Al editor,

Retomamos con gran interés el trabajo que se publicó de Ramírez-García, et al.¹, en el cual se reportó el caso de una familia con acondrogénesis familiar tipo 1 (ACG1A) con el fenotipo de Houston-Harris, el cual no se explicaba por un patrón de herencia autosómico recesivo. En la familia del caso índice existen antecedentes de abortos recurrentes. Pero no fue posible determinar el gen o mutación causal en el caso índice porque falleció a los 15 minutos después del nacimiento, y no fue autorizada la disponibilidad de tejidos de la familia para efecutar el estudio molecular, por cuestiones éticas hospitalarias en relación con el beneficio del paciente. Esto es una limitante en el estudio de enfermedades causadas por genes letales. Por lo que en aquellos casos con un patrón autosómico dominante o recurrentes de ACG1A, se recomienda tomar muestras de sangre o tejidos para analizar el ADN y detectar mutaciones en el gen COL10A1, basados en la evidencia reportada. Aunque estas mutaciones pueden causar la condrodisplasia metafisiaria tipo Schmid2, la cual se hereda con un patrón autosómico dominante, es evidente que no son las mismas mutaciones detectadas en ACG1A, ya que los casos de acondrogénesis corresponden a otras variantes alélicas.

La búsqueda de mutaciones en COL10A1 se ve apoyada por estudios histopatológicos en los cuales se ha demostrado la alteración estructural de la colágena tipo 10 en casos de ACG1A³. De esta manera, aquí sí cabría para explicar los casos recurrentes como en la familia que se presentó, a través del mosaicismo germinal o por una mutación celular germinal, que sí se presentan en los genes dominantes y letales. La mutación en estado heterocigoto es tan grave que produce haploinsuficiencia⁴, la cual se relaciona con una importante disminución de la expresión genética en sus diferentes niveles y puede explicar la gravedad clínica malformativa que se presenta, como el caso comentando, con graves deformidades y malformaciones, que no fueron compatibles para la vida.

Estas observaciones se han corroborado en otras displasias más comunes, como la acondroplasia y la displasia tanatofórica, causada por mutaciones en el gen FGFR3; el gen es letal, las mutaciones más compatibles con la vida son heterocigotas, y los homocigotos viven pocos días fuera del útero o son abortos. La displasia tanatofórica, que es una variante alélica de esta, es más grave que la acondroplasia y se debe a variantes alélicas del gen FGFR3. Ciertamente esto nos hace pensar que el subtipo recurrente o con patrón de herencia dominante de ACG1A¹ es una variante alélica del COL10A1.

Ahora bien, para el diagnóstico es importante descartar otras formas clínicas muy similares desde el punto de vista histopatológico. Mediante la clínica las podemos diferenciar con el apoyo de la tabla 1. Cuando se envía una biopsia de hueso de los pacientes con ACG1A al patólogo, se deben solicitar tinciones para evaluar elementos del cartílago, como es el caso de la tinción con azul alcián para evaluar la arquitectura de los glucosaminoglucanos y la matriz extracelular, y adicionalmente la tinción tricrómica de Masson para evaluar la interacción de las proteínas del cartílago con otras como las colágenas. Considerando que ya se han detectado anormalidades de la colágena 10, incluir la tinción por inmunohistoquímica para esta. Finalmente, en este sentido es conveniente analizar marcadores de apoptosis y de proliferación celular, lo cual nos ofrecerá una aproximación mejor del nuevo subtipo de acondrogénesis recurrente.

La recomendación final sin duda es que el médico sensibilice a los familiares de los pacientes con enfermedades como ACG1A, y concientizar del protocolo de estudio para enfermedades letales y de la toma de muestras incluso de los familiares asintomáticos, para que en los futuros reportes se conozca más de la acondrogénesis recurrente ACG1A, la cual ciertamente es una variante alélica del gen COL10A1, que será demostrada en futuros casos.