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Introducción
El microcarcinoma papilar de tiroides (MCPT) es aquel carcinoma papilar que mide ≤ 1 cm1. Su incidencia está aumentando considerablemente en los últimos años2, no solo por un aumento real, sino también por un mejor estudio clínico preoperatorio3-5 y un diagnóstico histopatológico más preciso en pacientes que se intervienen por patología tiroidea presumiblemente benigna6-9.
Debido al incremento de su incidencia, es importante conocer su pronóstico para poder realizar un tratamiento adecuado, sin ser excesivo ni escaso. Actualmente, el tratamiento tiende a ser cada vez menos agresivo y más conservador, minimizando el riesgo de complicaciones posquirúrgicas e intentando disminuir el número de persistencias, recurrencias y mortalidad relacionada con la enfermedad. Sin embargo, no hay un consenso acerca de cuál es el mejor tratamiento10-15, ya que existen opciones desde muy conservadoras, sobre todo en centros asiáticos donde solo se realiza un seguimiento activo10, hasta completas con cirugía (lobectomía o tiroidectomía total, linfadenectomía) y radioyodo (I131)11-15.
Ante esta variabilidad terapéutica, lo más razonable sigue siendo intentar identificar aquellos MCPT que pueden presentar un mal pronóstico y en los que se debería realizar un tratamiento más agresivo, de tal manera que no se haga un sobretratamiento de los casos más indolentes ni se dejen de tratar adecuadamente los tumores más agresivos. En este sentido, cada vez son más los centros que aconsejan un tratamiento individualizado adaptado al riesgo de recurrencia del tumor16.
El objetivo de este estudio es analizar el tratamiento del MCPT según el riesgo de recurrencia y su pronóstico a largo plazo.
Método
Población a estudio
La población la constituyen los pacientes con diagnóstico histopatológico de MCPT (carcinoma papilar ≤ 1 cm) en el periodo comprendido entre 1995 y 2015, tratados en función del riesgo de recurrencia en una unidad de cirugía endocrina. Se realiza un análisis retrospectivo de la base de datos recolectados en la unidad de cirugía endocrina.
Dentro de la población a estudio se seleccionan aquellos pacientes que cumplen los siguientes criterios de inclusión: seguimiento mínimo de 2 años, disponibilidad de las muestras histopatológicas en el archivo del servicio de anatomía patológica y cumplimiento del tratamiento acordado por el comité de cirugía endocrina en función del riesgo de recurrencia.
Dentro de la población seleccionada se excluyen los pacientes con cirugía tiroidea previa a la cirugía del MCPT, presencia de otras patologías tiroideas o extratiroideas malignas sincrónicas, localización ectópica del MCPT (sublingual, quiste tirogloso, struma ovarii, etc.) o historia clínica incompleta.
Valoración del riesgo de recurrencia del MCPT
El riesgo de recurrencia se evalúa según la clasificación de la Sociedad Latinoamericana de Tiroides (SLAT)16:
- Muy bajo riesgo de recurrencia: tumor ≤ 1 cm unifocal, sin extensión más allá de la cápsula tiroidea y sin metástasis ganglionares ni a distancia.
- Bajo riesgo de recurrencia: tumor ≤ 1 cm multifocal, sin extensión más allá de la cápsula tiroidea ni metástasis ganglionares ni a distancia.
- Alto riesgo de recurrencia: tumor con metástasis ganglionares regionales, enfermedad persistente, invasión extracapsular a los tejidos y estructuras locorregionales, invasión vascular, metástasis a distancia (M1), histología agresiva del tumor (por ejemplo, CPT de células altas, de células columnares, tipo insular, etc ), o captación de I131 fuera de la celda tiroidea en la primera gammagrafía postratamiento.
Tratamiento adaptado al riesgo de recurrencia
1) Tratamiento quirúrgico
El tratamiento quirúrgico está condicionado por el diagnóstico del MCPT. Si el diagnóstico es clínico preoperatorio, la técnica quirúrgica se decide en dependencia de las características ecográficas del MCPT y de la presencia de adenopatías cervicales sospechosas o positivas para malignidad. Si el diagnóstico es incidental en la pieza de tiroidectomía en pacientes que son intervenidos por patología tiroidea presumiblemente benigna, se decide si la técnica quirúrgica inicial es suficiente o debe completarse de acuerdo con los hallazgos histopatológicos.
