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Introducción
La preeclampsia se define como la elevación de la presión arterial sistólica (> 140 mmHg) o diastólica (> 90 mmHg) después de la semana 20 de gestación, junto con la presencia de proteinuria (> 300 mg/dL), y es la causa frecuente de restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) durante el embarazo.1 La RCIU se define como un crecimiento ponderal fetal por debajo del potencial genético (< percentil 3) acompañado de alteraciones en el flujo placentario, uterino o fetal demostrado por ultrasonido Doppler, secundario a causa placentaria, materna o malformación fetal.2,3 Su presencia se ha relacionado con alto riesgo de complicaciones postnatales como: las relacionadas con la prematurez como la hemorragia intraventricular, alteración de la maduración de las células tipo II del epitelio alveolar, broncodisplasia, enterocolitis necrosante, riesgo de sepsis y de muerte.3
Aunque la fisiopatología de la preeclampsia no es totalmente comprendida, existe evidencia de un fenómeno de vasoconstricción persistente y disminución de la perfusión de la placenta inducida por el tromboxano A2.4 En un intento de prevenir esta condición, se ha recomendado la administración del ácido acetilsalicílico (AAS) en dosis bajas en toda gestante con riesgo para desarrollar preeclampsia.4
Entre los factores de riesgo más relacionados con el desarrollo de preeclampsia se encuentran: la hipertensión pregestacional, obesidad, problemas cardiovasculares, nuliparidad, embarazo gemelar, edad materna en extremos (< 18 o > 40 años), enfermedad renal crónica, enfermedad autoinmune, enfermedad vascular, diabetes mellitus, intervalo del embarazo prolongado, fertilización in vitro, nivel elevado de plomo en la sangre, trastorno de estrés postraumático, entre otros.2,5
Diversos estudios han sugerido el inicio de AAS a bajas dosis a partir del diagnóstico de la gestación y preferiblemente antes de las 16 semanas de gestación, ya que es el momento en el que se implanta la placenta. El tratamiento se culmina al finalizar la gestación.1 Aunque no se ha establecido una dosis ideal, diversos estudios sugieren administrar el AAS a dosis única de 80 a 160 miligramos diarios.1,4,6
En un estudio previo,5 la administración profiláctica de AAS antes de las 20 semanas de gestación disminuyó la tasa de preeclampsia, partos prematuros y mejoró el peso de los neonatos.5 En un estudio realizado en Australia,6 se describió una reducción de 17 a 2% de preeclampsia temprana en mujeres que tomaron AAS y de 41 a 10% para la de inicio tardío, más interesante fue su observación en una reducción del porcentaje de RCIU 29 a 5% y partos prematuros de 127 a 10%.6
Aunque la recomendación del uso de AAS en madres con riesgo de preeclampsia ha sido aceptada desde 1979,6 su indicación no ha sido adoptada por diferentes grupos de ginecobstetras. Por esta razón, en este estudio analizamos el impacto de su administración en nuestro centro comparando las pacientes que lo recibieron con las que no, con el objetivo de establecer su efecto en la tasa de nacimientos pretérmino y neonatos con RCIU.
Material y métodos
Lugar. Una Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN) de un hospital privado de atención de dos y tres niveles.
Metodología. Estudio de dos cohortes retrospectivas de binomios madre-hijo de mujeres gestantes con antecedentes de riesgo de preeclampsia o hipertensión arterial sistémica durante su gestación, en una con mujeres bajo tratamiento profiláctico con AAS y otra sin este tratamiento. El efecto esperado fue reducir el riesgo de productos de bajo peso para la edad gestacional al nacer. La decisión de la profilaxis fue a consideración de su médico ginecobstetra tratante.
Participantes. Incluimos en el estudio sólo los binomios en donde el producto nació vivo, atendido en la UCIN, con evaluación de su crecimiento por somatometría de peso y talla, y confirmación de su edad gestacional por fecha de última menstruación materna y evaluación clínica de Capurro. Se incluyeron tanto a neonatos únicos como gemelares.
