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ANTECEDENTES
El cáncer de próstata es el primer tumor en frecuencia entre los hombres, seguido por el cáncer de pulmón. En España se diagnostican más de 25,000 casos anuales.
La mayoría de los pacientes el diagnostico se establece con estado asintomático y con el tumor localizado, sólo entre el 10-20% son diagnosticados en formas metastásicas.
El tratamiento farmacológico de los pacientes con cáncer de próstata metastásico es paliativo para aumentar la supervivencia y la calidad de vida; la carencia androgénica es el tratamiento de elección. Durante los primeros cinco años entre 10-20% de los pacientes se tornan resistentes a la castración1. El Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2), define el cancer de próstata metastásico resistente a la castración como: progresión tumoral después de una maniobra de castración eficaz, con concentraciones de testosterona plamática menores de 50ng/dL (1.7 nmol/L)
El grupo de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración es el de varones completamente asintomáticos, con elevación del antígeno prostático específico como única manifestación de progresión, hasta los que tienen daño multiorgánico y gran deterioro del estado general. A lo anterior deben añadirse las comorbilidades y situaciones inherentes a una población de pacientes casi siempre ancianos, que en ocasiones contrasta con otros jóvenes y con excelente estado general. La recomendación común es mantener el bloqueo hormonal2 junto con una nueva maniobra hormonal (administración o retiro de antiandrógenos, inhibición de la síntesis extratesticular de andrógenos…) u otras,3 como la quimioterapia. Docetaxel ha demostrado ser eficaz en el aumento de la supervivencia global y de la calidad de vida, así como en la reducción del dolor y del antígeno prostático específico. En los últimos años se han autorizado diversos fármacos para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración: acetato abiraterona, cabazitaxel y enzalutamida, entre otros, por lo que es muy importante una evaluación exhaustiva y un correcto posicionamiento de los mismos, debido a las importantes implicaciones clínicas y económicas.
El acetato de abiraterona4 es un inhibidor selectivo de la enzima 17 ∞i-hidroxilasa/17,20-liasa (CYP17), indispensable para la biosíntesis de andrógenos en los tejidos testiculares, suprarrenales y prostáticos tumorales. Ha demostrado superioridad frente a placebo al aumentar la supervivencia global de los pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que han evolucionado a un régimen de quimioterapia con docetaxel global a 4.6 meses de los pacientes.
Enzalutamida5 es un inhibidor de la señalización de los receptores androgénicos, inhibe la unión de la testosterona a estos receptores, la translocación nuclear de los mismos a los receptores androgénicos. Tiene afinidad por el receptor andrógenico 5-8 veces mayor que bicalutamida. En el ensayo Pivotal AFFIRM demostró una mediana de supervivencia global, en el grupo de enzalutamida, de 18.4 meses vs 13. 6 meses en el grupo de placebo con pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que habían evolucionado tras un régimen de quimioterapia con docetaxel.6
Cabazitaxel7 es un derivado de los taxanos, y mitoxantrona 8es un derivado de la antracenodiona, que se une al ADN nuclear. En el ensayo Pivotal TROPIC9 cabazitaxel reportó una supervivencia global del 15.1 vs 12.7 meses con mitoxantrona. El retratamiento con docetaxel, en pauta intermitente,10 podría tener indicación en pacientes en quienes inicialmente es efectivo; es decir, sin resistencia. Eymard y su grupo11 analizaron la respuesta al retratamiento con docetaxel en 100 pacientes que inicialmente tuvieron un areacción aceptable. El 48% de los pacientes tuvo una reducción del antígeno prostático mayor de 50%, la mediana de supervivencia fue de 16 (13-20) meses y la tasa de supervivencia a los dos años del 28.9% El retratamiento fue bien tolerado (6% toxicidad hematológica grado III-IV). La mediana de duración del retratamiento fue de 3.7 (0.5-11.5) meses. En 2006 Ohlmann12 y sus coautores obtuvieron resultados similares en una cohorte de 25 pacientes.
El objetivo de este trabajo es estudiar el costo-utilidad en España de los diferentes fármacos para tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (abiraterona, cabazitaxel, mitoxantrona y docetaxel) en pacientes que evolucionaron a un régimen de quimioterapia con docetaxel.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio descriptivo de corte longitudinal efectuado en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Criterios de inclusión: pacientes con adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citólogicamente; con enfermedad matastásica confirmada por gammagrafía ósea o lesiones metastásicas que no fueron hepáticas o viscerales; con evolución, durante o tras un régimen de quimioterapia con docetaxel, según los criterios del PCWG2 (dos incrementos consecutivos del valor de antígeno prostático específico separados al menos de una semana y con una valor de de 2,0 ng/ml) o evidencia radiográfica progresión de acuerdo con los criterios de RECIST modificado; pacientes asintomáticos o levementesintomáticos con puntuación entre 0-1 en BPI-SF; castrados quirúrgicamente o médicamente, con concentarciones de testosterona menores de 50 ng/dL. ECOG ≤ 2; potasio sérico normal, función renal, hepática hematológica adecuadas y parámetros bioquímicos predefinidos (albúmina ≥ 3 g/dL).