2) Valoración del tratamiento con I131
La ablación de restos tiroideos con I131 se realiza en pacientes sometidos a tiroidectomía total, en función del riesgo de recurrencia, siempre y cuando no existan contraindicaciones para su administración (alergia, embarazo y lactancia materna):
- En los pacientes con muy bajo riesgo de recurrencia no se administra I131.
- En los pacientes con bajo riesgo de recurrencia se valora cada caso individualmente, analizando los riesgos y los beneficios de la administración de I131. En pacientes en edad fértil que quieran tener descendencia se valora su administración.
- En los pacientes con alto riesgo de recurrencia siempre se administra I131.
3) Valoración de la terapia de supresión de tirotropina
La terapia de supresión de tirotropina (TSH, thyroid-stimulating hormone) se realiza con levotiroxina (LT4) en función del riesgo de recurrencia, siempre y cuando no esté contraindicada (cardiopatía isquémica, fibrilación auricular y osteoporosis):
- En los pacientes con muy bajo riesgo de recurrencia no se realiza la supresión de TSH.
- En los pacientes con bajo riesgo de recurrencia y sin evidencia de recidiva locorregional o metástasis a distancia se realiza la supresión de TSH manteniendo sus valores entre 0.4 y 1.0 mUI/l.
- En los pacientes con alto riesgo de recurrencia se realiza la supresión de TSH manteniendo sus valores ≤ 0.1 mUI/l.
Criterios de curación y detección de persistencias y recidivas
1) Criterios de curación
Se considera que se cumplen criterios de curación tras el tratamiento cuando a los 6 meses:
-
- En pacientes sometidos a lobectomía o tiroidectomía total sin ablación de restos tiroideos con I131:
-
- En pacientes sometidos a tiroidectomía total con ablación de restos tiroideos con I131:
- No existe evidencia clínica de enfermedad activa.
- Existen uno o dos rastreos con I131 negativos.
- La tiroglobulina es < 2 ng/ml (tras la retirada de LT4 o tras estimulación con TSH recombinante humana [rhTSH]) y los anticuerpos antitiroglobulina son negativos.
- La ecografía cervical es normal.
2) Persistencia de la enfermedad
Se define persistencia como la presencia de evidencia clínica, bioquímica o radiológica de enfermedad (ecografía, tomografía computarizada [TC], gammagrafía de cuerpo completo con I131 o tomografía por emisión de positrones [PET]) en los primeros 6 meses después de la cirugía. En los pacientes sometidos a lobectomía, en los que se completa la tiroidectomía en los primeros 6 meses y se evidencia un MCPT, no se considera como una persistencia de la enfermedad, sino como un MCPT multicéntrico tratado con una tiroidectomía total.
3) Recidiva de la enfermedad
Se define recidiva como la presencia de evidencia clínica, bioquímica o radiológica de enfermedad (ecografía, TC, gammagrafía de cuerpo completo con I131 o PET) a partir de los 6 meses siguientes a la cirugía. Se diferencian tres tipos:
- Recidiva bioquímica: se define como cualquier medición repetida de tiroglobulina > 2 ng/ml (estimulada con rhTSH o tras la retirada de la terapia de supresión de la TSH), considerándose únicamente en pacientes a quienes se realiza una tiroidectomía total y ablación de restos tiroideos con I131.
- Recidiva locorregional: se evidencia por pruebas de imagen (ecografía, gammagrafía, TC o PET) y tiene que ser confirmada en el análisis histopatológico después de una punción-aspiración con aguja fina (PAAF), biopsia o cirugía.
- Recidiva a distancia: debe ser confirmada mediante análisis histológico después de realizar una PAAF, biopsia o cirugía, o mediante gammagrafía de I131 o PET de cuerpo entero.
Variables a estudio
Se analizaron las siguientes variables:
- Socio-personales: edad y sexo.
- Terapéuticas: técnica quirúrgica (tiroidectomía y linfadenectomía cervical), ablación de restos tiroideos con I131 y terapia de supresión de TSH.
- Histopatológicas: tamaño, focalidad, lateralidad, variantes histopatológicas, invasión extracapsular, márgenes de resección y adenopatías metastásicas.
- Seguimiento: riesgo de recurrencia, persistencias, recidivas, supervivencia global y mortalidad relacionada con la enfermedad.
Método estadístico
Los datos fueron recogidos en una base de datos. Para variables categóricas, los datos se expresan mediante frecuencias y porcentajes, y son comparados mediante el test de ji al cuadrado de Pearson o el test exacto de Fisher cuando es apropiado. Para las variables cuantitativas continuas, los datos se expresan como media ± desviación estándar. Se utilizan el método de Kaplan-Meier para analizar la supervivencia global y el test log rank para su comparación entre grupos. Un valor de p < 0.05 se considera como estadísticamente significativo.