El muestreo fue por conveniencia, no probabilístico de casos consecutivos durante el periodo del 1 de enero del 2020 al 31 diciembre del 2021.
Mediciones. De las madres se obtuvo la edad, los antecedentes de riesgo (preeclampsia, hipertensión arterial y otras enfermedades), así como la administración de ácido acetilsalicílico (100 mg desde la confirmación del embarazo hasta el término del mismo). La información fue obtenida del expediente clínico.
De los neonatos se determinó su condición de crecimiento ponderal a través del peso al nacimiento medido con báscula electrónica de la incubadora (OHMEDA medical, Giraffe incubator). La condición del peso se analizó con las curvas de crecimiento ponderal de Jurado-García.7 El bajo peso al nacimiento se encontró por debajo del percentil 10 para la edad gestacional y sexo.
Análisis estadístico. Los datos cualitativos fueron resumidos en frecuencias simples y relativas en porcentaje, para los cuantitativos en medias con sus desviaciones típicas o en mediana con sus cuartiles (C1-3) y valores mínimos y máximos según su distribución, determinada por prueba de Shapiro-Wilk. Se compararon los antecedentes entre madres que recibieron o no AAS y en los neonatos según el antecedente materno de la administración de AAS. Para la comparación se utilizó la prueba de χ2 de máxima verosimilitud en las variables cualitativas y prueba t de Student independiente o U de Mann-Whitney para las cuantitativas según su distribución. Para determinar el efecto de la administración del AAS sobre el peso normal o bajo al nacer se realizó un análisis de regresión logística binaria, primero cruda para cada factor y luego ajustada por las variables consideradas en un modelo total de todos los factores confusores para la administración de AAS. Para cada factor se obtuvo su razón de momios (OR) con su intervalo de confianza al 95%, la significancia se analizó con prueba de Wald. Se consideró un nivel de significancia estadística con un valor de p < 0.05. Los análisis se realizaron con el paquete estadístico SPSS v24®.
Resultados
En el periodo de revisión se colectaron un total de 408 neonatos hijos de 364 gestantes (Tabla 1). De las 364 madres, 112 (30.7%) recibieron profilaxis con AAS y el resto (252; 69.3%) sólo vigilancia. Como se muestra en la Tabla 1, la edad de las madres que recibieron AAS fue en promedio dos años mayores. Aunque la presentación de preeclampsia fue menor en el grupo manejado con AAS (2.5 contra 5%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La presencia de hipertensión se encontró en alrededor de 15% de las madres sin diferencias entre los grupos. Tampoco observamos diferencias entre estos grupos con respecto al número de productos del embarazo y la vía de resolución.
Tabla 1: Características de la madre y sus hijos según la administración de ácido acetilsalicílico a la madre.
| Recibió AAS n (%) |
No recibió AAS n (%) |
p | |
|---|---|---|---|
| Datos maternos (N = 364) | 112 (30.7) | 252 (69.3) | |
| Edad [años], media ± DE | 36.8 ± 4.7 | 34.7 ± 4.8 | 0.00015* |
| Presencia de preeclampsia | 7 (6.3) | 13 (5.1) | 0.67‡ |
| Presencia de HTA en la gestación | 16 (14.3) | 39 (15.4) | 0.78‡ |
| Productos | 0.59‡ | ||
| Único | 96 (85.7) | 228 (90.5) | |
| Dos | 14 (12.5) | 23 (9.1) | |
| Tres | 2 (1.8) | 1 (0.4) | |
| Vía resolución | 0.26‡ | ||
| Cesárea | 107 (95.5) | 233 (92.5) | |
| Parto | 5 (4.5) | 19 (7.5) | |
| Datos de neonatos (N = 408) | 131 (32.1) | 277 (67.9) | |
| Edad gestacional al nacimiento | |||
| Semanas | días, mediana [mín.-C1-C3-máx.] | 35|1 [24-34-37-41] | 35|4 [25-33-36-40] | 0.057§ |
| Sexo | 0.79‡ | ||
| Masculino | 73 (55.7) | 151 (54.5) | |
| Femenino | 58 (44.3) | 126 (45.5) | |
| Peso para edad gestacional | 0.046‡ | ||
| Bajo | 73 (55.7) | 125 (45.1) | |
| Adecuado | 58 (44.3) | 152 (54.9) |
* Prueba t de Student.
