Definición

La Conferencia de Consenso de Chapel Hill¹ definió a la arteritis de Takayasu (AT) como “inflamación granulomatosa de la aorta y sus principales ramas”. La inflamación arterial es la característica central de la enfermedad.

Historia

La AT fue descrita en 1908 por Mikito Takayasu, en femenino con alteraciones retinianas y pulsos disminuidos. Actualmente los hallazgos oftalmológicos no están incluidos en los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR).² En 1951 Shimizu y Sano la calificaron como “enfermedad sin pulso”.³

Epidemiología

La AT afecta a 2.6 personas por 1,000,000/año.³ Es más frecuente en países asiáticos. En Japón existen entre 100 y 200 nuevos casos/año; en Europa varía de 0.4 a 1.5 por 1,000,000; en México, los reportes de Dabahue, Reyes⁴ y Soto⁵ y colaboradores que suman 347 adultos y 55 niños, concluyen el mismo patrón clínico asiático. Aproximadamente 80% de los pacientes son mujeres. En India, la relación mujer-hombre es de 8:1. Ocurre con más frecuencia en mujeres menores de 50 años; se ha reportado desde los seis meses de edad; la edad media de presentación es de 25 años y la desviación estándar de 12.5 años.⁶

Localización

La aorta ascendente/descendente, las arterias subclavias y las carótidas son los vasos más comúnmente afectados (60-90%); en Japón la AT tiene mayor incidencia del arco aórtico; en India informan mayor incidencia en aorta abdominal.⁷,⁸

Etiología

La etiología de la enfermedad de AT se desconoce. Las infecciones, los factores autoinmunitarios y genéticos se han investigado como causas etiológicas.⁹ Se ha propuesto una reacción cruzada entre Mycobacterium y la proteína de choque térmico humana.

Patogenia

Las arterias de tamaño grande y mediano son sitios inmunoprivilegiados, capaces de mitigar las respuestas inmunoinflamatorias y limitar el acceso de las células linfoides; las células dendríticas vasculares (CDV) actúan como guardianes. La activación de CDV es un paso temprano en la patogénesis de vasculitis de grandes vasos que predispone a la activación de células T, liberación local de citocinas e inflamación vascular. Las lesiones con AT contienen macrófagos y células linfoides (células T αβ CD4+ y CD8+, células T γδ, células NK y células B. Los infiltrados se encuentran muy cerca de la vasa vasorum; las arterias inflamadas desarrollan folículos linfoides y órganos linfoides terciarios en la adventicia. La arteritis AT origina neoangiogénesis, edema de la pared arterial, degeneración del músculo liso de componentes elásticos y engrosamiento de la pared vascular, predisponiendo a la estenosis o dilatación arterial.⁹

Actualmente, se supone que un desencadenante desconocido hace que la proteína de choque térmico de 65 kDa se exprese en el tejido aórtico, ocasionando que las moléculas del complejo principal histocompatibilidad de clase I relacionada con la cadena A (MICA) se expresen en las células vasculares. Las células T y las células NK con receptores NKG2D reconocen MICA en las células del músculo liso vascular y liberan perforina, lo que provoca una inflamación vascular aguda. Los linfocitos Th1 liberan interferón, originando células gigantes que activan a macrófagos mediante la liberación del factor de crecimiento endotelial vascular y del factor de crecimiento derivado de plaquetas, induciendo neovascularización, migración del músculo liso y proliferación de la íntima.⁴

Genética

El factor de susceptibilidad genética asociado de manera más constante con la AT es el alelo HLA-B*52 del antígeno leucocitario humano (HLA), con mayor prevalencia en asiáticos, lo que explica la mayor frecuencia de AT en esa población, también se relaciona con una enfermedad más grave y aparición más temprana de la enfermedad. Se han implicado otros alelos HLA; por ejemplo, HLA-B*39, HLA-DRB1*1502 y HLA-DRB1*0405 asociados con la enfermedad en pacientes japoneses. HLA-B*39 se asocia con estenosis de la arteria renal. Además, se han identificado varios loci de susceptibilidad no HLA; en particular, la región IL12B parece tener un papel central en el inicio de AT y su progresión.¹⁰

Clínica

La presentación de la AT es heterogénea. Aproximadamente 10% de los pacientes con AT son asintomáticos y el diagnóstico se sospecha por hallazgos vasculares anormales en el examen físico.¹¹ Las manifestaciones clínicas se enumeran en la Tabla 1.

Exploración

El hallazgo discriminatorio es la diferencia de presión arterial sistólica (> 10 mmHg) entre los brazos. Los pulsos ausentes o disminuidos son el sello clínico de la AT, pero pueden se normales en muchos pacientes. La hipertensión arterial se encuentra en 50% de los pacientes.¹² El examen oftalmológico puede mostrar alteraciones retinianas; en piel se pueden observar cambios similares al eritema nodoso.