Resultados
Descripción de la serie
Cumplieron los criterios de selección 161 pacientes. La edad media fue de 46.2 ± 13 años (16-81) y el 80.7% (n = 130) eran mujeres. El 54% (n = 87) de los casos fueron incidentales, es decir, diagnosticados en el análisis histopatológico de los pacientes intervenidos por patología tiroidea presumiblemente benigna. En la tabla 1 se detallan las características histopatológicas del MCPT.
Tabla 1 Características histopatológicas del microcarcinoma papilar de tiroides
| Variables histopatológicas | n (%) |
|---|---|
| Tamaño (mm) | 5.3 ± 3 (0.7-10) |
| Focalidad | |
| Unifocal | 117 (72.7%) |
| Multifocal | 44 (27.3%) |
| Lateralidad | |
| Unilateral | 136 (84.5%) |
| Bilateral | 25 (15.5%) |
| Subtipos histológicos | |
| Papilar clásico | 82 (51%) |
| Folicular | 76 (47.2%) |
| Oncocítico | 1 (0.6%) |
| Células altas | 1 (0.6%) |
| Sólido | 1 (0.6%) |
| Invasión extracapsular | |
| No | 143 (88.8%) |
| Sí | 18 (11.2%) |
| Márgenes de resección | |
| No afectados | 154 (95.7%) |
| Afectados | 7 (4.3%) |
| Adenopatías metastásicas | |
| No | 146 (90.7%) |
| Sí | 15 (9.3%) |
Según la clasificación de la SLAT, el 65.2% (n = 105) de los tumores fueron de muy bajo riesgo de recurrencia, el 17.4% (n = 28) de bajo riesgo de recurrencia y el 17.4% (n = 28) de alto riesgo de recurrencia.
El número de tiroidectomías, lobectomías y linfadenectomías cervicales realizadas en función del riesgo de recurrencia se detalla en la figura 1.
En cuanto a la linfadenectomía cervical, se realizó con más frecuencia en los pacientes de alto riesgo que en los de bajo y muy bajo riesgo (57.1 vs. 7.1 vs. 3,8%, respectivamente; p < 0.001).
La administración I131 según el riesgo de recurrencia se expone en la figura 2. Se administró I131 a más pacientes con alto riesgo de recurrencia que a los de bajo y muy bajo riesgo de recurrencia (100 vs. 82.1 vs. 0%, respectivamente; p < 0.001).
Todos los pacientes con alto riesgo (n = 28) y bajo riesgo (n = 28) de recurrencia recibieron terapia de supresión de TSH con LT4. Los pacientes con muy bajo riesgo de recurrencia no recibieron terapia de supresión de TSH.
Pronóstico del MCPT
Durante un seguimiento medio de 119.8 ± 65 meses (24-271) no hubo persistencias de la enfermedad, pero sí ocurrió una recurrencia (0.6%), que se produjo a los 96 meses de seguimiento en una mujer de 44 años con diagnóstico clínico de MCPT, en la que se realizó una tiroidectomía total más vaciamiento central homolateral. En el análisis histopatológico se evidenció un MCPT de variante clásica, unifocal, de 8 mm de diámetro máximo, con invasión extracapsular mínima y con 3/11 adenopatías positivas para malignidad (Fig. 3).
Figura 3 A-C: cortes coronal, sagital y axial de la SPECT, en los que se evidencia una captación más intensa a nivel infraclavicular izquierdo, compatible con recidiva en esa localización. D: corte axial de la PET en la que se evidencia un incremento patológico del metabolismo glucídico (SUVmax de 6,1) en una lesión metastásica de 1,2 cm en el lóbulo pulmonar inferior izquierdo. SPECT: single photon emission computed tomography.
En los pacientes sometidos a lobectomía a quienes no se completó la tiroidectomía (n = 11) no se evidenciaron recidivas en el remanente tiroideo durante un seguimiento medio de 116.8 ± 58.5 meses.
No se objetivaron diferencias significativas respecto a la supervivencia global según el riesgo de recurrencia (muy bajo riesgo 123.3 ± 6.2 meses vs. bajo riesgo 121.1 ± 13.1 vs. alto riesgo 120.4 ± 13.4 meses; p = 0.996) (Fig. 4).