‡ χ2 de máxima verosimilitud.
§ Prueba U de Mann-Whitney.
AAS = ácido acetilsalicílico. HTA = hipertensión arterial.
En relación con los neonatos (Tabla 2), 131 (32.1%) de los 408 neonatos fueron hijos de madres tratadas con AAS. No se encontró diferencia en sus semanas de gestación al nacimiento ni su sexo. Para el peso al nacimiento, encontramos incremento de 10% (IC 95%: 0.3 a 20.9%) de neonatos con bajo peso en los hijos de madres con manejo con AAS (p = 0.046).
Tabla 2: Asociación de administración de ácido acetilsalicílico con el peso bajo al nacer, análisis bivariado y multivariable.
| Variable | Bivariado | Multivariable | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| OR | IC 95% | p | OR | IC 95% | p | |
| AAS | 1.53 | 1.007-2.3 | 0.046 | 1.77 | 1.1-2.88 | 0.02 |
| Edad de la madre | 1.004 | 0.96-1.04 | 0.039 | 0.97 | 0.92-1.01 | 0.22 |
| Preeclampsia | 3.6 | 1.29-10.03 | 0.014 | 3.83 | 1.22-12 | 0.02 |
| HTA emb | 2.46 | 1.42-4.24 | 0.001 | 2.87 | 1.5- 5.5 | 0.002 |
| SEG | 0.9 | 0.84-0.97 | 0.006 | 0.91 | 0.88-0.99 | 0.039 |
| Gemelar | ||||||
| No | 1 | 1 | ||||
| Dos | 1.39 | 0.7-2.75 | 0.34 | 0.99 | 0.47-2.09 | 0.99 |
| Tres | 0.59 | 0.05-6.57 | 0.67 | 0.31 | 0.02-4.05 | 0.37 |
| Sexo del neonato | ||||||
| Masculino | 0.75 | 0.5-1.11 | 0.15 | 9.79 | 0.51-1.24 | 0.32 |
AAS = ácido acetilsalicílico. OR = razón de momios. IC 95% = intervalo de confianza del 95%. HTA emb = hipertensión arterial en la gestación. SEG = semanas de edad gestacional.
Como se muestra en la Tabla 2, el manejo con AAS en las madres en este estudio incrementó el riesgo de peso bajo para la edad gestacional al nacer en 53% (IC 95%: 0.7 a 230% más) en el análisis crudo y no se modificó al ajustarse por edad de la gestante, número de productos, presencia de preeclampsia, hipertensión materna y sexo del menor. El riesgo obtenido ajustado mostró un incremento de 77% para bajo peso al nacer.
Como resultado secundario, se confirmó que la presencia de preeclampsia en la madre o hipertensión arterial sistémica fueron factores de riesgo para un producto de bajo peso al nacimiento. Por otro lado, también se evidenció que, a medida que aumentó la gestación, el riesgo de peso bajo para la edad gestacional se redujo.