Criterios de clasificación

El Colegio Americano de Reumatología (ACR)² ha establecido criterios de clasificación para la AT. La presencia de tres o más criterios tiene sensibilidad de 90.5% y especificidad de 97.8% (Tabla 2). En 2010 EULAR/PRINTO/PRES propuso los criterios para la arteritis de Takayasu infantil¹³ (Tabla 3).

Etapas clínicas

Clásicamente, la AT se considera trifásica, se caracteriza por: a) inflamación sistémica y enfermedad preestenótica; b) progreso a lesión arterial estenótica/aneurismática acompañada ± de dolor y, c) finalmente a enfermedad fibrótica. En la práctica, los síntomas constitucionales y los síntomas vasculares pueden ocurrir simultáneamente. En una serie de 60 pacientes observados durante 20 años, sólo 33% tenían síntomas constitucionales; 18% de los pacientes nunca progresó a la tercera etapa.

Evaluación de la actividad de la enfermedad

La evaluación de la actividad de la enfermedad en pacientes con AT es un desafío, ya que la información clínica, biológica y radiológica no siempre correlacionan. La nueva aparición o el empeoramiento de dos o más de las siguientes características indica enfermedad activa: a) características sistémicas (fiebre y artralgias sin causa identificada); b) tasa de sedimentación de eritrocitos elevada; c) isquemia o inflamación vascular como claudicación, pulso disminuido o ausente, soplo, carotidinia o presión arterial asimétrica en las extremidades) y, d) características angiográficas típicas.⁴ Kerr y colaboradores¹⁴ siguieron angiográficamente a 34/60 pacientes y 88% mostró progresión de la enfermedad. Un estudio longitudinal prospectivo de angiografía por resonancia magnética (ARM) de pacientes no seleccionados que recibieron tratamiento, reveló que 40% de las lesiones vasculíticas permanecieron estables, 37% progresaron y 23% mejoraron.¹⁵

Exámenes de laboratorio

Los resultados de laboratorio en AT tienden a ser inespecíficos. La tasa de sedimentación de eritrocitos puede ser alta, por lo general superior a 50 mm/h inicialmente, pero más tarde se puede normalizar. Son frecuentes la hipoalbuminemia y el aumento de las concentraciones de fibrinógeno, alfa2-globulina y gammaglobulina. Los autoanticuerpos observados en otras enfermedades del tejido conectivo, incluido el factor reumatoide, los anticuerpos antinucleares, los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) son tan comunes como en la población general. Los anticuerpos anti-endoteliales circulantes pueden observarse en títulos elevados. Los anticuerpos antiaorta pueden estar presentes; los niveles de la molécula de adhesión de células vasculares soluble-1 (VCAM-1) son significativamente más altos en pacientes con AT en comparación con controles sanos¹² y, los niveles de moléculas de adhesión celular permanecen elevados en pacientes con AT inactiva.

Estudios de imagen

La ecografía Doppler color es una herramienta útil para la detección y el seguimiento, en particular de las arterias carótida y subclavia. La angiografía de exploración helicoidal por tomografía es sensible y específica. La sensibilidad de la angiografía por resonancia magnética (ARM) es igual o superior a la de la angiografía para revelar lesiones en la aorta y sus ramas braquicefálicas, pero es menos sensible en ramas más pequeñas.¹⁶

El Colegio Americano de Reumatología presentó los siguientes criterios diagnósticos angiográficos: a) Deben mostrar estrechamiento u oclusión de toda la aorta, sus ramas primarias o arterias grandes en las extremidades superiores o inferiores. b) Estos cambios no se deben a arteriosclerosis, displasia fibromuscular o causas similares. c) Los cambios suelen ser focales o segmentarios. La sensibilidad y especificidad de los criterios angiográficos son de 90.5 y 97.9%, respectivamente (Tabla 4 y Figura 1).

Figura 1: Esquema de la clasificación angiográfica de arteritis de Takayasu.²⁶  

El escaneo PET en la modalidad 18-F-FDG-PET es útil en el seguimiento de la actividad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento. La presencia o ausencia de captación de fluorodesoxiglucosa (FDG) se correlaciona bien con el estado clínico del paciente y los hallazgos de la resonancia magnética. Varios estudios han demostrado que la tomografía por emisión de positrones (PET) de cuerpo entero muestra cambios anatómicos compatibles con el diagnóstico de AT. Otras modalidades de imagen, como la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) se ha utilizado para evaluar el flujo sanguíneo cerebral y puede ser útil en pacientes que se someten a cirugía de derivación.