Aunque no hubo mortalidad relacionada con la enfermedad, el 3.1% (n = 5) de los pacientes fallecieron durante el seguimiento por causas ajenas a la enfermedad.
Al analizar los factores asociados con la presencia de recidiva, no se encontraron diferencias significativas en ninguna de las variables analizadas (Tabla 2).
Tabla 2 Factores asociados a recidiva del microcarcinoma papilar de tiroides
| Variables histopatológicas | Sin recidiva (n = 160) | Recidiva (n = 1) | p |
|---|---|---|---|
| Edad | |||
| < 45 años | 44.4% (n = 71) | 100% (n = 1) | 0.447 |
| ≥ 45 años | 55.6% (n = 89) | 0% | |
| Sexo | |||
| Mujeres | 80.6% (n = 129) | 100% (n = 1) | 1.000 |
| Hombres | 19.4% (n = 31) | 0% | |
| Tamaño tumoral ≥ 8 mm | |||
| No | 75.6% (n = 121) | 0% | 0.248 |
| Sí | 24.4% (n = 39) | 100% (n = 1) | |
| Focalidad | |||
| Unifocal | 72.5% (n = 116) | 100% (n = 1) | 1.000 |
| Multifocal | 27.5% (n = 44) | 0% | |
| Lateralidad | |||
| Unilateral | 84.4% (n = 135) | 100% (n = 1) | 1.000 |
| Bilateral | 15.6% (n = 25) | 0% | |
| Invasión extracapsular | |||
| No | 88.7% (n = 143) | 0% | 0.112 |
| Sí | 11.3% (n = 17) | 100% (n = 1) | |
| Márgenes de resección | |||
| No afectados | 95.6% (n = 153) | 100% (n = 1) | 1.000 |
| Afectados | 4.4% (n = 7) | 0% | |
| Metástasis ganglionares | |||
| No | 91.2% (n = 146) | 0% | 0.093 |
| Sí | 8.8% (n = 14) | 100% (n = 1) |
Discusión
El aumento de la incidencia del MCPT en los últimos años2, junto con su pronóstico generalmente favorable, han llevado a establecer protocolos adecuados de tratamiento, de tal manera que el tratamiento inicial no sea muy agresivo ni tampoco insuficiente, minimizando las complicaciones posquirúrgicas, las persistencias, las recidivas y la mortalidad relacionada con la enfermedad.
Al tratarse de un estudio de cohorte retrospectiva hay que aclarar determinados aspectos que podrían dar lugar a varios sesgos. En primer lugar, los pacientes analizados en el estudio son de un lugar específico, en concreto de la Región de Murcia (España). También hay que mencionar que el periodo en que los pacientes han sido seleccionados ha sido largo, desde 1995 hasta 2015, por lo que los métodos diagnósticos y terapéuticos podrían haber variado. Los métodos diagnósticos apenas han cambiado desde 1995, ya que por entonces ya se realizaba la ecografía cervical, y si el nódulo tiroideo o la adenopatía cervical eran sospechosos de malignidad se realizaba biopsia mediante PAAF, y dependiendo de la sospecha o la confirmación de malignidad en el análisis citológico se realizaba la cirugía. También existen un 54% de casos incidentales, es decir, aquellos en los que el diagnóstico de MCPT se realizó en el análisis histopatológico de muestras de pacientes intervenidos por patología tiroidea presumiblemente benigna. Solo habría que añadir que con los años se ha introducido la ecografía cervical de alta resolución, que permite identificar nódulos de menor tamaño y dirigir mejor su PAAF. Respecto al tratamiento del MCPT, tampoco ha habido grandes cambios en nuestro hospital durante el tiempo que ha durado el estudio. En los casos de MCPT con diagnóstico clínico se realiza una tiroidectomía total. Además, se lleva a cabo vaciamiento cervical central o lateral, o ambos, dependiendo de la presencia de adenopatías metastásicas (diagnóstico preoperatorio por PAAF de una adenopatía metastásica o diagnóstico intraoperatorio mediante congelación cuando existe alta sospecha). Siempre que se realiza un vaciamiento laterocervical se hace también un vaciamiento central homolateral. En los casos en que el diagnóstico es incidental se decide si la técnica quirúrgica inicial (lobectomía o tiroidectomía total) es suficiente o debe completarse en función de los hallazgos histopatológicos. A los pacientes con MCPT con muy bajo riesgo de recurrencia no se les administran tratamientos complementarios a la cirugía; a los de bajo riesgo de recurrencia se les administra I131 valorando los riesgos y los beneficios individualmente, y se realiza terapia de supresión de TSH; y a los de alto riesgo de recurrencia siempre se les administra I131 y se realiza terapia de supresión de TSH. Por otro lado, hay que aclarar que todos los pacientes diagnosticados de MCPT fueron tratados y posteriormente seguidos en la consulta hasta el final del estudio, salvo cinco que fallecieron durante el seguimiento por causas ajenas a la enfermedad. Por último, para evitar sesgos de información, los pacientes con una historia clínica incompleta y aquellos en los que faltaban datos de las variables consideradas fueron excluidos del estudio, lo que refleja la adecuada validez de los datos.
