otros factores que deben considerarse en los niños con PA y TCPH son los fármacos inmunosupresores22 utilizados antes y después del trasplante, así como las infecciones concomitantes por adenovirus o citomegalovirus23,24.
Evaluación y diagnóstico
Clínica
La PA en los niños con cáncer debe sospecharse ante la presencia de alguno de los factores previamente descritos. Los pacientes inician con dolor abdominal epigástrico, náusea y vómito. Los lactantes presentan menos síntomas, por lo que para su diagnóstico se requiere un alto índice de sospecha25.
Estudios de laboratorio
Los marcadores bioquímicos disponibles para el diagnóstico de PA son la lipasa y la amilasa séricas. La lipasa generalmente aumenta dentro de las primeras 6 horas del inicio de los síntomas; las concentraciones séricas alcanzan su valor máximo en 24 a 30 horas y pueden permanecer elevadas por más de 1 semana. La amilasa aumenta más rápido que la lipasa y con frecuencia puede normalizarse 24 horas después del inicio de los síntomas, lo que limita su utilidad en pacientes con una presentación tardía2. A medida que los riñones excretan amilasa y lipasa pueden observarse elevaciones no pancreáticas de estas enzimas en pacientes con lesión o enfermedad renal26.
Otras pruebas de laboratorio que se sugiere monitorear son la citometría hemática, los electrolitos séricos, las concentraciones de calcio, los marcadores de la función hepática, el nitrógeno ureico, la creatinina y los triglicéridos.
Estudios de imagen
No se recomienda solicitar estudios de imagen en la fase inicial, principalmente cuando se tiene alta sospecha clínica de PA y se documenta una elevación de los marcadores bioquímicos. La utilidad de los estudios de imagen radica en detectar complicaciones de la PA2. La ecografía tiene un excelente perfil de seguridad, aunque la evaluación del páncreas puede estar limitada debido a estructuras interferentes, como gas intestinal y tejido adiposo en los niños con obesidad. A pesar de la poca sensibilidad27 es útil, en especial cuando se sospecha pancreatitis biliar28.
El criterio estándar para el diagnóstico por imagen es aún la tomografía computarizada con contraste. Debe solicitarse cuando los marcadores séricos se encuentren en valores bajos o normales, o se sospechen complicaciones. El contraste intravenoso es necesario para distinguir áreas de necrosis en el páncreas28. Lo ideal es solicitar la tomografía computarizada al menos 96 horas después del inicio de los síntomas29. El índice de gravedad de la tomografía computarizada (puntuación de Balthazar) en pacientes pediátricos proporciona una sensibilidad del 81%, una especificidad del 76%, un valor predictivo positivo del 62% y un valor predictivo negativo del 90%30.
Las imágenes de resonancia magnética y la colangiopancreatografía por resonancia magnética no se utilizan como técnicas de imagen inicial en la PA2.
Diagnóstico diferencial
El dolor abdominal en los niños con cáncer es un síntoma frecuente, por lo que el abordaje y el diagnóstico son un reto clínico. Los pacientes con neutropenia (neutrófilos < 500/μl) presentan un mayor riesgo de desarrollar enterocolitis neutropénica31. Los síntomas más comunes de la enterocolitis neutropénica son dolor abdominal, diarrea y fiebre. Esta tríada de síntomas se encuentra hasta en el 78% de los pacientes; otros síntomas comunes son náusea, vómito y distensión abdominal32.
La apendicitis aguda acurre en el 1% de los niños con LLA y puede desarrollarse durante la inducción a la remisión33. El estreñimiento es una causa de dolor abdominal y se ha observado con mayor frecuencia en niños después de haber recibido quimioterapia con vincristina34.
Tratamiento
Fluidoterapia
La terapia con líquidos intravenosos es el pilar fundamental en el tratamiento de la PA en los niños. La reanimación con líquidos mantiene un adecuado volumen circulante y un correcto flujo urinario35. Además, se describe que la correcta terapia hídrica previene posibles complicaciones. Se cree que la patogenia de la PA y la progresión a formas graves son secundarias a alteraciones en la microcirculación del páncreas por eventos que incluyen hipovolemia, aumento de la permeabilidad capilar y formación de microtrombos36. Es importante recordar que los niños con cáncer presentan mayor riesgo de trombosis37.
No existe consenso en cuanto al tipo de soluciones y la cantidad que se debe utilizar en la reanimación inicial en los niños con PA. Sin embargo, se ha demostrado que el manejo agresivo de fluidos cristaloides durante las primeras 24 horas es bien tolerado y mejora la evolución clínica y el pronóstico. Si hay compromiso del estado hemodinámico, se recomienda iniciar con una carga de cristaloides de 10-20 ml/kg. Posteriormente, los líquidos intravenosos de mantenimiento se deben continuar con 1.5-2 veces los requerimientos basales, y monitorizar la producción de orina durante las siguientes 24-48 horas2.
Analgesia
El dolor abdominal epigástrico es el síntoma más frecuente de la PA en los pacientes pediátricos38. El control del dolor es un objetivo terapéutico importante en la PA y generalmente implica el uso de analgésicos de acción central y periférica. La morfina intravenosa, u otro opiáceo, se debe utilizar para el dolor generado por la PA que no responde a la administración de paracetamol ni de analgésicos antinflamatorios no esteroideos. Los opiáceos pueden ser una opción adecuada para el tratamiento del dolor relacionado con la PA y pueden disminuir la necesidad de analgesia complementaria39. Si en el centro hospitalario se dispone, se puede consultar al departamento de algología para casos de dolor intenso u optimizar el tratamiento analgésico.