Discusión
Ensayos clínicos previos han mostrado un efecto profiláctico en la reducción de neonatos de bajo peso al nacer en madres con preeclampsia tratadas con AAS.1 En particular, el efecto parece ser más evidente si éste se administra durante el primer trimestre de gestación.6 Por otro lado, el uso generalizado a toda mujer embarazada con riesgo de preeclampsia aún es controversial.8 En este estudio, revisamos el impacto de la administración de AAS en nuestro hospital en la prevención de preeclampsia en mujeres y, sobre todo, la reducción de neonatos con bajo peso al nacer. Como no es una conducta adoptada por todos nuestros ginecobstetras, el primer hallazgo interesante fue observar que la indicación del mismo aún es a criterio personal. Algunos ginecobstetras lo indicaron en mujeres con solo el antecedente de preeclampsia o hipertensión previa, otros por embarazo múltiple, otros ante datos iniciales de preeclampsia y algunos por la edad de la madre. Por lo anterior, el efecto esperado sobre los neonatos no fue evidente, incluso nuestros datos mostraron un incrementó en el riesgo de peso bajo para la edad gestacional al nacer en 53% (IC 95%: 0.7 a 230% más).
Como mencionamos previamente, diferentes estudios han comprobado que la ingesta de AAS en mujeres con antecedentes de preeclampsia en otros embarazos o hipertensión arterial establecida reduce el riesgo de preeclampsia para la nueva gestación.3 Esta observación sí la encontramos en nuestras pacientes, donde la proporción fue de 2.5 contra 5% de las no usuarias de AAS, aunque la diferencia no alcanzó significativa estadística. Una explicación sugerida para esto es el efecto del AAS sobre la angiogénesis al inhibir la producción de tirosina-quinasa 1.4 En particular, se ha encontrado que el factor de crecimiento placentario (PIGF) eleva el riesgo de preeclampsia. Encontrarlo en niveles bajos al inicio del embarazo eleva su riesgo y, en este caso, el AAS ayuda particularmente en este subtipo de preeclampsia.4
En los estudios que describen el efecto protector para reducir el peso bajo de los neonatos se ha establecido la necesidad de la administración del AAS antes de las primeras 16 semanas de gestación con una dosificación de 100 mg cada 24 horas.3 A este respecto, varias de nuestras madres gestantes, a quienes se les indicó el AAS, refirieron haberlo ingerido a la dosis recomendada (100 mg c/24 h), pero en distintos periodos según la indicación de su médico y hasta el día del parto o una semana antes cuando la culminación fue programada para cesárea. Por lo tanto, la precisión sobre el momento del inicio no pudo ser confirmada. Todas las madres informaron sobre su ingesta en el primer trimestre del embarazo, pero desconocían el momento exacto en la gestación. Este nivel de cumplimiento pudo influir en la eficacia preventiva de los productos de peso bajo. Estudios previos han señalado que la adherencia, basada en el autorreporte de las madres, es fundamental para lograr el objetivo terapéutico.9
Por el momento, la indicación del uso de AAS profiláctico en madres con riesgo de preeclampsia para evitar el peso bajo al nacimiento requiere de más estudios, con ensayos clínicos. Su efecto sobre el neonato a largo plazo aún es motivo de estudio. Un informe en China encontró un riesgo moderado de presentar asma en niños con el antecedente de exposición prenatal al AAS.4
Este estudio, por su carácter observacional y retrospectivo, no permite establecer si existe o no una relación sólida entre la administración de AAS en madres con riesgo de preeclampsia y un efecto protector en el peso del feto en desarrollo. En teoría, el AAS favorece una adecuada angiogénesis placentaria, lo que facilitaría el desarrollo de una placenta adecuada para la nutrición del feto.
Dentro del estudio se presentaron dos limitaciones, la primera fue que la administración de AAS no fue otorgada de manera aleatoria y no se descartaron los sesgos de factores pronósticos asociados y, por otro lado, el peso bajo se asocia a muchos factores los cuales no fueron evaluados en el estudio, por lo que la administración de AAS en madres gestantes pudiera ser un factor protector adicional a otros.
Conclusión
La indicación del uso de AAS en madres con riesgo de preeclampsia tiene beneficios en la madre, pero la repercusión en el feto requiere de más ensayos clínicos que demuestren un resultado benéfico en el crecimiento fetal. En este trabajo, su administración incluso se asoció a un riesgo para la presencia de peso bajo para la edad gestacional.