Para la evaluación económica se calculan los años de vida ajustados por calidad (AVAC) para los diferentes fármacos, considerando la posología y pauta señalada en la ficha técnica de: acetato de abiraterona (1.000 mg/24 h), enzalutamida (160 mg/24 h), cabazitaxel (25 mg/m2 cada 3 semanas), docetaxel (75 mg/m2 cada 21 días). La efectividad se ha obtenido de los ensayos pivotales en el caso de acetato de abiraterona13, enzalutamida14, cabazitaxel9 y mitoxantrona y de los estudios publicados en el caso de de retratamiento con docetaxel15. Las características de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos son comparables.
El cálculo de los años de vida ajustados por calidad solo incluye costos directos, las utilidades se obtienen de la bibliografía, mediante estimaciones indirectas.
El costo-utilidad incremental (CUI) se ha calculado con la fórmula:
AVACA = años de vida ajustados por la calidad conseguidos con A.
AVACB = años de vida ajustados por la calidad conseguidos con B.
Eventos adversos
El perfil de efectos adversos de las diferentes opciones terapéuticas para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración es diferente, en el Cuadro 2 se reúnen los de grado 3 y 4.
Cuadro 2 Efectos adversos grado 3 ó 4 producidos por los diferentes fármacos según los estudios pivotales de los fármacos
| ABI (%) | ENZA (%) | CABA (%) | MITOX (%) | DOCE (%) | |
|---|---|---|---|---|---|
| Retención de líquido y edema | 3 | ||||
| Hipocalemia | 4 | ||||
| Hipertensión | 1 | ||||
| Alteraciones cardiacas | 5 | 1 | |||
| Infarto de miocardio, angina | 1 | 1 | |||
| ↑ ALT | 4 | 2 | |||
| ↑ AST | 3 | 1 | |||
| Neutropenia | 82 | 58 | 54 | ||
| Leucopenia | 68 | 42 | |||
| Anemia | 7 | 11 | 5 | 11 | |
| Fatiga | 9 | 6 | 5 | 3 | |
| Crisis | 1 | ||||
| Diarrea | 1 | 6 | 1 |
ABI: Acetato de Abiraterona, ENZA: Enzalutamida, CABA: Cabazitaxel, MITOX: Mitoxantrona, DOCE: Docetaxel
AST: Aspartato amino transferasa, ALT: Alanino amiuno transferasa
Utilidades
Las medidas de utilidad de los pacientes para diferentes estados de salud se han extraído de la literatura y medidas a través de diferentes cuestionarios sobre una escala del 0 al 1 donde el 0 representaba la muerte y el 1 el estado de perfecta salud. Las utilidades se han utilizado en el análisis en cada uno de los brazos de tratamiento aplicando los valores más bajos representativos del modelo (Cuadro 3).
Cuadro 3 Medidas de utilidad de los pacientes para diferentes estados de salud
| Variable de utilidad | Utilidad | Medida de utilidad | Referencia |
|---|---|---|---|
| Dolor óseo | 0.43 | HUI | Konski, et al (2009)17 |
| Alteraciones cardiacas | 0.51 | EQ-5D | Dyer M, et al (2010)18 |
| Dolor | 0.55 | QWB | Krahn M, et al (2003)19 |
| Neutropenia | 0.57 | SG | Nafees, et al (2008)20 |
| Radiación | 0.62 | QWB | Krahn M, et al (2003)19 |
| Enfermedad metastásica | 0.62 | QWB | Krahn M, et al (2003)19 |
| Radiación | 0.67 | QWB | Krahn M, et al (2003)19 |
| No Dolor | 0.69 | QWB | Krahn M, et al (2003)19 |
Recursos y costes
El estudio se efectua desde la perspectiva del pagador, incluyendo sólo los recursos y costes directos. Para calcular las dosis de quimioterapia intravenosa se ha utilizado una superficie corporal de 1,65 m2. En el caso de los fármacos de administración intravenosa se ha considerado también los costes de premedicación, según información recogida en la ficha técnica de los medicamentos, preparación y su administración en el hospital de día. El coste total por ciclo es la suma de la premedicación, preparación y administración.
