Article

 

Diindolylmethane Derivatives as Apoptosis Inductors in L5178y Cells

 

Benjamín Velasco–Bejarano,¹ Luvia Enid Sánchez–Torres,² José Guadalupe García–Estrada,¹ René Miranda–Ruvalcaba,¹ Cecilio Álvarez–Toledano,³ Guillermo Penieres–Carrillo^1*

 

¹ Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, Sección Química Orgánica, Universidad Nacional Autónoma de México, Av. 1 de mayo S/N Cuautitlán Izcalli, Estado de México, C.P. 54740. Tel + 52 55 56232024. ^*Responsible author: penieres@unam.mx.

² Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Departamento de Inmunología, Instituto Politécnico Nacional, Carpio y Plan de Ayala, Casco de S. Tomás, México D.F. C.P. 11340, México.

³ Instituto de Química, Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad Universitaria, Circuito Exterior, México D.F., C.P. 04510, México.

 

Recibido el 23 junio de 2008
Aceptado el 28 de agosto de 2008

 

Abstract

Cell growth and division are highly regulated processes, although a notable exception is provided by the cancer cell, which arises as a variant that has lost the usual proliferation control pathways. Consequently, there is growing interest in the search for antitu–moral substances with high efficacy, low toxicity, and minimum side effects. In this sense, we synthesize eight diindolylmethane derivatives and the in vitro antitumor activity against murine L5178Y lymphoma cells was assessed. The preliminary results showed that the substituent and its position on the phenyl group were important for its potency against the lymphoma cells tested. Compound 3a was the most active compound with 93 % cell grown inhibition and 71.04% of apoptosis.

Keywords: DIM derivatives, apoptosis, cytotoxic effects, L5178Y cells.

 

Resumen

El crecimiento celular así como la división celular son procesos altamente regulados, sin embargo, una notable excepción son las células cancerosas, las cuales han perdido sus mecanismos de control y regulación. En consecuencia el creciente interés por la búsqueda de sustancias antitumorales con alta eficiencia, baja toxicidad y la menor cantidad de reacciones adversas, nos condujo a sintetizar una familia de ocho diindolimetanos, los cuales fueron evaluados como inductores de apoptosis. Los resultados preliminares mostraron que el sustituyente y la posición en el grupo fenilo son importantes para esta actividad. El compuesto 3a de la serie estudiada mostró ser el más activo con un 93 % de la inhibición del crecimiento celular y una inducción de apoptosis de 71.04 %.

Palabras clave: Derivados del DIM, apoptosis, efecto citotóxico, Células L5178Y.

 

DESCARGAR ARTÍCULO EN FORMATO PDF

 

Acknowledgements

We would like to thank DGAPA–UNAM for their financial support to Project IN215505. Sánchez–Torres Luvia has a fellowship from COFAA–IPN and EDI–IPN.

 

References

1. Cohen, J. H.; Cristal, A. R.; Standford J. L. J. Nat. Cancer Inst. 2000, 92, 61–68.         [ Links ]

2. Verhoeven, D. T. H.; Ver hagen, H.; Goldbohm, R. A.; Van den Brandt, P. A.; Van Popper, G. A. Chem. Biol. Interact. 1997, 103, 79–129.         [ Links ]

3. De Kruit, C. A.; Marsman, J. M.; Venekamp, J. C.; Falke, H. E.; Noordhoek, J.; Blaauboer, B. J.; Wortelboer, H. W. Chem. Biol. Interact. 1991, 80, 303–315.         [ Links ]

4. Kolonel, L. N.; Hankin, J. H.; Whittemore, A. S.; Wu, A. H.; Galiagher, R. P.; Wilkens, L. R.; John, E. M.; Howe, G. R.; Dreon, D. M.; West, D. M.; Pattenburger, R. S. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000, 9, 795–804.         [ Links ]

5. Benabadji, S.; Wen, R.; Zheng, J.; Dong, X.; Yuan, S. Acta Pharmacol. Sin. 2004, 25, 666–671.         [ Links ]

6. Fares, A.; Ge, X.; Rennert, G.; Yannai, S. Canc. Detect. Prev. Supp. 1998, 22, 1.         [ Links ]

7. Frydoonfar, H. R.; McGrath, D. R.; Spigelman, A. D. Colorectal Disease 2002, 4, 205–207.         [ Links ]

8. Chang, X.; Tou, J.C.; Hong, C. Carcinogenesis 2005, 26, 771–778.         [ Links ]

9. Gong, Y.; Sohn, H.; Xue, L.; Firestone, G.L.; Bjeldanes, L. Cancer Res. 2006, 69, 4880–4887.         [ Links ]

10. a) Nachshon–Kedmi, M.; Yannal, S.; Fares, F. A. Br. J. Cancer 2004, 91, 1358–1363;         [ Links ] b) Howells, L. M.; Gallacher–Horley, B.; Houghton, C. E.; Manson, M. M.; Hudson, E. A. Mol. Cancer Therapeutics 2002, 1, 1161–1172.         [ Links ]

11. Green, D. R. Immunol. Rev. 2003, 193, 5–9.         [ Links ]

12. Bajt, M. L.; Vonderfecht, S. L.; Jaeschke, H. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2001, 175, 243–252.         [ Links ]

13. Bursh, W.; Oberhamer, F.; Schulte–Hermann, R. Trends Pharmacol. Sci. 1992, 13, 245–251.         [ Links ]

14. Chen, C. J.; Sugiyama, K.; Kubo, H.; Huang, C.; Makino, S. J. Virol. 2004, 78, 10410–10419.         [ Links ]

15. Le, H. T.; Schaldach, C. M.; Firestone, G. L.; Bjeldanes, L. F. J. Biol. Chem. 2003, 278, 21136–21145.         [ Links ]

16. Leong, H.; Riby, J. E.; Firestone, G. L.; Bjeldanes, L. F.; Mol. Endocrinol. 2004, 18, 291–302.         [ Links ]

17. Chinni, S. R.; Li, Y.; Upadhyay, S.; Koppolu, P. K.; Sarkar, F. H.; Oncogen 2001, 20, 2927–2936.         [ Links ]

18. Sanderson, J. T.; Slobbe, L.; Lansbergen, G. W. A.; Safe, S.; Van den Berg, M. Toxicol Sci. 2001, 61, 40–48.         [ Links ]

19. Penieres–Carrillo, G.; García–Estrada, J. G.; Gutiérrez–Ramírez, J. L.; Álvarez–Toledano, C. Green Chem. 2003, 5, 337–339.         [ Links ]

20. Velasco, B.; Trujillo–Ferrara, J. G.; Fabila, L. H.; Miranda, R.; Sánchez–Torres, L. E. Life Sci. 2007, 80 1007–1013.         [ Links ]

21. Velasco–Bejarano, B.; Trujillo–Ferrara, J. G.; Miranda, R. Synlett 2007, 6, 921–925.         [ Links ]

22. Koshima, H.; Matsusaka, W. J. Heterocycl Chem. 2002, 39, 1089–1091.         [ Links ]

23. Pool, G.; Teuben, J. ACSSymp. Ser. 1987, 35, 730.         [ Links ]