Hallazgos histológicos

La biopsia de tejido tiene un papel mínimo o ninguno en el diagnóstico de la AT. En la fase temprana de la AT existen cambios granulomatosos en las capas media y adventicia de la aorta y sus ramas, seguidos de hiperplasia de la íntima, degeneración de la capa media y fibrosis de la adventicia. La AT progresa a una etapa esclerótica, con fibrosis de la íntima y la adventicia y cicatrización de la media. En la etapa vaso-oclusiva las lesiones se caracterizan por oclusión y signos de isquemia. La adventicia y la media se reemplazan por una cicatrización fibrosa, los vasa vasorum se obliteran y la íntima sufre un engrosamiento irregular, mostrando histoquímicamente aumento de linfocitos CD4, disminución de los linfocitos CD8, y reducción de los linfocitos B.¹⁷

Tratamiento

El tratamiento médico de la AT depende de la actividad de la enfermedad y de sus complicaciones. Los aspectos más importantes del tratamiento son el control del proceso inflamatorio y de la hipertensión. Las opciones de tratamiento actuales se han cubierto en detalle en revisiones recientes. Los corticosteroides son efectivos para controlar la inflamación asociada con AT y representan el pilar terapéutico. Pequeños estudios abiertos han informado la eficacia de metotrexate (MTX), azatiprina (AZA), micofenolato de mofetil (MMF), ciclofosfamida (CYC) y leflunomida (LEF).⁹ En centros especializados, el tratamiento comprende 0.5-1 mg/kg de prednisona más terapia adyuvante con MTX (dosis máxima 15-25 mg/semana) y/o AZA (hasta 2 mg/kg/día), con MMF o LEF como alternativas si es necesario. La terapia con CYC se limita en gran medida a aquellos pacientes con enfermedad potencialmente mortal en la presentación o durante la recaída.¹⁸

Inhibidor del receptor de IL-6. El anticuerpo monoclonal humanizado tocilizumab, bloqueador del receptor soluble de IL-6, puede producir respuestas clínicas favorables y tienen efecto ahorrador de esteroides en pacientes con AT refractaria, incluidos los pacientes refractarios a inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).¹⁹

Agentes citotóxicos. Los agentes citotóxicos se usan para pacientes con enfermedad recidivante o resistente a los esteroides. El metotrexato, la azatioprina y la ciclofosfamida se encuentran entre los fármacos utilizados en la AT; también se ha informado del éxito del micofenolato de mofetilo y el tacrolimus. La ciclofosfamida como inmunosupresión citotóxica debe reservarse para pacientes con estados de enfermedad más graves y refractarios.²⁰

Agentes antifactor de necrosis tumoral. En una revisión de nueve pacientes con AT refractaria, Youngstein y colaboradores²¹ informan respuestas sostenidas al tratamiento con un antagonista de TNF-α, un antagonista del receptor de IL-6 o ambos.

Tratamiento quirúrgico

La hipertensión con estenosis crítica de la arteria renal, la claudicación de las extremidades, la isquemia cerebrovascular o la estenosis crítica de tres o más vasos cerebrales, la regurgitación aórtica moderada y la isquemia cardiaca con compromiso de arterias coronarias son indicaciones para cirugía.²² Aunque la terapia médica tiene el papel predominante en la AT, la intervención quirúrgica endovascular y/o abierta debe considerarse en circunstancias específicas. Si bien los enfoques endovasculares se aplican con mayor frecuencia, la duración del beneficio de la cirugía abierta tiende a ser más prolongada. Siempre que sea posible, se debe obtener la remisión de la enfermedad antes de la cirugía, y continuar la inmunosupresión durante y después de la misma. La cirugía de injerto de derivación es el procedimiento con la mejor tasa de permeabilidad a largo plazo.²³ La angioplastia primaria ofrece una opción menos invasiva para sitios arteriales específicos, aunque las tasas de reestenosis son más altas. La colocación de stents debe reservarse de preferencia para los fracasos de la angioplastia primaria y secundaria.²³ El papel de los stents liberadores de fármacos aún no está establecido.

Pronóstico

La afectación vascular en AT tiende a ser progresiva, aunque el pronóstico a corto plazo es favorable. Se ha informado de 80 a 90% de supervivencia a los cinco años. La supervivencia a 15 años es de 66 y 96% para pacientes con y sin una complicación importante, respectivamente. La presencia tanto de una complicación mayor como de un curso progresivo es el peor indicador de pronóstico. La remisión de la enfermedad es el único factor que influye positivamente en la calidad de vida física y mental.²⁴

Mortalidad

La mortalidad se mantiene hasta en 5% a los 10 años y en 27% en los afectados con más gravedad estando estrechamente relacionada con el grado de lesión arterial. Aunque los datos longitudinales sugieren que la inmunosupresión combinada está comenzando a cambiar los resultados favorablemente.²⁵