Los costos se obtienen de la bibliografía, expresados en dólares americanos (año 2012); para su conversión a euros se consideró el cambio dólar-euro en 2012 y el índice de precios al consumidor correspondiente a ese periodo en España.
Considerando un análisis determinista, los costos totales, la expectativa de vida (AVG) se calcularon los años de vida ajustados por calidad para los diferentes tratamientos y se analizaron en un horizonte temporal de 18 meses. Se optó por este horizonte temporal para estandarizar los diferentes ensayos pivotales, lo que no precisa aplicar tasas de descuento, según recomiendan las últimas guías publicadas.16-20
RESULTADOS
La suspervivencia global es de 14.8. 18.4, 16 y 15.2 para abiraterona, enzalutamida retratamiento con docetaxel y cabazitaxel, respectivamente (Cuadro 1).
Cuadro 1 Fármacos para el tratamiento de cáncer de próstata metastásico resistente a la castración
| Abiraterona | Enzalutamida | (1) Docetaxel | Mitoxantrona | Cabazitaxel | |
|---|---|---|---|---|---|
| Pauta | 1000 mg/24h + prednisona 10 mg/24h | 160 mg/24h | 75 mg/m2 c/3 semanas + prednisona 5 | 12 mg/m2 c/3 semanas | 25 mg/m2 c/3 semanas + prednisona 10 mg/24h |
| Vía | Oral | Oral | Intravenosa | Intravenosa | Intravenosa |
| Supervivencia global (meses) | 14.8 | 18.4 | 16 | 12.7 | 15.1 |
(1) En aquellos pacientes que previamente hayan respondido a docetaxel.
Entre los costos directos vinculados con eventos adversos sólo se tienen en cuenta los más importantes (Cuadro 4). Debido a la neutropenia que origina cabazitaxel se recomienda la profilaxis21 con factores estimulantes de colonias. La neutropenia originada incluye la hospitalización para 19% de los pacientes con neutropenia grado III-IV y dos semanas de tratamiento profiláctico con factor estimulante para 100% de los pacientes que reciben que reciben una mediana de seis ciclos de tratamiento.22 Los pacientes tratados con mitoxantrona casi siempre son mínimamente tratados de la neutropenia grado IIII-V y no son tratados profilácticamente. Por lo tanto, se aplica el costo de 50% de los pacientes tratados con mitoxantrona.
Cuadro 4 Costos directos asociados al tratamiento con cada una de las alternativas del tratamiento evaluado24
| Acetato de Abiraterona | Enzalutamida | Cabazitaxel | Mitoxantrona | Docetaxel | |
|---|---|---|---|---|---|
| Costo fármaco (€) | 33.289(+) | 36.194(+) | 34.427(+) | 1.962(+) | 995(+) |
| Neutropenia grado III/IV (€) | 36.484(*) | 12.161(*) | 12.161(*) | ||
| Neutropenia grado 0-II (€) | 21.079(***) | ||||
| Alteraciones cardiacas grado III/IV (€) | 8.408(#) | ||||
| Radiación por elevado dolor basal (€) | 1.257(&) | 1.257(&) | 1.257(&) | 1.257(&) | 1.257(&) |
| Crisis epilépticas (€) | 2.370(¥) | ||||
| Muerte asociada a la hospitalización (€) | 66.887(¥ ¥) | 66.887(¥ ¥) | 66.887(¥ ¥) | 66.887(¥ ¥) | 66.887(¥ ¥) |
| Costo total (¥ ¥ ¥) (€) | 70.735 | 90.838 | 109.298 | 58.219 | 57.252 |
(+) Incluye costo fármaco (PVL + 4% IVA) + premedicación + administración en hospital de día. Se ha tenido en cuenta la mediana de ciclos obtenida de estudios pivotales, para 10, 1 mediana de tratamiento con acetato de abiraterona, 6 ciclos cabazitaxel y 4 de mitoxantrona datos del estudio, 8, 3 meses enzalutamida y 4 ciclos de retratamiento con docetaxel.
(*) Dos semanas de factor estimulante de colonias por ciclo, para una media de cuatro ciclos, una hospitalización para el 9,5% de los pacientes y el seguimiento médico después del alta.
(**) Dos semanas de factor estimulante de colonias por ciclo, para una media de seis ciclos, una hospitalización para el 19% de los pacientes y una visita al doctor.
(***) Dos semanas de tratamiento con factor estimulante de colonias por ciclo para todos los pacientes (6 ciclos).