Alimentación y nutrición
Tradicionalmente, el tratamiento de la PA incluía ayuno y el inicio temprano de la nutrición parenteral total (NPT). En la actualidad se recomienda que los niños con PA leve inicien la alimentación por vía oral o la nutrición enteral de forma temprana (dentro de las primeras 48-72 horas de la presentación). Esto disminuye el riesgo de disfunción orgánica y el tiempo de estancia hospitalaria40.
La NPT proporciona el requerimiento calórico y los nutrimentos necesarios para compensar el estado catabólico que existe en los niños con PA. La NPT debe considerarse cuando la nutrición enteral no es posible durante un periodo prolongado (más de 5-7 días), como en caso de íleo, fístulas complejas o síndrome compartimental abdominal2. No deben restringirse las proteínas, la glucosa ni los lípidos por vía parenteral; sin embargo, se debe monitorear la glucosa, ya que puede haber una alteración en la secreción de insulina secundaria a la inflamación pancreática41.
Antibióticos
Los antibióticos no deben utilizarse sistemáticamente en el tratamiento de la PA, excepto en caso de necrosis infectada documentada y en niños hospitalizados con pancreatitis necrótica que no mejoran clínicamente. Los antibióticos que penetran en el tejido necrótico (el imipenem y las cefalosporinas de tercera generación) pueden retrasar la intervención quirúrgica y disminuir la morbilidad y la mortalidad41,42. En los niños con enfermedades hematooncológicas deben considerarse otros factores para la administración de antibióticos, como la presencia de neutropenia y el uso de fármacos mielosupresores.
Otros
La octreotida inhibe las secreciones de diversos órganos endocrinos, incluyendo las enzimas digestivas pancreáticas, por lo que su uso podría disminuir la inflamación del páncreas43. Algunos autores sugieren que la octreotida es útil para prevenir la pancreatitis en la reintroducción de L-asparaginasa44. Sin embargo, son necesarios más estudios que demuestren la utilidad real, los efectos adversos, las dosis y el tiempo de administración de la terapia profiláctica con octreotida.
En población pediátrica no se recomienda el uso de antioxidantes, inhibidores de proteasas ni probióticos en el tratamiento de la PA2.
Pronóstico
El pronóstico de la PA en los niños es favorable en comparación con los adultos. La mayor mortalidad se asocia con una enfermedad sistémica como el cáncer, pero en general es baja e inferior al 5% en la mayoría de las cohortes, incluso con ingresos a la unidad de cuidados intensivos45. Una revisión sistemática que analizó diversos factores para el desarrollo de PA por L-asparaginasa informó que la pancreatitis grave puede presentarse en el 7-66% de los niños46. La limitante en este estudio fue que se utilizaron los criterios de Atlanta de 2012 para definir la pancreatitis grave47, y esta clasificación no fue desarrollada para su uso en niños.
En la PA leve, los síntomas suelen resolverse en la primera semana y no se deben solicitar sistemáticamente determinaciones de la amilasa y la lipasa séricas, a menos que el paciente continúe con signos y síntomas de inflamación pancreática. El propósito de monitorear las enzimas pancreáticas no es vigilar el estado del páncreas, sino detectar complicaciones. Sin embargo, los estudios de son más sensibles que la amilasa y la lipasa para diagnosticar complicaciones de la PA48.
Complicaciones
Las complicaciones de inicio temprano en la PA incluyen la disfunción multiorgánica y el estado de choque. La acumulación de líquido peripancreático se observa en la fase aguda de la pancreatitis y tiende a resolverse de manera espontánea. Los pseudoquistes a menudo son asintomáticos y suelen tratarse de forma conservadora; se asocian con dolor abdominal, vómito y fiebre, y llegan a infectarse en el 10-15% de los casos49.
Entre las complicaciones crónicas asociadas con PA en los niños con leucemia se han descrito la pancreatitis crónica y la diabetes mellitus dependiente de insulina50.
La recurrencia de PA por L-asparaginasa se presenta en el 7-62.5% de los casos después de un primer evento51. No existe consenso sobre la reintroducción de la L-asparaginasa, por lo que se recomienda que se administre 48 horas después de no presentar síntomas de PA, cuando los valores de amilasa y de lipasa se encuentran debajo de tres veces el valor normal, y no aparecen pseudoquistes o necrosis en las imágenes. Si los pacientes presentan un nuevo episodio de PA, se sugiere suspender el tratamiento con L-asparaginasa52.
Los niños en tratamiento por alguna enfermedad hematooncológica son más susceptibles a desarrollar PA, enfermedad que debe sospecharse ante la presencia de dolor abdominal, náusea y vómito. Una edad mayor, el tipo de L-asparaginasa y múltiples dosis parecen conferir un mayor riesgo de presentar PA. El inicio temprano de la vía oral, la adecuada terapia hídrica y una óptima analgesia son las medidas terapéuticas que mejoran la inflamación pancreática y pueden prevenir complicaciones. Los estudios de imagen deben limitarse y se solicitarán cuando la etiología de la PA no sea clara o se sospechen complicaciones. Futuros estudios definirán el papel de fármacos como la octreotida en la prevención de la pancreatitis de repetición asociada con L-asparaginasa.