El hecho de que el pronóstico del MCPT sea generalmente indolente no justifica un tratamiento sistemático poco agresivo (sin linfadenectomía ni ablación de restos tiroideos con I131). En la serie presentada, solo el 17.4% de los MCPT fueron de alto riesgo de recurrencia, por lo que los resultados aportados en este estudio avalan un tratamiento ajustado al riesgo de recurrencia16, con resultados buenos en cuanto a recidivas y supervivencia, evitando en la mayoría de los casos cirugías complejas con linfadenectomías, tratamiento ablativo con I131 y terapia de supresión de TSH.
En cuanto a las persistencias, todos los pacientes cumplieron los criterios de curación a los 6 meses, y por lo tanto no tuvieron persistencias de la enfermedad tras el tratamiento quirúrgico inicial. Hay que tener en cuenta, al igual que en otros estudios17, que los pacientes sometidos inicialmente a lobectomía en quienes se completó la tiroidectomía en los primeros 6 meses y se evidenció un MCPT en el lóbulo contralateral no han sido considerados como pacientes con persistencia local, sino que se ha considerado como parte de la cirugía inicial. Al igual que en este trabajo, las persistencias descritas en la literatura científica son bajas, como en el trabajo de Kim, et al.18, en el cual se describe una tasa de persistencias del 0.5%.
Respecto a las recurrencias del MCPT, hay que tener en cuenta dos aspectos. Por un lado, el tiempo de seguimiento, ya que pueden tardar tiempo en recidivar, tal como ocurrió en nuestro caso. Por otro lado, los criterios para definir una recidiva no son homogéneos de unas series a otras. Esto justifica la oscilación tan grande en los porcentajes de recidivas documentados en la literatura, que van desde un 0.4% hasta un 19%1,12,17-34. En la serie presentada fue del 0.6%, correspondiendo a un solo paciente del grupo de alto riesgo de recurrencia, cuya recidiva tuvo lugar a los 8 años de seguimiento. Esta baja cifra de recidivas posiblemente se deba al alto número de casos incidentales (que suelen tener mejor pronóstico)1,21, al elevado porcentaje de pacientes con muy bajo o bajo riesgo de recurrencia, y al tratamiento más agresivo de los pacientes con alto riesgo de recurrencia, en los que se realizaron más linfadenectomías cervicales y se administró I131 con mayor frecuencia.
En este estudio, debido a la presencia de un único caso de recidiva, no se han evidenciado factores asociados a la recidiva de la enfermedad. Posiblemente, el tratamiento más agresivo en función de los grupos de riesgo ha influido en este hecho. Entre los factores de riesgo independientes para el desarrollo de recurrencias del MCPT descritos en la literatura científica destacan el diagnóstico clínico, el sexo masculino, la edad menor de 45 años, el tamaño > 5-8 mm según las series, la suma de diámetros de los focos tumorales > 1 cm, la ausencia de cápsula tumoral, la multifocalidad, la bilateralidad, la invasión capsular, la invasión extracapsular, la presencia de adenopatías metastásicas, el número de adenopatías metastásicas ≥ 4, la ratio de adenopatías metastásicas (ganglios metastásicos/total de ganglios aislados) > 0.44, la ausencia de enfermedades tiroideas autoinmunitarias (ausencia de enfermedad de Graves y de tiroiditis de Hashimoto), el patrón histológico sólido, la elevación de la tiroglobulina estimulada, la ausencia de terapia metabólica con I131 y la mayor duración del seguimiento1,12,17-34.
En cuanto a la mortalidad asociada con el MCPT, se ha documentado una tasa del 0-2.2%, según las series17,24,27,31,33. De manera similar, en este trabajo ningún paciente falleció debido a la enfermedad durante el seguimiento, lo que pone de manifiesto el buen pronóstico del MCPT a largo plazo cuando se realiza un tratamiento adecuado.