(#) Costo medio del tratamiento de arritmias (89%) y paradas cardiacas, hospitalización y 5 electrocardiogramas.
(&) Un ciclo de radiación con 15 tratamientos para la mitad de los pacientes con dolor basal en el grupo de tratamiento.
(¥) Para una mediana de cuatro episodios de crisis limitantes y un episodio de status epiléptico que requiere hospitalización.
(¥ ¥) Costo medio de la hospitalización por efectos adversos (neutropenia y eventos cardiacos) para una estancia media de 22 días.
(¥ ¥ ¥) Son datos de 2012 se ha considerado el cambio Dólar americano Euro y el IPC de este año, para ajustar a 2014.
Se han utilizado las probabilidades extraídas de los diferentes estudios.
Para acetato de abiraterona, el tratamiento de los eventos cardiacos grado III y IV incluyen electrocardiograma y hospitalización por arritmias y fibrilación ventricular (20%).
En adición a los costos por efectos adversos se toma el costo 15 cursos de radioterapia para paliar el dolor a los pacientes con dolor basal en el grupo de mitoxantrona (22.5% de los pacientes en cada uno de los grupos). Se asume, basándose en los datos de los ensayos clínicos que cabazitaxel, mitoxantrona, enzalutamida y docetaxel ejercen un efecto paliativo, el cuál requiere menos tratamiento del dolor que prednisona sola. Los costos de la radiación se han estimado a partir de los datos publicados de la utilización de tratamientos de código CPT.23
Los datos de calidad de vida relacionada con la salud se han incorporado como valores de utilidad. La utilidad de los diferentes brazos de tratamiento se ve afectada por el perfil de eventos adversos, la tasa de respuesta y de progresión. Se asume que no hay diferencias en la utilidad inherente de los diferentes tratamientos. La pérdida de utilidad por efectos adversos fue aplicada, en cada uno de los brazos de tratamiento considerando el valor más bajo de utilidad asociado a los pacientes encontrado en la literatura. La probabilidad de padecer estos eventos adversos ha sido extraída de los ensayos clínicos.
Los años de vida ajustados por calidad se calcularon multiplicando las correspondientes utilidades por las expectativas de vida. Las tasas de costo-utilidad-incremental de las alternativas comparadas se obtuvieron teniendo como referencia la de menor utilidad, que es mitoxantrona (Cuadro 5).
Cuadro 5 Coste Utilidad Incremental. Variables continuas. Mediana de supervivencia
| Fármaco | Supervivencia global (años) | AVACs | Costo incremental (€) | Costo Utilidad Incremental (CUI) €/AVAC |
|---|---|---|---|---|
| Mitoxantrona | 1.05 | 0.43 | -------------- | -------------- |
| Retratamiento con docetaxel | 1.33 | 0.70 | -967 | -3.581 |
| Acetato de abiraterona | 1.23 | 0.73 | 12.516 | 41.720 |
| Enzalutamida | 1.5 | 0.76 | 32.619 | 98.845 |
| Cabazitaxel | 1.25 | 0.76 | 51.079 | 118.788 |
Se ha tomado como referencia el fármaco con menor número de QALYs que es mitoxantrona.
La representación gráfica de los costes (eje Y) y de la utilidad (eje x) de las distintas opciones nos permite visualizar el coste-utilidad medio (CUIM). Tres de las cuatro alternativas: acetato de abiraterona, cabazitaxel y enzalutamida se encuentran en el primer cuadrante del plano costo-utilidad (Figura 1), mayor utilidad y mayor costo, por lo que la elección depende del valor costo-utilidad incremental que se esté dispuesto a pagar. El retratamiento con docetaxel se encuentra en el cuadrante II (mayor utilidad y menor costo).
DISCUSIÓN
Desde el punto de vista de los costos, docetaxel es el tratamiento de costo más bajo (57.252 euros), seguido de mitoxantrona (58.219 euros), abiraterona (70.735 euros) y cabazitaxel (109.298 euros) (Cuadro 4).
Los dos criterios existentes para tomar una decisión sobre que decisión terapéutica se debe elegir tras realizar un análisis costo-utilidad son el criterio del presupuesto y el criterio del precio máximo que se está dispuesto a pagar por una utilidad adicional.
En España no existe un valor oficial pero se cita generalmente como referencia el umbral de 30,000 euros-años de vida, ajustados por calidad, aunque en algunas publicaciones se sugieren umbrales superiores que están en torno a los 45.000 euros-años de vida. En el caso de los medicamentos contra el cáncer se duda de que los años de vida ajustados por calidad reflejen de manera adecuada el valor social de estos medicamentos, debido a las características específicas que concurren en los tratamientos oncológicos en fases avanzadas de la enfermedad (el potencial de mejora de la salud suele ser escaso, las ganancias en salud suelen tener lugar sólo durante un periodo corto de tiempo y los pacientes a los que se dirigen los tratamientos se encuentran generalmente en la etapa final de sus vidas.) Para dar respuesta a esta situación, en enero de 2009, el National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) puso en práctica una serie de criterios, para considerar los tratamientos “al final de la vida” (end-of-life treatments). El coto-utilidad incremental que el (NICE) acepta ahora para este tipo de situaciones es superior al resto de tecnologías, 48.000-60.000 euros por años de vida ajustados por calidad ganados. Los criterios del tratamiento para el final de la vida pueden aplicarse siempre que: la esperanza de vida de los pacientes a tratar sea inferior a 24 meses, que el medicamento ofrezca un aumento en la supervivencia superior a los 3 meses, que el tratamiento esté indicado para un grupo de pacientes relativamente reducido (normalmente no excedan los 7.000 pacientes nuevos por año en la población británica) y que No exista alternativa de similar efectividad en el sistema sanitario.
El coste utilidad incremental, respecto a mitoxantrona es de 41.720, 98.845 y 118.788 euros-años de vida ajustados por calidad para abiraterona, enzalutamida y cabazitaxel, respectivamente. Docetaxel, con un CUI -.3581 euros-años de vida ajustados por calidad tiene un comportamiento dominante al tener una mayor utilidad y menor coste respecto a mitoxantrona; no obstante esta opción de tratamiento sólo sería adecuada para aquellos pacientes que no han presentado resistencia inicial a docetaxel y en los que el tiempo de progresión ha sido entre 3 y 6 meses.
Teniendo en cuenta que el costo-utilidad incremental es de 98.956 euros-años de vida ajustados por la calidad para enzalutamida y 118.788 euros-años de vida ajustados por calidad para cabazitaxel, ambos superan ampliamente el precio máximo que se está dispuesto a pagar para los tratamientos “al final de la vida” (48.000-60.000 euros). Cabazitaxel debido a los elevados costes del tratamiento de sus efectos adversos, en particular la neutropenia que origina, hace que el costo-utilidad incremental sea muy elevado (118.788 euros-años de vida ajustados por calidad), lo mismo sucede con enzalutamida en el que el costo-años de vida ajustados por calidad está próximo a los 100,000 euros.
No obstante, estos resultados deberían tomarse como una aproximación o estimación puesto que debería completarse con un análisis de sensibilidad probabilístico el cual se escapa al planteamiento de este trabajo.
Otro aspecto importante a tener en cuenta, es que en los estudios pivotales con abiraterona y cabazitaxel la utilización de prednisona era necesaria, en el caso de enzalutamida es opcional ya que es un inhibidor del receptor androgénico y no exige la administración concomitante de este fármaco. Asimismo los estudios de retratamiento con docetaxel son estudios prospectivos con un número reducido de pacientes por lo que la evidencia es limitada.
Para la evaluación económica sólo se han tenido en cuenta los efectos adversos más importantes y los costes directos.
En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que hayan recibido un tratamiento previo con docetaxel tanto acetato de abiraterona, cabazitaxel, enzalutamida como el retratamiento con docetaxel tienen unos resultados de supervivencia global similares; no obstante, los valores de utilidad y los costos asociados a los tratamientos de los eventos adversos hace que tengan valores muy dispares en costo-utilidad incremental , teniendo como referencia mitoxantrona, que oscilan entre -3.581 euros para docetaxel y 118.788 euros para cabazitaxel.
El acetato de abiraterona tiene un costo-utilidad incremental, respecto a mitoxantrona, que está dentro de los criterios para el final de la vida, de precio máximo que se está dispuesto a pagar por unidad de utilidad adicional. Con base en los resultados de esta investigación, ni cabazitaxel ni enzalutamida parecen ser tratamientos costo-útiles en la población de estudio. Un reciente análisis de costo-efectividad publicado por el NICE concluye que cabazitaxel no es costo-efectivo y no es recomendado.24 Aunque la supervivencia global obtenida en los ensayos clínicos es ligeramente superior con cabazitaxel que con acetato de abiraterona, debido al perfil de seguridad, en particular la neutropenia que origina hace que la relación costo-utilidad sea muy desfavorable para el fármaco.
Con base en los resultados de este estudio los pacientes a quienes se haya administrado docetaxel sin demostrar resistencia inicial, con un tiempo hasta la progresión entre 3 y 6 meses el retratamiento con docetaxel es la opción que debiera considerarse de elección.
